药物毒理学第5章药物对肝脏的毒性作用

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1、第五章药物对肝脏的毒性作用一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础（一）肝脏的功能1 1）分泌胆汁分泌胆汁 2）代谢功能3）解毒功能表表表表5-1 5-1 5-1 5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类肝功能种类例子例子功能损害的后果功能损害的后果营养稳态营养稳态葡萄糖合成与储存葡萄糖合成与储存胆固醇摄取胆固醇摄取低血糖、意识模糊低血糖、意识模糊高胆固醇血症高胆固醇血症颗粒滤过颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症内毒素血症蛋白质合成蛋白质合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白转运蛋

2、白转运蛋白出血出血低蛋白血症、腹水低蛋白血症、腹水脂肪肝脂肪肝生物转化与生物转化与解毒解毒胆红素和氨胆红素和氨类固醇激素类固醇激素外源性化学物外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失男性第二性征丧失药物代谢减低药物代谢减低胆汁形成与胆汁形成与排泄排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取生素摄取胆红素与胆固醇胆红素与胆固醇金属如铜、锰金属如铜、锰外源化学物外源化学物脂肪泻、营养不良、维脂肪泻、营养不良、维生素缺乏生素缺乏黄疸、高胆固醇血症黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性金属诱发的神经毒性药物清除迟缓药物清除迟缓（二）肝脏的血液循环门静脉肝动脉小叶间

3、静脉小叶间动脉血窦肝静脉下腔静脉营养物质O2图图图图5-1 5-1 5-1 5-1 肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图 肝细胞胆小管Hering管肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆汁形成肝小叶三区（图5-3）小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区肝腺泡三带（图5-3）1带：与血液入口相邻（门周区）2带 3带：与中央静脉相邻（小叶中心区）（四）肝脏的组织结构图图图图5-1 5-1 5-1 5-1 肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图 图5-2 肝小叶微细结构1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图5-3

4、 肝小叶和肝腺泡简图l l腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带2带3带；胆盐浓度：1带2带3带2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell）Ito细胞（星形细胞）图5-4 肝血窦细胞简图二、肝损伤类型表表表表5-5-5-5-2 2 2 2 药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型肝损伤类

5、型肝损伤类型典型药物或毒物典型药物或毒物肝细胞死亡肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇乙醇脂肪肝脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积胆汁淤积氯丙嗪、环孢素氯丙嗪、环孢素A A、乙醇乙醇胆道损伤胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素维生素A A血管损伤血管损伤双苄基异喹啉类生物碱双苄基异喹啉类生物碱肿瘤肿瘤雄激素、黄曲霉素雄激素、黄曲霉素（一）肝细胞死亡一）肝细胞死亡（hepatocellular deathhepatocellular death）

6、n n（一）肝细胞死亡：（一）肝细胞死亡：（一）肝细胞死亡：（一）肝细胞死亡：坏死坏死坏死坏死n n 凋亡凋亡凋亡凋亡n n1 1、坏死、坏死、坏死、坏死n nA A、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。、表现：质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。n nB B、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶水平了解药、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶水平了解药、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶水平了解药、生化：肝细胞酶逸出细胞外，测定血清酶水平了解药物对肝脏的损伤。物对肝脏的损伤

7、。物对肝脏的损伤。物对肝脏的损伤。n nC C、范围：局限在特定区域、范围：局限在特定区域、范围：局限在特定区域、范围：局限在特定区域n n 遍布于整个肝脏遍布于整个肝脏遍布于整个肝脏遍布于整个肝脏n nDD、后果：肝细胞再生能力强，可重建正常的结构和功能。、后果：肝细胞再生能力强，可重建正常的结构和功能。、后果：肝细胞再生能力强，可重建正常的结构和功能。、后果：肝细胞再生能力强，可重建正常的结构和功能。若坏死过多，则可造成肝细胞衰竭和死亡。若坏死过多，则可造成肝细胞衰竭和死亡。若坏死过多，则可造成肝细胞衰竭和死亡。若坏死过多，则可造成肝细胞衰竭和死亡。（一）肝细胞死亡（hepatocellu

8、lar death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死l l凋亡概念：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。l l坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶的测定 坏死模式：1）灶状2）带状 1带 少 3带（小叶中心区）多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体肝损伤的有关机

9、制肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因l对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5）细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应（图5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物图5-6 免疫介导型肝损伤（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂质积聚含量超过总重量5的肝脏特点l l肝急性中毒的常见反应；l l可逆；l l不引起肝细

10、胞坏死分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯与脂蛋白结合降低3）极低密度脂蛋白转运受干扰4）脂质氧化损害5）脂肪酸合成增加，如乙醇脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等（四）血管损伤 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口

11、服避孕药 肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）（六）肿瘤有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征：恶心、呕吐、恶心、呕吐、乏力、压痛等。乏力、压痛等。如阿司匹林（瑞夷综合征）：表现为严重肝功能不良合并脑病。（二）形态评价肝组织切片，光学或电子显微镜检查。光学或电子显微镜检查。（三）血液试验6.血清肝脏酶测定

12、（表5-2）表表表表5-2 5-2 5-2 5-2 肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标酶酶英文缩写英文缩写意义意义丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶ALTALT主要存在于肝脏，升高主要反主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶ASTAST对肝脏特异性相对小，升高主对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶碱性磷酸激酶ALPALP升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶GGLPGGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高肝损伤也升高5-5-核苷酸酶核苷酸酶55 ND ND升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶SDHSDH对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶鸟氨酸氨甲基转移酶OCTOCT对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤