WagnerNelson法求吸收百分数与吸收速度常数

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1、WagnerNelsonWagnerNelson法求吸收法求吸收百分数与吸收速度常数百分数与吸收速度常数主要内容 l第一节第一节 概述概述 l第二节第二节 非线性药物动力学方程非线性药物动力学方程 l第三节第三节 血药浓度与时间关系及参数血药浓度与时间关系及参数K Km m和和V Vm ml 的计算的计算 l第四节第四节 药物动力学参数的计算药物动力学参数的计算 第一节 概 述1.1.非线性药物动力学的概念非线性药物动力学的概念2.2.非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点3.3.非线性药物动力学的识别非线性药物动力学的识别l在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大在药物动力学的研究

2、过程中，不少研究者积累了大量的研究资料，量的研究资料，l从中发现有些从中发现有些药物的生物转化药物的生物转化、肾小管排泄肾小管排泄和和胆汁胆汁分泌分泌等均涉及到酶和载体的影响，等均涉及到酶和载体的影响，l从而得出线性动力学无法解释的过程，从而得出线性动力学无法解释的过程，l由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-线性动力学和非线性动力学。线性动力学和非线性动力学。l线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量（包括各组织间转运量）成正比。量（包括各组织间转运量）成正比。l在线性药物动力学中有三个基本假设：在线性

3、药物动力学中有三个基本假设：(1)(1)吸收速度为零级或一级速率过程；吸收速度为零级或一级速率过程；(2)(2)药物分布相很快完成药物分布相很快完成(与消除相相比与消除相相比)；(3)(3)药物在体内消除属一级速率过程。药物在体内消除属一级速率过程。通常通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，多数药物的的体内过程都属于多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学线性药物动力学的范的范畴畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。药物动力学可用一级或线性过程来表征。但是但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药物动力

4、学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学非线性药物动力学。l当药物浓度较高而出现饱和当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体酶或载体)时的时的速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。l（Michaelis-Menten）非线性药物动力学的概念非线性药物动力学的概念：l在多数情况下，涉及容量限制过程的药物在多数情况下，涉及容量限制过程的药物均可显

5、示非线性动力学性质。均可显示非线性动力学性质。l容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。l载体系统即载体系统即药物转运过程中药物转运过程中(如主动转运、胆汁如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。涉及的载体系统。l通通常常体体内内酶酶的的活活性性以以及及载载体体数数量量均均有有一一定定限限度度，当当给给药药剂剂量量及及其其所所产产生生的的体体内内浓浓度度超超过过一一定定的的限限度度时时，酶酶的的催催化化能能力力和和载载体体转转运运能能力力即即达达饱饱和和，故其动力学呈现明显的剂量故其动力学呈现明显的剂量(浓度浓度)依赖性

6、。依赖性。l基于上述原因，基于上述原因，非线性药物动非线性药物动力学又称为容量限制动力学、力学又称为容量限制动力学、饱和动力学以及剂量饱和动力学以及剂量依赖动依赖动力学等。力学等。l1965年年Levy从文献中发现，水从文献中发现，水杨酸盐的消除半衰期随给药剂杨酸盐的消除半衰期随给药剂量的增加而延长。量的增加而延长。l表表1 1：列出了：列出了水杨酸和阿司匹水杨酸和阿司匹林林随给药剂量变化而出现的药随给药剂量变化而出现的药物半衰期变化情况物半衰期变化情况药药物物给药剂量给药剂量(g)给药途径给药途径t1/2(h)水杨酸水杨酸0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林阿司

7、匹林1.00oral5.01.30oral6.1剂剂量量增增加加半半衰衰期期延延长长表表1 1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性l产生非线性过程的主要原因产生非线性过程的主要原因：l一是药物降解的酶被饱和一是药物降解的酶被饱和l二是与主动转运有关的药物通二是与主动转运有关的药物通过选择膜的载体被饱和。过选择膜的载体被饱和。l除除容容量量限限定定性性因因素素外外，引引起起非非线线性性动动力力学学尚尚有有其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。l某某些些药药物物的的代代谢谢产产物物消消除除较较慢慢，当当达达到到足足够够

8、高高的的血血药药浓浓度度时时可可竞竞争争性性抑抑制制催催化化原原形形药药物物代代谢谢的的酶酶，从从而而能能够够抑抑制制原原形形药药物物的的自自身身代代谢谢，此此即即所所谓谓产产物物抑抑制制(product inhibition)product inhibition)。l产物抑制过程能引起非线性药物动力学。产物抑制过程能引起非线性药物动力学。l当当一一种种药药物物能能够够诱诱发发自自身身代代谢谢时时，也也可可产产生生非非线线性性药物动力学。药物动力学。l 大大剂剂量量的的消消除除速速率率比比小小剂剂量量的的消消除除速速率率低低，是是产产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。物抑制所导致的

9、非线性药物动力学的典型特征之一。l在零级动力学中消除速率与剂量无关。在零级动力学中消除速率与剂量无关。l在在产产物物抑抑制制所所导导致致的的非非线线性性药药物物动动力力学学中中，随随剂剂量量增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。l双香豆素是一种特殊例子双香豆素是一种特殊例子。l双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型药物，当分别静注物动力学的典型药物，当分别静注150mg、286mg及及600mg后，发现后，发现t1/2从从l0h分别增加分别增加到到18h及及32h，但所有剂量下双香豆素的血但所有剂量下双香

10、豆素的血药浓度时程仍为一级动力学。药浓度时程仍为一级动力学。香豆素香豆素l现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型来解释。来解释。l乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。(1)(1)血药浓度和血药浓度和AUCAUC与剂量不成正比；与剂量不成正比；(2)(2)药药物物的的消消除除不不呈呈现现一一

11、级级动动力力学学特特征征，即即消消除除动动力力学是非线性的；学是非线性的；(3)(3)当剂量增加时，消除半衰期延长；当剂量增加时，消除半衰期延长；(4)(4)其其它它药药物物可可能能竞竞争争酶酶或或载载体体系系统统，影影响响其其动动力力学学过程；过程；(5)(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点：l非线性药物动力学过程，药物非线性药物动力学过程，药物在较大剂量时的表观消除速率在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数能根据小剂量时所估算

12、的常数预估血药浓度。预估血药浓度。l非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高浓非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过程度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。有关。l一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。l当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。l当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下

13、降当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为线性特征，如图线性特征，如图1。因为：具有非线性药物动具有非线性药物动力学特征的药物力学特征的药物图图1 110mg1mg100mgl图中：图中：1mg表示最小剂量即表示最小剂量即KmC的情况，体内的情况，体内药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为-Vm/2.303Km；l100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km，所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。所以开始时血药浓度以恒速

14、下降（零级动力学）。l这些曲线表明：药物初浓度下降这些曲线表明：药物初浓度下降50所需要的时所需要的时间（间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增并非与剂量无关，事实上将随剂量的增加而延长。加而延长。l此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药浓度下降到很低时（比浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除低得多），药物的消除即为一级动力学过程，此时与剂量无关。即为一级动力学过程，此时与剂量无关。l一一般般情情况况下下，具具有有非非线线性性药药物物动动力力学学特特征征的的药药物物，当当小小剂剂量量给给药药时时，血血药药浓浓度度较较低低（Km

15、C），米米氏氏动动力力学学过过程程可可以以用用一一级级动动力力学学来来近近似似描描述述；当当剂剂量量增增大大，体体内内药药物物浓浓度度增增加加时时，仍仍然然按按一一级级动动力力学学过程给药，势必引起中毒反应。过程给药，势必引起中毒反应。l静静脉脉注注射射一一系系列列不不同同剂剂量量(如如高高、中中、低低三三个个剂剂量量)的的药药物物，可可得得到到不不同同剂剂量量在在各各个个取取样样点点的的血血药浓度，即药浓度，即(t ti i，C Ci i)对应数据组。对应数据组。l按下述方式处理数据，进行识别：按下述方式处理数据，进行识别：非线性药物动力学的识别方法非线性药物动力学的识别方法：l(1)(1)

16、作血药浓度作血药浓度-时间特征曲线，如果三条曲线相时间特征曲线，如果三条曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过程；反之互平行，表明在该剂量范围内为线性过程；反之则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需采用非线性药物动力学有关方程进行。采用非线性药物动力学有关方程进行。l (2)(2)以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个比值对比值对t t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。计存在某种非线性。l(3)以以AUCAUC分别除以相应的剂量，如果所得各个比分别除以相

17、应的剂量，如果所得各个比值明显不同，则可认为存在非线性过程。值明显不同，则可认为存在非线性过程。l(4)将每个浓度将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。若有一些或所有的药动学参数各个动力学参数。若有一些或所有的药动学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。过程。第二节l非线性药物动力学方程l Michaelis-Menten方程发表于发表于1913年，主年，主要用于描述酶参与下的物质变化动力学过要用于描述酶参与下的物质变化动力学过程。程。l故用故用Michaelis-Menten方程来表征非线性

18、方程来表征非线性药物动力学过程。药物动力学过程。一、米氏动力学方程米氏动力学方程 l式中：式中：-dC/dtdC/dt为药物在为药物在t t时间内下降的速率；时间内下降的速率；lV Vm m为该过程的理论最大速率；为该过程的理论最大速率；lC C为时间为时间t t时的药物浓度。时的药物浓度。lk km m为米曼氏常数，是指药物在体内的消除速度为为米曼氏常数，是指药物在体内的消除速度为V Vm m的一半的一半时的血药浓度。即当时的血药浓度。即当-dC/dt=VdC/dt=Vm m/2,k/2,km m=C=C MichaelisMenten微分微分方程式：方程式：（1）l具有非线性消除过程的药物

19、在体内系统中具有非线性消除过程的药物在体内系统中的参数的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数，在一定条件下是个常数，但由于药物体内分布或其他因素受到影响但由于药物体内分布或其他因素受到影响而变化时，这些参数亦会随之变化。而变化时，这些参数亦会随之变化。注意注意二、米氏过程的药物动力学特征二、米氏过程的药物动力学特征 lMichaelisMenten方程有两种极端的情况，方程有两种极端的情况，即即（1）当血药浓度很低时（即）当血药浓度很低时（即KmC)，米氏动米氏动力学表现为力学表现为一级动力学的特征；一级动力学的特征；（2）当血药浓度较大时（即）当血药浓度较大时（即CKm)，米氏动，米氏动力学

20、表现为零级动力学的特征。力学表现为零级动力学的特征。l解释如下：解释如下：lMichaelisMenten方程有两种极端的情况：其一：此式此式具有具有线性线性动力动力学特学特征，征，相当相当于一于一级速级速率过率过程程（2）其二：此式此式具有具有线性线性动力动力学特学特征，征，相当相当于零于零级速级速率过率过程程（3）l乙醇的生物转化动力学接近于（乙醇的生物转化动力学接近于（3 3）式表征的情况，）式表征的情况，甚至当体内乙醇的血中浓度远低于中毒浓度就已甚至当体内乙醇的血中浓度远低于中毒浓度就已如此。如此。l以以上上是是两两种种极极端端的的情情况况，有有些些药药物物在在治治疗疗浓浓度度时时呈呈

21、线线性性消消除除，但但血血药药浓浓度度过过高高而而中中毒毒时时常常出现显著偏离表观一级药物消除的情况常常出现显著偏离表观一级药物消除的情况。l这这可可能能是是由由于于体体内内药药物物浓浓度度高高，使使生生物物转转化化的的能能力力饱饱和和，也也可可能能是是由由于于该该药药物物的的某某些些毒毒理作用所致。理作用所致。l根据上述讨论，具有非线性动力学特性的药物，若根据上述讨论，具有非线性动力学特性的药物，若以消除速率（以消除速率（-dc/dt）对血药浓度（对血药浓度（C）作图，可以作图，可以发现，在开始血药浓度很小时，消除速率随浓度呈发现，在开始血药浓度很小时，消除速率随浓度呈线性上升，表现为一级动

22、力学的特点。线性上升，表现为一级动力学的特点。l当血药浓度进一步增加时，则消除速率按低于与浓当血药浓度进一步增加时，则消除速率按低于与浓度成正比例速度上升，最后消除速率逐渐接近度成正比例速度上升，最后消除速率逐渐接近Vm，此时，消除速率不再增大，与浓度无关，即服从零此时，消除速率不再增大，与浓度无关，即服从零级动力学过程。见图级动力学过程。见图 2.图图2 2第三节l血药浓度与时间关系l及参数的计算l具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药后，血药浓度的经时过程可通过后，血药浓度的经时过程可通过Michaelis-Menten方程的积分式来表达。方程

23、的积分式来表达。l将将(1)式移项，可得：式移项，可得：一、血药浓度与时间的关系一、血药浓度与时间的关系（4）l上式积分后得上式积分后得：（5）l式中式中i为积分常数，由于当为积分常数，由于当t=0时，时，C=C0，故可求出故可求出i：（6）l以以i值代人值代人(5)式，整理后得：式，整理后得：l以以i值代人值代人(5)式，整理后得：式，整理后得：（7）（8）l由（由（7）和（）和（8）式可以看出，药物浓度）式可以看出，药物浓度C与与时间时间t不成线性关系。不成线性关系。取以十取以十为底的对数为底的对数二、估计非线性药物动力学参数二、估计非线性药物动力学参数 lKm和和Vm是表征一个药物非线性

24、药物动力学特是表征一个药物非线性药物动力学特点极为重要的两个参数。点极为重要的两个参数。l根据根据Michaelis-Menten方程，可利用体内试验方程，可利用体内试验得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间的数得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间的数据来估算。据来估算。1 1算术均值近似法算术均值近似法采采用用米米曼曼氏氏方方程程直直线线化化的的方方法法，以以血血药药浓浓度度变变化化速率求和。速率求和。因为：因为：（1）将（将（1）式中的瞬时速率用平均速率表示，则）式中的瞬时速率用平均速率表示，则C以以平均血药浓度平均血药浓度Cm（即（即t时间内开始血药浓度与末时间内开始血药浓度与末尾血药浓度

25、的平均值）表示，可得：尾血药浓度的平均值）表示，可得：l以以对对作图，将得到一条直作图，将得到一条直线，线，该直线的截距为该直线的截距为，斜率为，斜率为，由斜，由斜率和截距即可求出率和截距即可求出和和的数值。的数值。该式称为该式称为Lineweaver-Burk表达式。表达式。（9）l将（9）式两边同时乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式：（10）l以 作图，可以得到一条斜率为l截距为 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。l例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表1，求Vm、Km。t(h)1 2 3 4 8 12 16 20 24C(g/m

26、l)111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5 0.45 解：根据（10）式处理表1种的数据，结果见表2。（10）表表2按（按（10）式处理数据表）式处理数据表t(h)t(h)C(g/C(g/ml)ml)t tC CC/tC/tCmCmCm/C/Cm/C/tt1234812162024111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45111444448.09.09.035.033.611.53.41.058.09.09.08.758.42.8750.850.2625107.098.589.567.533.210.653.20.97513

27、.375010.94449.94447.71433.95243.70433.76473.7143l以 作线性回归，得：l由斜率：求得：Vm=11.8073g/ml/hl由截距：求得：Km=32.98 g/ml。2 2用静脉注射后用静脉注射后lnC-tlnC-t数据数据估算估算KmKm、VmVml单纯非线性消除符合单室模型特征的药物，其血药浓度-时间方程如（8）式：（8）or（11）l在低浓度时（11）与（12）式等同，即：即即l该曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得到时间为零时的截距，即lnC*0,如（12）式：（12）（13）（14）l（14）式仅在C为低浓度时才成立，此时C0可视为远大

28、于C，故C0-C C0，则：l（14）式可简化并求得Km。Vm=斜率 Km（15）（14）第四节l药物动力学参数的计算l生物半衰期的定义：即体内药物量下降一生物半衰期的定义：即体内药物量下降一半所需要的时间半所需要的时间l在线性动力学中，药物的生物半衰期为定在线性动力学中，药物的生物半衰期为定值。药物的生物半衰期仅与消除速度常数值。药物的生物半衰期仅与消除速度常数有关，与体内药物量多少无关。有关，与体内药物量多少无关。l在非线性动力学中，药物的生物半衰期如在非线性动力学中，药物的生物半衰期如何变化呢？何变化呢？一、生物半衰期一、生物半衰期l属属于于单单室室模模型型、单单纯纯按按饱饱和和过过程程

29、消消除除的的药药物物，静静脉脉注注射射给给药药后后，血血药药浓浓度度-经经时时过过程程可可以以用米氏动力学表示如下：用米氏动力学表示如下：移项整理得：两边同时积分两边同时积分即积积分分得得当当t0时，时，C=C0l根据半衰期的定义，当根据半衰期的定义，当时，时，代入上式，得半衰期公式如下：代入上式，得半衰期公式如下：l由此可见，非线性动力学药物的生物半衰期由此可见，非线性动力学药物的生物半衰期与血药浓度（即给药剂量）大小有关，生物与血药浓度（即给药剂量）大小有关，生物半衰期随给药剂量的增大而延长。半衰期随给药剂量的增大而延长。即：即：l例例如如：水水杨杨酸酸正正常常剂剂量量时时，t1/24h，

30、当当剂剂量很大时，量很大时，t1/2可达可达1520h。l提提示示：具具有有非非线线性性过过程程的的药药物物，在在临临床床用用药药时时，给给药药剂剂量量加加大大以以后后，给给药药间间隔隔必必须须相应延长，否则极易产生中毒。相应延长，否则极易产生中毒。l从理论上讲，若按一定的剂量、一定的时间间隔、从理论上讲，若按一定的剂量、一定的时间间隔、多次重复给药后，体内血药浓度趋向并达到一个多次重复给药后，体内血药浓度趋向并达到一个稳定状态，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。稳定状态，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。二、稳态血药浓度二、稳态血药浓度 l稳态时：稳态时：任一时间间隔内，血药浓度时间曲线下任一时

31、间间隔内，血药浓度时间曲线下面积相等，药物的摄入量等于排出量，即药物从体面积相等，药物的摄入量等于排出量，即药物从体内的消除速率（内的消除速率（dC/dt）等于给药速率（等于给药速率（R）。）。l用公式表示如下：用公式表示如下：l1.静脉滴注给药静脉滴注给药l2.多剂量血管外给药多剂量血管外给药l3.静脉注射给药静脉注射给药 非非线线性性速速率率过过程程静静注注给给药药，当当达达到到稳稳态态时时，体内血药浓度体内血药浓度，则：，则：整理得：l由上式可以看出，稳态血药浓度与剂量不成正比关由上式可以看出，稳态血药浓度与剂量不成正比关系，剂量稍有改变，就会引起稳态血药浓度明显地系，剂量稍有改变，就会

32、引起稳态血药浓度明显地改变。有时给药剂量仅增加一倍，稳态血药浓度可改变。有时给药剂量仅增加一倍，稳态血药浓度可能增大能增大56倍。倍。l因此对于在治疗剂量呈现非线性动力学特性的药物，因此对于在治疗剂量呈现非线性动力学特性的药物，在调整剂量时应特别注意。在调整剂量时应特别注意。l药物的消除按一级动力学进行时，血药浓度药物的消除按一级动力学进行时，血药浓度-时间时间曲线下面积与给药剂量成正比。曲线下面积与给药剂量成正比。但当药物以非线性但当药物以非线性过程消除时，与给药剂量不成正比。过程消除时，与给药剂量不成正比。三、血药浓度三、血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积l对对于于静静脉脉注注射射给给

33、药药，当当t0时时，C=C0；当当t时时，C0。将上式两边同时积分，得：将上式两边同时积分，得：（单次给药）（单次给药）即：即：l当给药剂量低到当给药剂量低到KmC0/2时，上式可简化为时，上式可简化为即即AUC与剂量成正比，具有类似一级消除特征。与剂量成正比，具有类似一级消除特征。即即AUC与剂量的平方成正比，与剂量的平方成正比，X0稍有增加，就可以稍有增加，就可以使使AUC显著增大。显著增大。l当当剂剂量量足足够够大大，体体内内产产生生的的血血药药浓浓度度足足够够高高，则则KmKmC0/2时，上式可简化为：时，上式可简化为：l其清除率为：其清除率为：四、体内总清除率四、体内总清除率 因为：

34、所以：l非线性非线性速率过程速率过程药物的总药物的总体清除率体清除率与血药浓与血药浓度有关，度有关，随血药浓随血药浓度的增高度的增高总体清除总体清除率变慢率变慢.l（1）当血药浓度较高时，）当血药浓度较高时，l即即CKm的情况下，总体清除率可简化成：的情况下，总体清除率可简化成：l即总体清除率与血药浓度成正比，血药浓即总体清除率与血药浓度成正比，血药浓度增大一倍，而总体清除率减少至原来的度增大一倍，而总体清除率减少至原来的一半。一半。l（2）当血药浓度较低时，）当血药浓度较低时，l即即KmC时，则总体清除率可写成：时，则总体清除率可写成：l此式与线性动力学药物总体清除率相同，此式与线性动力学药

35、物总体清除率相同，即与血药浓度无关。即与血药浓度无关。l（3）当当一一种种药药物物既既有有线线性性消消除除又又有有非非线线性性消除时，药物消除的方程为：消除时，药物消除的方程为：整理得整理得l上上式式同同样样表表明明，清清除除率率与与血血药药浓浓度度有有关关，血血药浓度增大，清除率随之变小。药浓度增大，清除率随之变小。l但但血血药药浓浓度度对对清清除除影影响响的的程程度度，除除与与血血药药浓浓度度大大小小有有关关外外，还还与与两两种种清清除除途途径径所所占占比比率率有关。有关。l如如肾肾清清除除属属于于线线性性清清除除，而而肝肝代代谢谢属属于于非非线线性性清清除除，药药物物绝绝大大部部分分通通过过肾肾排排泄泄，则则其其总总清清除除率率受受血血药药浓浓度度影影响响的的程程度度小小，相相反反情情况况则影响显著。则影响显著。第11章 思考题l1.研究非线性药物动力学特征，在临床上有何意义?l2.Michealis-Menten方程式特征有哪些?l3.Michealis-Menten方程式中，Km与Vm大小对药物体内消除过程影响如何?l4.如何判别药物在体内存在非线性动力学过程?l5.非线性药物动力学的特点是什么？l6.掌握非线性药物动力学半衰期、平均稳态血药浓度、血药浓度-时间曲线下面积、体内总清除率药物动力学公式的含义。结束结束