免疫抑制剂在肾脏病中的应用

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1、免疫抑制剂在肾脏病中的应免疫抑制剂在肾脏病中的应用用肾小球疾病是我国小球疾病是我国ESRD的主要原因的主要原因 原原发性性肾小球疾病小球疾病微小病微小病变肾病病系膜增生性系膜增生性肾炎炎IgA肾病病膜性膜性肾病病膜增殖性膜增殖性肾炎炎 局灶局灶节段性段性肾病病v继发性肾小球疾病n狼疮性肾炎n过敏性紫癜肾炎n乙肝肾炎n丙肝肾炎n n 免疫介导的肾小球疾病2糖皮糖皮质激素及免疫抑制激素及免疫抑制剂 在在肾脏疾病的治疾病的治疗中其重要的中其重要的作用作用 糖皮质激素的种类7糖皮质激素在肾小球疾病中的应用长效类：长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以

2、上。小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象肾上腺危象”，危及生命。，危及生命。短效类：短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显生物半衰期短，水钠潴留较明显;中效类：中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而

3、对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。一一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病般均使用中效类激素治疗肾小球疾病强的松、强的松龙强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。和甲基强的松龙。8糖皮质激素的作用机理（续）抑制抑制促炎症因子促炎症因子IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF 减少炎症部位减少炎症部位白白细胞聚集胞聚集通通过抑制促炎症因子、抑制促炎症因子、NK-B抑制抑制黏附因子黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM

4、-1抑制抑制烷酸酸产物物如白三如白三烯（leukotriene）降低降低血管通透性血管通透性9糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤降低肾脏的组织损伤T淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录释放炎症介质糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素10糖皮质激素的治疗原则u起起始始量量足足：指指起起始始量量要要服服够够1mg/Kg.d，最最大大量量不不超过超过 80mg；40mg以上必须服够以上必须服够12周；周；u撤撤药药要要慢慢：有有效效者者每每23周周减减原原量量的

5、的10%，一一般般每次减每次减5mg左右；左右；u维维持持要要久久：减减至至1015mg/d为为维维持持量量，服服半半年年-1年或更久。年或更久。11糖皮质激素糖皮质激素挽救诸多挽救诸多CKD的生命的生命约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-31.McKinney PA,Feltbower RG,Brocklebank JT et al.Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorksh

6、ire,UK.Pediatr Nephrol 2001;16:10401044.2.Arneil GC.164 children with nephrosis.Lancet 1961;2:110311103.Ruth EM,Kemper MJ,Leumann EP et al.Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age:long-term outcome.J Pediatr 2005;147:202207.肾小球疾病患者死亡率%是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率40%0.7%激素治疗应用之前1961年前1970-2

7、007年间12原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病 先用糖皮质激素有效:（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征13激素冲击疗法 能迅速，完全地抑制一些能迅速，完全地抑制一些酶的活性；的活性；激素特异性受体达到激素特异性受体达到饱和，在短和，在短时间内内发挥激素抗炎激素抗炎的最大效的最大效应；免疫抑制及利尿效免疫抑制及利尿效应也更也更为明明显。14激素冲击疗法意大利学者意大利学者Ponticelli治治疗方案方案-治治疗膜性膜性肾病：病：第第1，3，5个月初甲基个月初甲基强

8、的松的松龙0.5-1.0g静脉冲静脉冲击疗法，法，连续治治疗3日，然后以小日，然后以小剂量激素量激素0.4mg/kg维持持27日；日；第第2，4，6个月个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整个整个疗程程为6个月。个月。15糖皮质激素治疗的肾小球疾病糖皮质激素治疗的肾小球疾病病理分型及诊断儿童激素依儿童激素依赖性性肾病病（SSNS）儿童激素抵抗性儿童激素抵抗性肾病病（SRNS）成人微小病成人微小病变肾病（病（MCD）局灶性局灶性节段性段性肾小球硬化小球硬化（FSGS）膜性膜性肾病（病（MN）膜增生性膜增生性肾小球小球肾炎炎IgA肾病病寡免疫局灶性寡免疫局灶

9、性节段性坏死性段性坏死性肾小球小球肾炎炎抗抗肾小球基底膜抗体小球基底膜抗体肾炎炎过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201216不同病理不同病理类型型对激素治激素治疗敏感度不同敏感度不同病理类型 起始激素治疗缓解率儿童肾病综合征儿童肾病综合征 单用（单用（1B）中中-高高MCD 单用（单用（1C)高高MN ACEI or ARB起始治疗起始治疗6M后，后，GCs联合免疫抑制剂治疗（联合免疫抑制剂治疗（1B）中中FSGS GCs单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中-高高

10、IgA ACEI/ARB起始治疗起始治疗3-6M后，后，给予激素治疗给予激素治疗中中LN 单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中轻度系膜增生性肾炎轻度系膜增生性肾炎 联合联合低低Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201217糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗IgA肾病肾病IgA肾病a.蛋白尿1g/d时长期使用ACEI/ARB(1B)b.蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB(2D)C.建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿1g/d GFR50 ml/min者D.目标血压蛋白尿1g/d,1g/d,125/75mmHg急进性新

11、月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D)不建议使用MMF(2C)不建议对GFR4g/d(1B)b.肾病综合征引起严重、致残或危及生命的临床表现(1C)c.612个月内Cr上升30%,eGFR不低于2530ml/min,且非因为肾病综合征所致(2C)起始治疗仅在有肾病综合征表现且具备以下之一的患者才使用起始治疗Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：尿蛋白 4g/d的IMN患者，起始激素联合免疫抑制剂治疗是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治疗特发性膜性肾病19糖皮质激素联合

12、免疫抑制剂治疗急急进性性肾炎（炎（RPGN、）细胞型新月体胞型新月体为主主时出出现肾小球毛小球毛细血管和血管和/或小或小动脉坏死脉坏死时甲基甲基强的松的松龙冲冲击治治疗 口服激素口服激素+CTXv狼疮性肾炎呈活动病变者v呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?v呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?v药物过敏性间质肾炎?20LNLN治疗狼疮肾外表现尿蛋白3g/d初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF小剂量激素联合CNI完全缓解12个月后仍未缓解减量肾功能正常且无肾病范围蛋白尿1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表

13、现持续存在肾病范围蛋白尿糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐受Aza或MMF再次活检反弹Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：对指南的思索：II 型型LN，蛋白尿，蛋白尿3g/d 起始激素治疗？起始激素治疗？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治激素治疗狼狼疮性性肾炎炎21常用细胞毒药物及免疫抑制剂烷化化剂环磷磷酰胺胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）免疫免疫亲合素合素结合合

14、类环孢素素 A(CsA)普普乐可复可复(FK506)雷帕霉素雷帕霉素(rapamycin)嘌呤合成抑制呤合成抑制剂硫硫唑嘌呤呤(AZA)吗替麦考酚替麦考酚酯(MMF)嘧啶合成抑制合成抑制剂来氟米特来氟米特(LEF)Others22细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化化剂 体体细胞胞 MMF B淋巴淋巴细胞胞 T淋巴淋巴细胞胞 CysA LEF FK506 DNA和和RNA 从头合成从头合成23 抗增殖类药物-CTX作用机理：作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，从而导致烷基与核苷酸结合，从而导致DNA烷基烷基化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产

15、生毒性。毒性。临床应用临床应用:LN、难治性、难治性NS、新月体性肾炎、新月体性肾炎、Wegner肉芽肉芽肿等。肿等。副作用：副作用：骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝功能受损、增加肿瘤发生的危险。功能受损、增加肿瘤发生的危险。24环磷酰胺环磷酰胺(CTX)原理：CTX用法：l2mg/kg/d，分，分2次口服。一般次口服。一般为50mg bid po；l儿童儿童为2-4 mg/kgd或或75mg/M2.d；l累累积量量6-8g。免疫抑制免疫抑制烷化代谢产物烷化代谢产物肝脏肝脏羟化酶羟化酶 抗增殖类药物-吗替麦考酚酯作用机理：作用机理：MPA可逆

16、性、非竞争性的抑制可逆性、非竞争性的抑制DNA的的IMPDH的浓度，从而干扰了的浓度，从而干扰了GMP的经典合成途径，进而抑制了的经典合成途径，进而抑制了T、B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。临床应用临床应用:LN、IgAN、难治性、难治性NS。副作用：副作用：骨髓抑制、胃肠道症状、感染。骨髓抑制、胃肠道症状、感染。抑制淋巴抑制淋巴细胞胞嘌呤合成的高呤合成的高选择性，性，药物耐受性物耐受性较好，没有肝好，没有肝脏和和肾脏毒性。毒性。26骁悉的用药原则成人推荐始用成人推荐始用剂量量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。，每天分两次空腹服用。诱导治治疗期期为3至至6个月，以后逐个月，以后逐渐

17、减量。减量。维持期持期剂量不量不应小小于于0.75g/d。维持治持治疗时间过短短则停停药后易复后易复发，停用，停用MMF后可后可继续其其它免疫抑制它免疫抑制剂维持。持。慢性慢性肾功能不全功能不全GFR25ml/min，每日，每日剂量不量不应超超过2g；MMF不被透析清除。不被透析清除。27 抗增殖类药物-来氟米特作用机理：作用机理：活性代谢产物抑制了线粒体内活性代谢产物抑制了线粒体内DHODH的活性。的活性。DHODH是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制了是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制了淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。临床应用临床应用:LN、类风湿。、类风湿。副作用：副作用：

18、胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。28来氟米特临床应用类风湿关湿关节炎炎最初最初3天予天予负荷荷剂量量50mg/d,达到达到稳定血定血药浓度后改度后改为维持持剂量量20mg/d。肾脏疾病疾病推荐推荐剂量量20-40mg/d。29Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:a prospective multi-centre observational study;HY Wang,TG Cui,FF Hou;LupusJuly

19、 2008,17,7638-644 来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效一一项全国前瞻性多中心全国前瞻性多中心观察性研究，察性研究，110例例SLE患者随机分患者随机分为2组来氟米特来氟米特组：70例，例，1mg/kg/d起始起始剂量量连续3天、天、30mg/d维持持剂量，量，po；环磷磷酰胺胺组：40例，例，0.5g/m2/m，ivgtt；泼尼松尼松0.8mg/kg/d 4周，逐周，逐渐减量至减量至10mg/d维持持剂量；量；随随访时间6个月。个月。来氟米特来氟米特组：完全：完全缓解解21%、部分、部分缓解解52%；环磷磷酰胺胺组：完全：完全缓解解18%、

20、部分、部分缓解解55%。两两组在狼在狼疮活活动指数、血肌指数、血肌酐下降及不良事件均无下降及不良事件均无显著差异。著差异。重复活重复活检显示来氟米特治示来氟米特治疗后后肾脏活活动性病性病变显著减少。著减少。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。30免疫亲合素结合类-CNIpImmunophilin可可结合一系列免疫抑制合一系列免疫抑制剂环孢素素A（CsA）普普乐可复（可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）

21、31环孢素的作用机理环孢素的作用机理环孢素（cyclosporine，CsA）进人细胞内与亲环素（cyclophilins,CyPs）结合,形成CsA-CyPs复合体。钙调神经磷酸酶（calcinurin，CN)与CsA-CyPA复合体结合后,丧失其磷酸酶活性。失活的CN不能使胞浆中的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）去磷酸化从而不能转位至细胞核中参加功能性转录因子的组装，最终抑制IL-2 等基因的转录、阻断T细胞激活,使T 细胞处于G0期,不能向G1期过渡。32环孢素治疗难治性肾病综合征环孢素在肾小球疾病的常见应用：激素依赖及

22、复发的肾病综合征；激素抵抗的肾病综合征；多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征；特发性膜性肾病；难治性狼疮性肾炎。33环孢素素A（CsA）二二线药物物用于用于难治性治性肾病病综合征合征顿挫蛋白尿挫蛋白尿用法用法3-5mg/kgd，分，分2次口服次口服血血浓度谷度谷值100-200ng/ml3-6个月后个月后缓慢减量慢减量共服半年共服半年-1年，或者更年，或者更长p副作用副作用肾毒性毒性肝毒性肝毒性高血高血压高尿酸高尿酸多毛多毛牙牙龈增生增生34CsA的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病q血管收缩（肾素产生、释放增多）血管收缩（肾素产生、释放增多）

23、系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过q慢性慢性CsA肾病：肾病：CIN35IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USA Italy Japan Australia China%Primary GN Received BxFude Zhou,et al.NDT in press蛋白尿是IgA预后不良的危险因素Lv J,Zhang H,et al.Nephrology 2008Lv J Zhang H,et al.submitted542 IgAN，Mean FU 6.5y 1-2g/d2-3g/d37IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA 肾病肾病

24、大量蛋白尿治疗大量蛋白尿治疗病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN,et al.Clin Nphrol 1986;26:174 病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验 否定 Feehally J,et al.JASN 200538TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性钙调磷磷酸酸酶突突触触极极蛋蛋白白他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析正常对照组：正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多

25、；钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；TAC治疗前：治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；TAC治疗后：治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。39他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy.Am J Nephrol.2012,35,312-320.14例难治

26、性例难治性IgAN（ACEI/ARB+激素激素/免疫抑制剂治疗至少免疫抑制剂治疗至少6月，尿蛋白月，尿蛋白 3.5g/d)予予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治疗）治疗6-12月，药物浓度（月，药物浓度（5-10ng/ml）40他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析Journal of International Medical Research 2018,Vol.46(8)32363250两两组尿蛋白完全尿蛋白完全缓解解变化，化，他克莫司他克莫司优于于对照照组两两组尿蛋白部分尿蛋白部分缓解解变化，化，统计学无意学无意义两两组尿蛋白尿蛋白总体体缓解比解比较，他克莫司他

27、克莫司优于于对照照组41他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析两两组血肌血肌酐变化化两两组eGFR变化化Journal of International Medical Research 2018,Vol.46(8)3236325042他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施不良反应高血压感染神经毒性肾毒性高血糖43他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施肾毒性主要表现为血肌酐升高、肾小管损伤、肾小球系膜增生等。减少他克莫司的剂量可以减轻已发生的肾损伤，待恢复后可逐渐恢复剂量。研究显示，血药浓度大于20ng/ml时，发生肾

28、毒性的概率增大。研究显示，钙通道阻滞剂对他克莫司导致的急性肾毒性有较好的拮抗作用。44他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血糖相比较环孢素，他克莫司引发高血糖的概率更高。研究显示，他克莫司对胰岛B细胞有毒性作用和明显的功能抑制。研究认为，糖皮质激素与他克莫司竞争P450，有可能加重其副作用。降低他克莫司和激素用量可以减轻高血糖症状，同时可使用胰岛素进行辅助治疗。45他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施神经毒性主要表现为震颤、头痛、失眠、感觉异常等等。减少他克莫司的剂量可以减轻一般的神经系统不良反应。如果确诊是

29、药物引起的神经毒性作用，可予以对症处理以及适当应用镇静剂。46他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血压他克莫司有显血管毒性，可使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性。血管平滑肌的松弛和改变血流动力学的作用是引发高血压的机制。对于他克莫司引发的高血压症状，他克莫司用量减量，或选择钙通道阻滞剂进行干预，大多效果良好。47How to treat?the risks of immunotherapythe prospects of renal failure 糖皮糖皮质激素及免疫抑制激素及免疫抑制剂治治疗肾脏病病个体化治疗个体化治疗48Thank You!结束结束