抗高血压药尤

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1、抗 高 血 压 药 的 分 类一 、 交 感 神 经 药 物二 、 血 管 扩 张 药三 、 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 及 血 管 紧 张 素 II受 体拮 抗 剂四 、 钙 离 子 拮 抗 剂五 、 利 尿 药六 、 受 体 阻 断 剂 等 脑 神 经 节 心 输 出 量 增 加 肾 脏 血 管 收 缩 血 流 量 增 加 高 血 压 外 周 阻 力 增 加 肾 素 -血 管 紧张 素 -醛 固 酮 系 统 甲 基 多 巴 盐 酸 可 乐 定 神 经 阻 断 剂 利 血 平 血 管 扩 张 剂 ACE抑 制 剂 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 利 尿 剂增 大 血

2、容 积 -受 体 阻 断 剂 一 、 交 感 神 经 药 物中 枢 降 压 药神 经 节 的 阻 断 药肾 上 腺 素 受 体 拮 抗 剂 中 枢 降 压 药 N N NHNHNClOCH3H3C ONHN莫 索 尼 定 利 美 尼 定 NHN HNCl Cl .HCl 可 乐 定 （ Clonidine） 中 枢 a-肾 上 腺 素受 体 和 脑 内 咪 唑 啉 受 体 ， 抑 制 交 感 神经 冲 动 的 传 出 ， 导 致 血 压 下 降 。 口 干 ,镇 静莫 索 尼 定 （ Maxonidine） 选 择 性 地 作用 于 脑 内 咪 唑 啉 受 体 ， 但 没 有 可 乐 定样 的

3、 副 作 用 。利 美 尼 定 为 噁 唑 类 化 合 物 ， 对 咪 唑 啉受 体 I亚 型 的 亲 和 力 是 a2-受 体 的 2.5倍 作 用 于 交 感 神 经 末 稍 的 药 物利 血 平 Reserpine 利 舍 平 （ Reserpine） 是 第 一 个 在 西 医 中 应用 的 有 效 抗 高 血 压 药 物 ， 但 因 可 导 致 血 液病 ， 美 国 已 经 禁 用 。 使 囊 泡 内 的 神 经 递 质 逐 渐 减 少 而 耗 竭 ， 至使 交 感 神 经 冲 动 的 传 导 受 阻 ， 而 表 现 出 降压 作 用 ， 其 降 压 作 用 的 特 点 是 缓 慢

4、、 温 和而 持 久 。 稳 定 性 1. 2. 3. NH NH H HH3COOC O OCH3 OCH3OCH3 OCH3O 2 3 471811 13 14 15 1816 1720 R 胍 乙 啶 （ Guanethidine）将 囊 泡 中 的 去 甲 肾 上 腺 素 置 换 出来 ， 使 其 耗 尽 。 作 用 较 强 ， 用 于中 度 和 重 度 舒 张 压 高 的 高 血 压 。N NH NH2NH胍乙 啶 神 经 节 阻 断 药 CH3CH3CH 3NHCH3.HCl N CH3CH3H3CH3C CH3神 经 节 阻 断 药 的 降 压 作 用 强 而 可 靠 ， 选 择

5、性 差 ， 副 作 用 多 ， 如 口 干 、 便 秘 、 排 尿 困难 及 视 力 模 糊 等 血 管 扩 张 药 物 (Vasodilators) 钾 通 道 调 节 剂NO供 体 药 物 苯 并 肽 嗪 类 NN NHNH2 NHNH2N NNHNH2肼 屈 嗪 双 肼 屈 嗪 钾 通 道 调 节 剂激 活 ATP敏 感 钾 通 道 ， 在 血 管 平 滑 肌上 产 生 直 接 松 弛 作 用 米 诺 地 尔 (Minoxidil)又 名 长 压 定前 药 ， 在 肝 脏 中 经 磺 基 转 移 酶(sulfotransferase)代 谢 生 成 活 性 代 谢 物 米诺 地 尔 硫

6、酸 酯 ， 使 血 管 平 滑 肌 细 胞 上 的ATP敏 感 性 钾 通 道 开 放 ， 发 挥 降 压 作 用 。30分 钟 内 起 效 ， 28小 时 其 作 用 达 最 大 ，持 续 时 间 为 25天 。多 毛 症 ， 可 作 为 治 疗 男 性 脱 发 外 用 药 。 NN NH2NH2N O 米诺地尔 NN NH2NH2N O SO3活性无活性 米诺地尔 N-O-硫酸酯 无活性 NN NH2NH2N 米诺地尔N-O-葡萄糖醛酸苷结合物O O COOOHHOOH 吡 那 地 尔 Pinacidil高 效 血 管 扩 张 药 作 用 于 对 ATP敏 感 的 钾 通 道 ,降 低 细

7、 胞内 钙 离 子 的 浓 度 ， 舒 张 血 管 平 滑 肌 ，降 血 压 N NH N NH CH 3 CH3CH3CH3CN NO供 体 药 物 FeCNCN CNNCON CN 2- Na22+.H2O硝 普 钠 在 体 内 被 代 谢 为 NO， 激 活 血 管 平 滑 肌 细 胞 及 血 小板 的 鸟 苷 酸 环 化 酶 ， 使 cGMP的 形 成 增 加 ， 导 致 血管 扩 张 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 和 血 管 紧张 素 受 体 拮 抗 剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin

8、Receotor Antagonists) Asp-Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro-Phe-H is-Leu-Val-lle-R血管紧张素原肾素Asp-Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro-Phe-H is-Leu 血 管 紧 张 素 血管紧张素转化酶Asp-Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro-Phe 血 管 紧 张 素 氨肽酶Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro-Phe血 管 紧 张 素 肽内切酶和外切酶无 活 性 的 肽Asp-Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro 血 管 紧 张 素 1-7 血管紧张素原 血管紧张素 血管

9、紧张素 ACE 激肽原胰激肽 缓激肽, 失去活性的激肽 血管扩张 疼痛 前列腺素合成 增加血管通透性+ + + + + 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 (ACEI)卡 托 普 利 Captopril对 各 型 高 血 压 均 有 明 显 的 降 压 作 用 合 成副 作 用 N COOHHSCH2CHCOCH3 依 那 普 利 Enalapril的 性 质立 体 结 构 SSS 左 旋 -42.30 顺 反 异 构稳 定 性 (PH3)： 固 态 稳 定 ， PH2双 酮 吡 嗪 ;PH5酯 键 水 解 CHCOOHCHCOOHCH2CH2CH NHCHCO COOHNCOOCH2

10、CH3CH3 Enalapril的 性 质前 药活 性 强 于 卡 托 普 利 ， 作 用 时 间 长 ， 用 于原 发 性 高 血 压 ， 皮 疹 和 味 觉 丧 失 发 生 率低 福 辛 普 利 P NO OOH3CH 3C OH3CO OHO 福辛普利 P NO OO OHO福辛普利拉 构 效 关 系 ： 二 、 血 管 紧 张 素 II受 体 拮 抗 剂P169 “ 沙 坦 ” 类 抗 高 血 压 药 简 介 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂 是 一 类 新 抗 高 血 压 药 ， 名称 都 以 “ 沙 坦 ” （ sartan） 结 尾 ， 也 称 之 为 “ 沙 坦 ” 类抗

11、 高 血 压 药 。 这 类 药 发 展 速 度 十 分 迅 速 ， 自 1994年 第 一 个 品 种 洛沙 坦 首 先 在 瑞 典 上 市 以 来 ， 相 继 有 缬 沙 坦（ valsartan,Diovan） 、 伊 普 沙 坦 （ eprosartan） 、 厄 贝沙 坦 （ irbesartan） 、 坎 地 沙 坦 （ candisartan） 、 替 米 沙坦 （ telmisartan） 、 他 索 沙 坦 （ tasosartan） 、 奥 美 沙 坦（ olmesartan） 等 8个 品 种 相 继 上 市 。 Ang 受 体 简 介Ang 有 AT1和 AT 2 两

12、种 受 体 ；AT1受 体 与 Ang 结 合 产 生 血 管 收 缩 、 水钠 潴 留 等 有 害 效 应 ；AT2受 体 与 Ang 结 合 产 生 血 管 扩 张 、 促尿 钠 排 泄 及 利 尿 等 有 益 效 应 。 “ 沙 坦 ” 类 抗 高 血 压 药 物 的 “ 双 重 受 益 效 应 ”目 前 临 床 使 用 的 或 开 发 中 的 “ 沙 坦 ” 类 抗 高血 压 药 ， 都 是 选 择 性 地 阻 断 AT1受 体 。 AT1受体 被 阻 断 ， 使 Ang 不 能 和 AT1受 体 结 合 ， 从而 阻 断 了 有 害 效 应 。但 它 们 不 阻 断 AT2受 体 ，

13、 使 Ang 充 分 地 与 AT2受 体 结 合 ， 从 而 促 进 了 有 益 效 应 。“ 沙 坦 ” 类 抗 高 血 压 药 地 这 种 “ 双 重 受 益 效应 ” ， 在 理 论 上 是 ACEI类 抗 高 血 压 药 不 可 比拟 的 。 各 种 上 市 的 沙 坦 药 物NNHO Cl CH3 N-K+NNNLosartan NHNNNNO COOHValsartan N-K+NNNNNO CH3Irbesartan NN NHNNNO CH3OOOO CH3O NHNNNN NH N O NN Me NN COOH OO NN NNNN CPh3OO Me OHO N N O

14、HOO SHO Tasosartan Telmisartan Olmesartan medoxomil EprosartanCandesartan cilexetil 沙 坦 类 药 物 的 结 构 分 类 联 苯 四 氮 唑 类 ， 包 括 氯 沙 坦 （ losartan） 、 缬 沙坦 （ valsartan） 、 伊 贝 沙 坦 （ irbesartan） 、 坎地 沙 坦 酯 （ candesartan cilexetil） 、 他 索 沙 坦（ tasosartan） 及 奥 美 沙 坦 （ olmesartan） 非 联 苯 四 氮 唑 类 ， 包 括 伊 普 沙 坦 （ epr

15、osartan） 、替 米 沙 坦 （ telmisartan） 。 也 有 的 把 缬 沙 坦 单 独 归 为 非 杂 环 类 。 洛 沙 坦 Losartan,武 田 和 杜 邦口 服 、 高 效 、 选 择 性 好 等 特 点 ， 而 没 有 ACEI的 副 作 用 NN Cl NHNNNCH3CH2CH2CH2 CH2OH 氯 沙 坦 四 、 钙 通 道 阻 滞 剂(Calcium Channel Blocker) 钙 拮 抗 剂 能 抑 制 细 胞 外 钙 离 子 的 内 流 ，使 心 肌 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 内 缺 乏 足 够 的钙 离 子 ， 导 致 心 肌 收 缩

16、力 减 弱 ， 心 率 减慢 ， 同 时 血 管 松 弛 ， 血 压 下 降 ， 因 而 减少 心 肌 耗 氧 量 。临 床 用 作 抗 心 率 失 常 药 (称 为 类 抗 心 率失 常 药 )， 抗 高 血 压 药 及 抗 心 绞 痛 药 钙 拮 抗 剂 按 照 化 学 结 构 可 分 为二 氢 吡 啶 类 （ Dihydropyridines， DHP）芳 烷 基 胺 类 （ Aralkylamine derivatives）苯 并 硫 氮 杂 卓 类 （ Benzothiazepine derivatives）其 他 类 1 二 氢 吡 啶 类 二 氢 吡 啶 类 药 物 是 目前 临

17、 床 上 应 用 最 广 泛 、作 用 最 强 的 一 类 钙 拮抗 剂 NH R2R1R3 R4 X 硝 苯 地 平（ 硝 苯 啶 ，Nifedipine）具 有 较 强 的扩 张 血 管 作用 ， 用 于 心绞 痛 、 高 血压 的 治 疗 NHCH3OOC NO2 CH3H3C COOCH3 尼 群 地 平（ Nitrendipine）选 择 性 地 作 用于 外 周 血 管 ，降 压 持 续 时 间长 ； NH COOCH2CH3CH3OOC CH3H3C NO2 NH COOCH2CH2N(CH3)CH2phCH3OOC CH3H3C NO2尼 卡 地 平（Nicardipine）选

18、 择 性 地 作用 于 脑 血 管和 脑 组 织 ，亦 可 用 于 治疗 轻 、 中 度高 血 压 ； 尼 莫 地 平 （ Nimodipine） 选 择 性 地 扩张 脑 血 管 和 增 加 脑 血 流 ， 为 脑 血 管 扩张 药 NO2 NH COOCH2CH2OCH3(CH3)2CHOOC CH3CH3 氨 氯 地 平 （ Amlodipine） 主 要 扩 张 外 周 血管 ， 降 低 血 管 阻 力 ， 用 于 中 、 轻 度 原 发 性高 血 压 以 及 稳 定 型 心 绞 痛 。 NH COOCH2CH3CH2OCH2CH2NH2H3CH3COOC Cl 构 效 关 系 2 苯

19、 并 硫 氮 杂 卓 类苯 并 硫 氮 杂 类 药 物 是 一 类 高 选 择 性 的 钙通 道 阻 滞 剂 ， 临 床 用 于 治 疗 变 异 性 心 绞痛 在 内 的 各 种 缺 血 性 心 脏 病 ， 也 有 减 缓心 率 作 用 。 其 代 表 药 物 为 地 尔 硫 卓（ Diltiazem） 。 地 尔 硫 卓临 床 常 用 于 治 疗 包 括 变 异 型 心 绞 痛 在 内 的 各种 缺 血 性 心 脏 病 ， 也 有 减 缓 心 率 作 用 。代 谢 SNHH OCOCH3OCH2CH2N(CH3)2OCH3 HCl 3 芳 烷 基 胺 类 维 拉 帕 米 （ Verapamil） 具 有 明 显 立 体 选 择 性 ， 其 S异 构 体 的 负 性 肌 力 及 平 滑 肌 松 弛 和 降 压 作 用 比 R异 构 体 强 H3COH 3CO NCH3 CNH3C CH3 OCH3OCH3 ,HCl 4 其 它 类桂 利 嗪 （ Cinnarizine） 属 于 二 苯 基 哌嗪 类 钙 拮 抗 剂 ， 对 血 管 平 滑 肌 钙 通 道有 选 择 性 抑 制 作 用 ， 能 显 著 改 善 脑 循环 和 冠 状 循 环 。 NNF F NN 桂利嗪氟桂嗪