抗生素备课第二章抗生素的作用机制

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1、研究机制目的：在分子水平上认识抗生素的作用原理和选择性毒性作用，为抗生素的临床应用提供理论依据，推动新抗生素的研究从随机筛选转向理性筛选。原始作用点：抗生素进入菌体内，最初作用于细菌的构造或代谢系统。包括：细胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白质合成，能量代谢。第一节 抑制细胞壁合成的抗生素作用于细胞壁的抗生素有较好的选择性毒性肽聚糖是细胞壁主要成分，肽聚糖由N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）、N-乙酰葡萄糖氨和肽组成。 C H 2 O HO O HO HC H 2 O H H O N HC C H 3ON HCC H 3OCCH 3 C HONL-A l aD -G l u L-Ly sD -

2、A l a G l y G l y G l yG l y G l y N H O O CH 2OHH O OHOH CH 2OHH O OH NHCCH 3O NHCCH 3OCCOOHH 3C HN- N-乙 酰胞壁 酸(M) (G )乙酰葡萄糖胺O O 金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构 G G G GG G G GM M M MM M M M 一、-内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁肽聚糖合成系统对繁殖期细菌有杀菌作用，对静止期细菌无作用。14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白，称为青霉素结合蛋白（PBP），它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶（转肽酶、 D-Ala-羧肽酶）。

3、l转肽反应包括两个步骤：l 1、转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸共体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释放出一分子D-丙氨酸；l 2、然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基团转给一个游离氨基酸的受体底物。l青霉素抑制转肽酶机制：青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似，替代底物与酶的活性中心结合。（如图）这两者都有高度反应性的酰胺键而与转肽酶作用 二、糖肽类抗生素万古霉素、泰古霉素（替考拉宁）和瑞斯托菌素是糖肽类抗生素，主要是抑制细菌肽聚糖的合成，作用于细菌细胞壁合成中的脂环。（如图）三、其他类抗生素（1）杆菌肽杆菌肽是环肽类抗生素，抗G+球菌，作用于细菌肽聚糖合成的脂环上，抑制

4、了如下反应PP-lipid P-lipid + Pi (2)磷霉素作用于G+与G-，在细菌肽聚糖合成过程中，抑制UDP-Glc-NAc-丙酮酸转移酶磷霉素的化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似。(3)D-环丝氨酸，邻甲氨酰-D-丝氨酸环丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，作为D-丙氨酸的拮抗物而抑制肽聚糖的合成。抑制反应如下：L-Ala消旋酶D-Ala合成酶D-Ala-D-Ala 第二节 作用于细胞膜的抗生素一、多肽类抗生素多黏菌素B、黏菌素和短杆菌肽S等均为环肽类抗生素，前两者对G-杆菌及绿脓杆菌有杀菌作用，后者对G+有作用。可损伤细胞膜，引起胞内各种物质的外漏，细菌死亡。机制：多黏菌素与G-杆菌外膜的

5、脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合，活化磷酸脂酶，引起脂质分解。 杆菌肽主要引起电子传递系统与氧化磷酸化的解偶联。不但作用于原核也作用于真核细胞膜，所以选择毒性较差。二、多烯类抗生素 有两性霉素B、制霉菌素A等。只作用于真菌和原虫的细胞膜，使钾离子等胞内成分漏出。对细菌细胞膜无作用。机制：真菌细胞膜上存在固醇，而细菌细胞膜中没有。两性霉素B与真菌细胞膜中固醇结合，损伤细胞膜通透性，引起一些物质如K+、氨基酸、核苷酸等外漏，影响细胞正常代谢，抑制真菌生长。哺乳动物细胞膜中含有的是胆固醇，而真菌为麦角固醇，两性霉素B对后者的亲和力高于前者，因此它有一定差异毒力。三、离子载体抗生素 能在分子内部螯合金属离

6、子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素,统称为离子载体抗生素。作用是扰乱细胞膜的离子运输。如缬氨霉素易螯合K+，但不能用Na+替代K+，它与K+形成缬氨霉素-K+复合体，有效地屏蔽了分子内部的亲水基团，而使分子的四周呈疏水性。因此复合替能从膜的一侧运输至膜的另一侧。莫能霉素螯合Na+。 第三节 抑制蛋白质合成的抗生素氨基糖苷类、四环类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统。一、抗生素与核糖核蛋白体的结合50S亚基：氯霉素、大环内酯类、林可霉素30S亚基：四环素、链霉素、春日霉素50S与30S亚基：卡那霉素、庆大霉素、新霉素二、蛋白质的

7、合成过程与抗生素的作用蛋白质合成过程分为起始、肽链延长和终止三个阶段1、抑制起始反应如春日霉素抑制30S复合物的形成，选择性抑制起始反应，对延长肽链的反应几乎无作用。 2、抑制肽链延长过程如：四环素抑制氨基酰-tRNA与核糖体A座的结合。3、抑制蛋白质合成的终止反应氯霉素、林可霉素等抑制肽转移酶(阻断肽与tRNA的结合），阻断了终止反应。三、抑制蛋白质合成的抗生素1、氯霉素作用于细菌的核糖体50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应。 2、大环内酯类抗生素细菌核糖体的50S亚基的L16蛋白质，23S rRNA，抑制肽转移反应，阻断蛋白质合成。3、四环类细菌的核糖体对四环类抗生素

8、的敏感性比动物核糖体高1001000倍。所以这类抗生素有较好 差异毒力。4、氨基糖苷类以抑制蛋白质合成的起始反应为主，作用机制较为复杂 第四节 抑制核苷和核酸的合成一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多数是抗肿瘤，也有一些是抗细菌的，如利福霉素、新生霉素。利福霉素：抑制细菌的RNA多聚酶，但对动物的RNA多聚酶几乎无作用，有优良的选择毒性。放线菌素：有抗细菌和肿瘤作用，可与双链DNA中的脱氧鸟苷以氢键结合，抑制依存于DNA的RNA聚合酶作用。 蒽环类抗生素：包括柔红霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等。作用机制主要是抑制以DNA为模板的RNA和DNA多聚酶的反应，还能切断DNA的一条链。丝裂

9、霉素C：抑制DNA合成并使DNA链断裂，但原始作用点还未确认。博莱霉素：有抗肿瘤和细菌的作用，切断DNA的一条链。 第五节 抑制有丝分裂和能量代谢系统一、抑制有丝分裂灰黄霉素：抑制真菌的生长，使菌丝顶端形成弯曲，顶端细胞变形增厚。二、抑制能量代谢系统分为三类：1、呼吸链电子传递抑制剂； 2、将电子传递与磷酸化的偶联拆开的解偶联剂；3、抑制由高能中间体化合物向ATP转移能量的化合物。抗霉素A：抗真菌，毒性大，抑制呼吸链电子传递系统中的细胞色素b与细胞色素C1间的电子传递。 寡霉素：抑制真菌的能量代谢，作用于传递电子的ATP合成酶的F0部分，使ATP不能合成。短杆菌肽S与缬霉素：会出现可进行呼吸，

10、但却不能生产ATP的情况。这类抑制剂是通过增加一价离子的通透性而破环氧化磷酸化作用。第六节 抗生素的协同作用抗生素合用意义：扩大抗菌谱，增强抗菌力，防止或延缓耐药菌的产生，减轻副作用等。如：1、青霉素与链霉素的合剂：既抗G+又抗G-，扩大了抗菌谱。 2、四环素与制霉菌素合用，可防止细菌感染与白色念珠菌的交叉感染。3、一般抗生素对绿脓杆菌作用较弱，庆大霉素抗绿脓杆菌有效，但因有副作用不能多用，如与副作用较小的羧苄青霉素、磺苄青霉素等合用，静脉滴注，可增强抗绿脓杆菌的作用。4、防止耐药菌的出现，一种抗生素耐药菌出现的几率为10-m，对另一种抗生素出现的几率为10-n，则这种细菌对这两种抗生素同时产

11、生耐药菌的出现率为10 -（m+n）。 例如结核病的治疗，由于疗程长，因此常用链霉素、对氨基水杨酸、异烟肼或利福平、异烟肼、卡那霉素等三种药物合用，既可防止耐药菌的出现，又可降低副作用。5、副作用不同的两种以上抗生素合用，可降低各种抗生素单独使用时的浓度，因此副作用也相应减轻。 第一节 耐药性的遗传学机制主要机制：具有控制耐药性遗传的质粒在肠道菌中为R因子，葡萄球菌中为r因子。R因子与r因子都有与细菌耐药性有关的基因，都可传递到敏感菌中，引起耐药菌的逐渐增加。 第二节 耐药性的生化机制主要存在三种生化机制：1、细菌钝化或分解抗生素的机制2、由于细菌表层的变化，细胞膜的通透性改变，使抗生素不能进

12、入菌体内3、细菌细胞内抗生素作用的因子或酶（原始作用点）的变化，使抗生素难以作用。一、产生分解酶或钝化酶1、-内酰胺酶 G+或G-中耐青霉素或头孢菌素的，几乎都是由细菌产生-内酰胺酶，这类酶加水将抗生素的-内酰胺环打开，形成无活性的物质。2、氨基糖苷类抗生素钝化酶氨基糖苷类抗生素耐药性：主要由肠道细菌的R因子和葡萄球菌质粒控制产生的氨基糖苷类抗生素的钝化酶。此外，核糖体变化形成的耐药和通透性降低引起的耐药性。 钝化酶作用方式：O-磷酸转移酶（APH）、O-腺苷转移酶（AAD）和N-乙酰转移酶（AAC）。3、氯霉素乙酰转移酶此酶以乙酰辅酶A 为辅助因子，使氯霉素3位上的羟基乙酰化，并转位到1位上

13、，再使新的3-OH乙酰化。二、原始作用点的变化1、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素，如红霉素、螺旋霉素 柱晶白霉素等都作用于核糖体50S亚基。 50S亚基的23SrRNA 上两个腺嘌呤碱基甲基化，妨碍了50S亚基与大环内酯类抗生素的氢键结合，因而产生耐药性。2、氨基糖苷类抗生素耐链霉素菌株因核糖体30S亚基的变化而耐药。卡那霉素耐药菌株有30S改变与50S改变形成的耐药菌株。3、糖肽类抗生素万古霉素、太古霉素对G+活性强，尤其用于MRSA感染的治疗有较好的疗效。且 细菌耐药性产生较慢，但由于大量使用，首先在肠球菌中发现耐药菌株，此后相继在肠球菌中发现不少耐药菌株。万古霉素和太古霉素作用机制：抑制细胞壁合成中GlcNAc-MurNAc（十肽酰胺）-受体的合成。它们与肽聚糖中肽末端的D-Ala-D-Ala结合，抑制细胞壁合成。而耐药菌中肽末端改变为D-Ala-D-lac和D-Ala-D-Ser。因而降低亲和力。 三、细胞膜通透性的变化耐四环素菌株产生称为tet蛋白质的膜蛋白。有促进四环素主动外排的机制。 tet蛋白质形成12个贯通膜的通道，在中央有较大亲水性的环状结构。