丙交酯综述

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1、前言1.1 可降解生物材料的发展及研究现状高分子材料作为20 世纪划时代的材料，已在工农业生产、国防军工、现代 科学技术中发挥着巨大作用。随着医学、科技的进步，高分子材料在医学领域中 被广泛使用，并已发展成为一个新的高分子材料分支医用高分子材料。在生物 医用高分子材料领域，生物可降解高分子材料的研究十分引人注目。1.1.1 生物可降解高分子材料的定义生物可降解高分子材料(biodegradable polymer)是指能在生物体内被水解 或酶解成为能够被生物体所吸收的无毒小分子的物质1。生物医用高分子材料， 也叫生物可吸收性高分子材料(bioabsothablePolymer),从生物降解的角

2、度来说 也叫生物可蚀性高分子材料(bioerodablePolymer)。Kimura提出应根据某些生物 可降解高分子材料的降解产物在体内滞留时间长，难以从体内排泄或代谢掉的特 点，将生物可降解高分子材料和生物可吸收高分子材料加以区分。1987 年，生物材料的定义一书把“生物降解”定义2为“特定的生物活 动引起的材料逐渐被破坏”。以后，文献中把可降解材料定义为“在生物体内逐 渐被破坏最后完全消失的材料”。1.1.2 可降解材料的分类可降解材料按来源分为合成材料和天然材料3。合成材料按大分子主链的结 构特征又分为聚酯类、聚酸酯类、聚酞胺类、聚原酸醋类等；天然材料主要有多 糖和蛋白质两大类。按降解

3、方式可将降解材料分为化学降解材料、生物降解材料 和物理降解材料三种。1.1.3 可降解生物材料的发展概况 许多医学植入装置(如矫形装置和药物控释制剂等)只需短期或暂时起作用， 因此，若作为异物继续留在体内，就有长期释放毒性的危险，需要再次手术取出。 此外，近年发展起来的组织工程，对与细胞构成复合体的生物材料要求更高。可 降解生物医用材料正是适应这类医学应用的需要而发展起来的。这类材料在体内 生理环境下可逐步降解或溶解并被机体吸收代谢，因此不需要再次动手术取出； 此外，大部分可降解医用材料的组成单元或降解产物是生物体内自身存在的小分 子，比非降解材料具有更好的生物相容性和生物安全性。生物降解材料

4、是近 30年迅速发展的新兴材料，首先从可吸收缝合线开始4。第一个合成的可吸收缝合线是美国Davis&Geek公司在1970年以“Dexon商品 名上市的聚羟基乙酸（PGA）缝线。可降解的内植骨科固定装置与可吸收缝合线 几乎是同时发展起来的。 90 年代初，开始应用植入体内的固定装置进行复杂的 外科手术，辅助机体自我修复。近十多年，随着药物控释和组织工程技术的发展， 可降解材料得到了迅速的发展，其应用范围涉及到几乎所有非永久性的植入装 置。1.1.4 可降解材料的研究现状 与非降解材料相比，降解材料要受到更严格的限制，特别是毒性问题。除了 高分子材料本身可能具有的潜在渗出物（如残留单体、引发剂等

5、）毒性外，还有降 解产物的毒性及其代谢，因此降解生物医用材料的研究费用比非降解材料高得 多。理想的可降解生物材料应具有多种综合性能：（1）具有生物相容性和生物安 全性，聚合物及降解产物均无毒；（2）具有需要的生物功能，如降解速度符合治 疗要求；（ 3）力学性能、物理化学性能和生物性能可调控，能通过调控分子结构 达到指定的性能，不需要添加剂和辅料；（4）具有可加工性，可通过常规的加工 方法制得需要的装置；（5）原料来源和价格具有商品化的可行性。80 年代以来，虽然己经有几十种聚合物被提出来作为可降解的生物材料， 但迄今只有很少几种被医药管理部门批准用于临床。已商品化的合成可降解材料 包括聚羟基乙

6、酸、聚乳酸、聚二氧杂环己酮（PDS）和三次甲基碳酸酯（TMC） 等。为了进一步满足临床要求，还需要开发更多有实际应用价值的降解材料。在 今后10年内，设计和合成新的可降解生物材料仍是一项重要的具有挑战性的工 作。1.2 聚乳酸概述聚乳酸（Poly lactic acid，PLA）在自然界并不存在，一般通过人工合成制得， 作为原料的乳酸则是由发酵而来。聚乳酸属合成直链脂肪族聚酯5，通过乳酸环 化二聚物的化学聚合或乳酸的直接聚合可以得到高相对分子量的聚乳酸。聚乳酸 具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物相容性和生物可吸收性，在降 解后不会遗留任何环保问题，在医用领域己被认为是最有前途的可降解

7、高分子材 料，因而对它的研究开发极为活跃。聚乳酸作为一种高分子聚合物材料很早就引起了人们的注意， 1913 年，法 国人就通过缩聚的方法合成了聚乳酸，但是产量低，分子量小，力学性能差，因 此作为结构材料没有实用价值。后来，由于难于降解的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙 烯等的使用，造成了日益严重的白色污染，人们开始设想利用可降解的 PLA 来 代替一般通用聚合物产品。由于当时PLA生产技术的原因，所合成的PLA分子 量很低，机械强度差，作为结构材料没有可取之处。1954 年, DuPont公司开始用间接的方法制备聚乳酸，即先制备出丙交酯， 然后将纯化好的丙交酯进行开环聚合，从而得到了高分子量的聚乳酸。当

8、时 DuPont 公司制备聚乳酸的目的只是希望得到耐久性的聚酯纤维材料，而聚乳酸 在潮湿的环境中会缓慢降解，使用价值远不及性能优越的聚对苯二甲酸乙二醇酯 （PET），所以间接合成聚乳酸的成果未能引起广泛重视。1962年，美国Cyanamide公司发现用聚乳酸酯做成的手术缝合线可被机体 吸收，克服了以往用多肽制备的缝合线所具有的过敏性，其降解产物乳酸、CO2 和水均是无害的天然小分子。1966年，Kulkarni等报道了可生物降解的聚左旋乳 酸（PLLA）缝合线的合成。上述研究表明聚乳酸具有良好的生物相容性及可生 物降解性。70 年代8，聚乳酸在人体内的降解性和分解产物的高度安全定得到确认。19

9、71 年，聚乳酸作为可吸收外科手术缝合线和可降解的体内植入材料及支撑材 料等而受到人们的重视。Cutright等也陆续进行了可吸收性生物材料在骨折内固 定的动物实验研究，发现材料机械强度不够，应用受到限制。 1976 年， Yolles 等报道了聚乳酸可广泛用作药物抗释体系的载体。1987年，Leenslag等采用四苯基锡为催化剂，制备出高分子量的PLLA，其 力学性能有了很大改善，聚乳酸作为骨折内固定材料的研究开始显示出广阔的前 景。90 年代以来，由于环保意识越来越强，人们对可降解材料，特别是可生物 降解的聚乳酸越来越重视，人们将注意力集中在聚乳酸的性能及合成技术和工艺 改进方面，着重进行

10、改性剂加工工艺的改进，这一时期的研究十分活跃，并取得 了一定的成果。目前，我国对聚乳酸的研究和开发尚处于实验室研究阶段，虽已取得一定的 进展，但距工业化生产还有很大的距离。而国外多家公司长期致力于这一领域的 研究和生产，部分产品己经工业化，但所应用的聚乳酸全部是采用丙交酯开环聚合法合成的。121聚乳酸的基本性能聚乳酸的制备是以乳酸为原料9。乳酸分子是一种最简单的手性分子，有两 种光学异构体，这两种异构体形式如图1-1所示:0HH3C,.COOHCH3图1-1乳酸分子的两种异构体形简单地说，乳酸有D（+）和L（-）两种旋光异构体，等量的D（+）和L（-）两种异 构体混合而成的D，L-乳酸不具有旋

11、光性，因此有3种不同旋光性的乳酸。丙交 酯从旋光性看有4种：（1）两个L-乳酸分子脱水形成的丙交酯称为L，L-丙交酯（或简称为L-丙交酯）：（2）两个D-乳酸分子脱水形成的丙交酯称为D，D-丙交 酯（或简称为D-丙交酯）；（3）一个L-乳酸分子和一个D-乳酸分子脱水形成的 丙交酯称为内消旋D，L-丙交酯（又称Meso-丙交酯）；（4）等量的L-和D-丙交 酯（熔点均为96C）混合，形成外消旋D，L-丙交酯（熔点127C,以下简称D，L-丙交酯）。如图1-2所示。o Ho H0 CH,il m CH of內II =C、”屯11 : 3h of0 c1 1o丄II二 II二 II0H 0H 0J丙

12、交酯L1DL丙交酯图1-2四种不同旋光性丙交酯由石油化学途径生产的乳酸为外消旋的，目前日本的Musashino是外消旋乳酸的主要生产商；发酵法制得的乳酸主要为L型的。由乳酸在适当条件下脱水 缩合得到的聚乳酸也存在聚D-乳酸(PDLA)、聚L-乳酸(PLLA)和聚(D,L-)乳酸 (PDLLA)等几种。其基本性质10如表1-1。表1-1 PLA的基本性能性能PDLAPLLAPDLLA溶解性可溶二烁乙睛、範昉、二氮甲烷等.更ff,沟 不落于脂肪煙、人醇、甲裁等-固体结构箱晶性给晶性无定形ISO170-175-=55-6050*60热分解溫度广C2002(XJ185-200垃伸率2卜3020-30-

13、断毂强度血140-505(60-忒解灼赛C生理食 盐水口的强度减爭时斗活牛月4$个月2”个月1.2.2聚乳酸的合成机理聚乳酸一般通过两种方法合成11,即(1)直接缩聚法；(2)间接法，即丙交酯开环聚合法。(1)直接缩聚法聚乳酸的直接聚合是个典型的缩聚反应,反应体系中存在着游离乳酸、水、聚酯和丙交酯的平衡反应,其聚合方程式如下:0H3CCH-COH 壬三 H3C-CH-C0-CH-COH0H 0OH 0I !l根据缩聚反应聚合度的计算公式:DP=(K/n)1/260(1-1)DP-反应聚合度；K-反应平衡常数；口残留水分。从上式可以看出，在一定温度下，由于 K 为常数，因此只有降低水分子的 含量

14、，才能达到提高聚合度的目的，得到较高相对分子质量的聚乳酸。有利于小 分子水分排除的方法比较多，如增加真空度，提高温度以及延长反应时间等等。 总的说来，要获得高相对分子质量的聚乳酸，反应过程中必须注意以下 3 个问题： 动力学控制，水的有效脱除，抑制降解。直接缩聚法是由乳酸或其它低聚物分子间脱水缩合聚合，单体转化率高，工 艺简单，能合成价格较低的聚乳酸，但所得聚合物的分子质量较低，如何提高聚 合产物分子质量是关键。目前很多研究者正致力于此方面的研究。利用乳酸的活 性，通过分子间加热脱水直接缩合制备聚乳酸的研究早在 1913 年就已开始，但 一直只能获得分子量低于 2500 的低聚乳酸，且产品性能

15、差，易分解，没什么实 用价值。后来 Okada 采用分 2 次加入氯化亚锡和焦磷酸的方法，单步合成了分 子量为 10300 的聚乳酸。美国 Cargilu 公司宣布他们采用单步法制备出可控分子 量的聚乳酸。日本 Mitsui Toatsu Chemical 公司采用溶剂法直接缩合，反应过程用 共沸蒸馏法不断除去缩合产生的水，得到了高分子量的聚乳酸。 Ajioka 等采用连 续共沸除水法直接缩聚生产工艺，所得聚乳酸的分子量达到了 30 万。秦志中等 用锡粉作催化剂，分阶段升温减压除水，通过本体及溶液聚合制备了分子量达到 20 万的高分子量聚乳酸。直接聚合法的优点是：（1）产率高，能得到接近理论产

16、率的聚乳酸。（2）以 成品乳酸为起点的流程简短，合成的聚乳酸不含催化剂。缺点是：（1）原料乳酸 中不挥发性的杂质最终都留在聚乳酸成品中，因此只能使用纯净的乳酸为原料。 乳酸发酵过程中涉及的糖类及蛋白质等都必须除去。纯净的乳酸至少外观必须水 白，否则在长时间加热聚合过程中颜色将进一步变深。如果是作为医学材料或食 品包装的聚乳酸，还要求原料乳酸中有害金属离子不超标。因此提纯乳酸的流程 可能比较长。（2）所得聚乳酸的分子量仍处于可用范围的中下限，还不能制得高 分子量的聚乳酸（如可降解的手术缝线用）。直接缩聚法制备聚乳酸的研究目前 较少，仍存在技术壁垒，反应条件十分苛刻，工艺要求高。（2）间接法目前聚

17、乳酸及其共聚物的制备一般采用开环聚合法，即先由乳酸合成丙交酯叭心(LA), LA再开环聚合制备PLA及其共聚物，其途径为:0H 0I fl0H 0CH；O-W| |I IL1$卜順丫= C-CH-C(0-CH-C)-OH =OH 0CHOg讥I ILI II!HjC-CH-CtO-CH-CrOHMi弘瑚酸(nm)近年来对引发LA等内酯开环聚合的催化剂体系的研究工作不断深入，不同 的催化剂体系，引发内酯开环聚合的反应机制不同，各有优劣：(1) 质子酸型催化剂。主要代表有羧酸、对甲苯磺酸、FSO3H、CF3SO3Me、 CF3SO3H等，卤化物型催化剂主要代表有AIC13、SnCl2、SnCl4、

18、MnCl2等。这 类催化剂引发内酯开环聚合，聚合按阳离子机制进行，即引发剂H+进攻内酯环 外氧生成氧离子，烷氧键断裂形成阳离子中间体进行链增长。但这类催化剂只能 引发内酯本体聚合，且产物分子量不高。(2) 阴离子型催化剂。较典型的有醇钠、醇钾、丁基锂等，负离子进攻内 酯，引发内酯质子化形成活性中心内酯负离子，该负离子进攻内酯单体而进行增 长。反应速度快，活性高，可进行溶液或本体聚合，但副反应极为明显，不利于 制备高分子量聚合物。邓先模等12研究了环戊二烯钠、聚乙二醇等对内酯的开 环聚合，反应条件温和，催活性高，但也存在一定的副反应。(3) 配位插入开环聚合。配位聚合也称配位一插入(coordi

19、nation-insert-ion) 聚合，研究最深，具有代表性的是辛酸亚锡、异丙醇铝以及稀土化合物等。本实 验采用辛酸亚锡作为引发体系，其优点是单体转化率高，产物消旋化低。辛酸亚 锡本身已被美国FDA通过，允许作为食品添加剂，因此它是目前应用最多的体 系之一，多用于本体聚合中。普遍认为辛酸亚锡是催化剂，真正的引发剂是体系 内的痕量轻基类物质WitzkeDR等研究了辛酸亚锡催化LLA本体聚合的动力学， 认为聚合过程对于单体是一级动力学模型，计算出聚合反应的活化能、焓变、熵 变分别为70.9KJ/mol、-23.3KJ/mol和-22.03.2)/(molK)。可以看出，用辛酸亚锡 作催化剂已大

20、大降低了反应的活化能。反应体系内的其它杂质(如痕量水和经基 类化合物）对聚合物的分子量有影响（降低分子量，并使分子量分布变宽）所以 在聚合中要注意提高单体的纯度。作为生物医用材料，总是不希望在其中含有重金属，聚合物中微量锡的去除 将使其成本增加。Kricheldorf等以MgBu2为催化剂，以甲苯或二恶烷为溶剂， 在低温下引发丙交酯开环聚合，所得聚合物分子量高达3x105。在聚合体系中加 入冠醚可获得分子量为百万的PLA。产物中的催化剂通过沉淀或用水冲洗可以 比较容易地除去，且镁离子可以通过新陈代谢排出体外。他认为该催化体系是合 成医用PLA较好的催化剂。近年来对稀土化合物催化剂的研究非常活跃

21、，其反应机理与烷氧基铝相似， 但反应速度高得多。沈之荃等研究表明，Nd（Oi-Pr）3、NdC13-环氧丙烷等是引发 内酯开环聚合的高效催化剂。而邓先模等对多种稀土化合物引发内酯开环聚合研 究表明，这些催化剂具有活性高、反应速度快等特点，能用于制备高分子量聚合 物。间接聚合法的优点：（1）可得到高分子量的聚乳酸。（2）可使用纯度不高的 乳酸为原料，甚至可用下脚料、废料，这是因为挥发性的丙交酯可与非挥发性杂 质（蛋白质、多糖）分离。在用重结晶或蒸馏法提纯丙交酯时还可进一步去除杂 质。间接聚合法的缺点是丙交酯必须提纯才能聚合得到高分子量的产品。提纯的 方法有两种：一是重结晶法，该法手续繁琐且溶剂消

22、耗大。二是减压蒸馏法，设 备投资大且技术要求高。1.3 PLA的加工成型PLA是热塑性聚酯，其可塑性和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）相似，可采用 传统的成型加工方法进行加工。因为PLLA的熔点在170C以上，其熔融温度和 热分解起始温度比较接近，故加工时应严格控制成型温度。在PLLA的分子链中， 含有有序排列的光学活性中心，其结晶性和刚性都比较高，因为在制备纤维和薄 膜时，可用定向拉伸的办法增强其强度。通过双向拉伸成型的薄膜，其透光率高 达94%以上，抗张强度是PET薄膜的数倍，弹性与PET薄膜相当。而且即使在 100C温度下，其几何尺寸也不发生变化。其次PLLA还可用真空成型法或吹塑 法加工

23、成透明容器和泡沫体。PLLA 的成型加工性优良，除了要注意控制水分外，别无特殊要求。因此， 可以采用挤出机制造薄膜、薄片、发泡制品、与其他材料的复合制品 ;采用注射 成型制造各种成型品，采用中空成型机制瓶，通过纺丝加工纤维，而且还容易真 空成型、压力成型、制袋、印刷等二次加工。1.4 聚乳酸的应用1.4.1 生态学应用 聚乳酸在生态学上的应用是作为环境友好的完全生物降解性塑料可取代在 塑料工业中广泛应用的生物稳定的通用塑料。聚乳酸塑料对人体无毒无害，最适 合加工成一次性饭盒及其它各种食品、饮料的包装材料，也可用于休闲用品，如： 钓鱼、野外旅行用具等。聚乳酸塑料还可用于生产仿棉纤维以及纺羊毛、纺

24、丝绸 纤维，也可与其它天然纤维混纺。这种聚乳酸纤维织物抗皱性强、透气性好、穿 着舒适。聚乳酸塑料在工农业生产领域应用广泛，由于聚乳酸塑料韧性好，故而 适合加工成高附加值的薄膜。这种薄膜在使用后可自动降解，不会污染土地和水 源。聚乳酸塑料还可用作林业木材、水产用材和土壤、沙漠绿化的保水材料。1.4.2 医学领域中的应用聚乳酸在医学领域中有着广泛的应用：（1）可吸收缝合线如外科缝合线等； （2）修复材料，用于骨骼或软骨组织修复材料和骨折内固定材料；（3）药物控 制释放载体，目前，已被应用到多种药物的控制释放中，包括生物活性分子、抗 癌药、抗生素、麻醉剂、麻醉剂拮抗物、避孕药以及其他药物的释放。（1

25、）外科手术缝合线聚乳酸及其共聚物作外科缝合线，由于生物降解性，在伤口愈合后自动降解 并吸收，无需二次手术，这也是要求聚合物具有较强的初始抗张强度且稳定地维 持一段时间，同时能有效地控制聚合物降解速率，随着伤口的愈合，缝线缓慢降 解。（2）聚乳酸在骨科固定及组织修复材料中的应用 聚乳酸在组织工程中的应用极为广泛，在骨组织再生、软骨组织再生、人造 皮肤、周围神经修复等方面均可作为细胞生长载体使用，并取得令人满意的结果。 这领域包括两个方面，一是要求植入聚合物在创伤愈合过程中缓慢降解，主要用 于骨折内固定材料，如骨夹板、骨螺钉等;另一类要求在相当时间内聚合物缓慢 降解，在初期或一定时间内在材料上培养

26、组织细胞，让其生长成组织、器官，如 软骨、肝、血管、神经和皮肤等。使用聚乳酸及其共聚物作支撑材料，移植上器官、组织的生长细胞，使其形成自然组织，同时支撑材料降解成无危害的小分子，仅仅只有新生长出来的组织, 如图1-3所示。TWdiimsionalBiuhybftd BgdcDiodegrulable ScaMJwlaiuNew 帥e召emk tv HU he Spdcc bciwten T 帧 Bciie Stgmenb llic Poljmer Scdhld Dijejobrca in Hie Sunnundri EiiYiniiiiDdnl图1-3骨组织的再生过程设计生物相容性的支撑材料是

27、组织工程的主要研究，目前组织工程支撑材料 主要分为两类：自然材料如胶原蛋白，合成材料如PLA, PGA以及他们的共聚 物。自然材料的优点是其含有特殊的氨基酸，可促进细胞粘附或引导细胞生长， 但其物理性能较差不能广泛使用13。合成材料就具有较好的力学性能和可加工 性，而且这类材料的分子量和降解速率可通过制备过程来控制。理想的组织工程合成高分子材料应满足下列要求：（1）高分子材料表面应允 许细胞黏附和生长，（2）高分子材料以及它的降解产物无毒或低毒。（3）高分子 材料应可加工成多孔支架材料以利于细胞黏附和再生。（4）制备的多孔支架材料 要有足够的力学性能直到新组织完全生长出来。（5）高分子材料应可

28、降解，且降 解速率应和组织再生速率匹配。PLA及LA和GA的共聚物在本体性质上基本符合要求，工艺上也能制成包 覆纤维或多孔海绵体，作为第一代组织上工程用生物降解材料取得了一些进展。 例如，软骨细胞种植在PLLA基体内植入鼠体内，长成了软骨组织自生的海绵状 骨髓的微粒填充在PLLA的网状物中，在狗体内有效地支持了骨的长成。(3)药物缓释材料高分子量聚乳酸用作缓释药物制剂的载体可分成两种：一是使用PLA制作 药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用，让药物定量持续释放以保持血药浓度相 对平稳；另一种是作为囊膜材料用于药物酶制剂、生物制品微珠及微球的微型包 覆膜，作为每一粒珠的微型包覆，更有效控制药物剂量

29、的平稳释放。近30年来, 聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物 控释制剂的可溶蚀基材，有效地拓宽了给药途径，减少给药次数和给药量，提高 药物的生物利用度，最大程度减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。聚乳酸(PLA)(包括PLLA、PDLA、PDLLA)、PGA以及共聚物PLGA都是 较好的药物缓释材料Ml,药物的缓释机制如图1-4所示。治疗的药物被可降解聚 合物包覆或一起混合，聚合物的降解速率小于药物的溶解速率，因此药物的浓度 就可保持在一定数值。Polynki DiM啊 at图1-4生物降解药物缓释体系的缓释机制PLA在体内代谢最终产物是CO2和H20,中

30、间产物乳酸也是体内正常糖代 谢的产物，所以这种聚合物在体内使用是很安全的。虽然PLA在降解时会提高 治疗部位的酸度，但可通过加入碱性盐来调节其pH值。在聚乳酸(PLLA)中，因 PLLA具有更好的生物相容性，所以它的应用更广泛。1.5聚乳酸研究开发中存在的问题聚乳酸是一种性能优良的可生物降解材料，正处于不断完善的过程，其市场 前景是宽阔的，但是，聚乳酸的合成工艺和技术复杂，反应条件苛刻，产率低， 造成聚乳酸的成本居高不下。同时，由于不同的用途，要求聚乳酸有不同的机械 性能、降解性能等。基于上述原因使聚乳酸应用受到限制。因此，如何改进工艺、 简化生产过程和降低成本，是使聚乳酸得到更广泛应用必须解

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