药学外周神经系统药物第三四节课件

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1、3.3 3.3 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺（组胺（histamine）是一种很重要的）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。的产物。药学外周神经系统药物第三四节组胺受体组胺受体H1、H2、H3受体受体本节主要讨论与抗过敏药有关的组胺H1受体的拮抗剂。药学外周神经系统药物第三四节组胺组胺H1H1受体作用的效应受体作用的效应l引起毛细血管扩张及其通透性增加，

2、产引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感生水肿和痒感l兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛l参与了变态反应的发生。参与了变态反应的发生。药学外周神经系统药物第三四节组胺组胺H2、H3受体作用的效应受体作用的效应H H2 2受体受体 刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。H H3 3受体受体 主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与释放的负反馈调节。药学外周神经系统药物第三四节一、一、组胺组胺H1H1受体拮抗剂和抗过敏药受体拮抗剂和抗过敏药 阻断组胺的作用表现为抗过敏的药

3、理活性。阻断组胺的作用表现为抗过敏的药理活性。临床上常用的抗过敏药物主要是组胺临床上常用的抗过敏药物主要是组胺H1受体受体拮抗剂。拮抗剂。药学外周神经系统药物第三四节抗组胺药的发展抗组胺药的发展1933年合成了第一个具有缓解哮喘作用年合成了第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（的药物哌罗克生（piperoxan）又名吡）又名吡并生并生 继续研究于四年后发展出乙二胺类化合继续研究于四年后发展出乙二胺类化合物物 开始开始H1受体拮抗剂研究受体拮抗剂研究至今，未间断至今，未间断药学外周神经系统药物第三四节药学外周神经系统药物第三四节H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类乙二胺类氨基醚类丙胺类三环类哌嗪类哌

4、啶类 经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂 由于这类药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和，从而造成嗜睡、镇静的副作用。近年来的发展方向 药学外周神经系统药物第三四节二、经典的二、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 分类：n1乙二胺类代表药物：曲吡那敏、美吡拉敏、松齐拉敏、美沙芬林n2氨基醚类 代表药物：苯海拉明、多西拉敏、甲氧拉明、司他斯丁 n3丙胺类 代表药物：非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏 n4三环类 代表药物：异丙嗪、赛庚啶、酮替芬、氯雷他定 药学外周神经系统药物第三四节1 1乙二胺类乙二胺类 乙二胺类乙二胺类H H1 1受体拮抗剂的结构通式为：受体拮抗剂的结构通式为：药学外周

5、神经系统药物第三四节如将乙二胺的两个氮原子构成一个较小的杂环，仍为有效的抗组胺药物。如：克立咪唑（clemizole）安他唑啉（antazoline）药学外周神经系统药物第三四节2 2氨基醚类氨基醚类 氨基醚类药物乙二胺类药物置换置换氨基醚类氨基醚类H H1 1受体拮抗剂的结构通式为：受体拮抗剂的结构通式为：药学外周神经系统药物第三四节氨基醚类药物氨基醚类药物对苯海拉明的结构立体异构改造，使作用更强p其中苯环上对位被取代的才具备对H1受体的拮抗作用p而邻位取代的会导致抗组胺活性下降，抗胆碱作用上升如苯海拉明的分子中的一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，使作用增强，副作用

6、减小 药学外周神经系统药物第三四节司他斯丁（setastine）是由氯苯海拉明衍生得到的一种新的氨基醚类H1受体拮抗剂，其对中枢神经的镇静副作用小。氯马斯汀（clemastine）是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，它不仅抗组胺作用强，而且起效快，作用时间可维持12h，并具有显著的止痒作用，临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。药学外周神经系统药物第三四节3 3丙胺类丙胺类 丙胺类药物乙二胺类药物置换置换丙胺类丙胺类H H1 1受体拮抗剂的结构通式为：受体拮抗剂的结构通式为：药学外周神经系统药物第三四节丙胺类药物丙胺类药物丙胺类H1受体拮抗剂的脂溶

7、性较乙二胺类和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用时间持久。用卤原子取代在非尼拉敏的苯环的对位后，其抗组胺作用将增强约20倍，而且毒副作用没有相应的上升，药学外周神经系统药物第三四节在对该类药物进行结构改造时，发现引入不饱和双键的衍生物同样具有抗组胺活性。如：曲普利啶（triprolidine）吡喏他敏（pyrrobutamine）阿伐斯汀（acrivastine）药学外周神经系统药物第三四节4 4三环类三环类 将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳香环通过一个或两个原子连结起来就构成了三环类药物，由于保持着H1受体拮抗剂的基本结构特征，仍具有抗组胺活性。药学外周神经系统药物第三四节把

8、三环类H1受体拮抗剂的结构与其它H1受体拮抗剂结构进行对比，看作是将两个芳环用一个Y基团连接起来了，而组成中间环的另一个基团为X。当X=N，Y=S时，即为吩噻嗪类三环H1受体拮抗剂。药学外周神经系统药物第三四节典型药物 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 diphenhydramine hydrochloride diphenhydramine hydrochloride 化学名：化学名：N N，N-N-二甲基二甲基-2-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐又名苯那君（又名苯那君（benadrylbenadryl）盐酸苯海拉明主要用于治疗过敏性疾病，也可用于乘车、船盐酸苯海拉明主要用于治

9、疗过敏性疾病，也可用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕动病的治疗。引起的恶心、呕吐、晕动病的治疗。药学外周神经系统药物第三四节马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleata chlorphenamine maleata 化学名：化学名：N N，N-N-二甲基二甲基-（4-4-氯苯基）氯苯基）-2-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐又名扑尔敏又名扑尔敏马来酸氯苯那敏的抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适马来酸氯苯那敏的抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏、枯草热、用于小儿。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏、枯草热、荨麻疹

10、、药物及食物过敏等。荨麻疹、药物及食物过敏等。药学外周神经系统药物第三四节盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride cyproheptadine hydrochloride 化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-4-（5H-5H-二苯并二苯并aa，dd环庚三烯环庚三烯-5-5-亚基）哌啶盐酸亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物盐倍半水合物 盐酸赛庚啶具有较强的盐酸赛庚啶具有较强的H H1 1受体拮抗作用，并具有抗受体拮抗作用，并具有抗5-5-羟色胺羟色胺作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还

11、可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。用一定时间后可见体重增加。药学外周神经系统药物第三四节三、非镇静三、非镇静H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体亲和力较低的新一代H1受体拮抗药物。这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂有所不同，最重要的是这些药物的嗜睡、镇静副作用明显降低，故称为非镇静H1受体拮抗剂。分类：n1 1哌嗪类哌嗪类 代表药物：氯环嗪、美克洛嗪代表药物：氯环嗪、美克洛嗪 、西替利嗪、西替利嗪 n2 2哌啶类哌啶类 代表药物：特非那定代表药物：特非那定 、阿

12、司咪唑、阿司咪唑 、左卡巴斯汀、左卡巴斯汀 药学外周神经系统药物第三四节1 1哌嗪类哌嗪类 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，仍具有抗组胺活性，而且作用时间较长。药学外周神经系统药物第三四节2 2哌啶类哌啶类 将哌嗪类药物结构中的氮原子以碳原子取代，则得到哌啶类药物，是目前非镇静H1受体拮抗剂的主要类型。药学外周神经系统药物第三四节1990年在西班牙上市的依巴斯汀（ebastine）是由苯海拉明和特非那定的部分结构拼合而成，因此综合了两者的优点，对H1受体具有选择性的阻断作用，且持续时间比特非那定要长，临床用于治疗过敏性鼻炎和结膜炎以及慢性荨麻疹等。这种新药物结构研究方法给

13、予人们许多启示。药学外周神经系统药物第三四节四、组胺四、组胺H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂属于竞争性拮抗剂，其基本结构可以用以下通式来表示：药学外周神经系统药物第三四节H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下：1 1距离要求距离要求 2 2不共平面要求不共平面要求 3 3手性手性 药学外周神经系统药物第三四节1 1距离要求距离要求芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.50.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相隔23个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起活性及毒副作用的变化。因此在芳环上引入不同取代基，用含氮杂环替代二甲氨基，在X与N之间延长碳链或增加支链都将

14、降低药物的作用强度，影响代谢及到达作用部位的能力，降低毒副作用。药学外周神经系统药物第三四节2 2不共平面要求不共平面要求 只有当分子结构中两个芳环（或杂环）Ar、Ar不在同一平面时，药物才能具有较大的抗组胺活性，否则活性将降低。苯海拉明德两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基均不在同一平面苯海拉明德两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基均不在同一平面上。上。三环类药物也必须符合这个要求，如异丙嗪结构中的噻嗪环呈船式构三环类药物也必须符合这个要求，如异丙嗪结构中的噻嗪环呈船式构象，使两个苯环不共平面。象，使两个苯环不共平面。因此以上三种药物都具有较高的抗组胺活性。因此以上三种药物都具有较高的抗组胺

15、活性。药学外周神经系统药物第三四节3 3手性手性 许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大的差别。一般来说只有在手性碳原子靠近芳环时才有立体选择性。氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高，因为其氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高，因为其S S构型右旋体的构型右旋体的不对称中心位于芳环的不对称中心位于芳环的-碳原子。碳原子。异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种异构体之间的活异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种异构体之间的活性和毒性相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。性和毒性相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。药学外周神经系统药物第三四节五、其他抗过敏药五

16、、其他抗过敏药通过对过敏的发病机制的深入研究后发现，引起过敏性反应的化学介质除组胺外，还有其它一些体内活性物质。如白三烯、缓激肽等也能引起多种过敏性反应。当单独使用H1受体拮抗剂仍不能缓解过敏症状时，就应该考虑通过阻断这些过敏介质来治疗。药学外周神经系统药物第三四节（一）过敏介质释放抑制剂（一）过敏介质释放抑制剂 通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中的组胺分子是与肝素蛋白络合以颗粒形式存在。过敏介质释放抑制剂具有抑制细胞释放组胺分子的作用。代表药物：色甘酸钠、里多酸钠、酮替芬酮替芬除有过敏介质阻滞作用外，还具有H1受体拮抗作用，其抗组胺作用是马来酸氯苯那敏的10倍，但它也具有中枢镇静副作用（详见三环

17、类H1受体拮抗剂）。药学外周神经系统药物第三四节（二）过敏介质拮抗剂（二）过敏介质拮抗剂 1白三烯拮抗剂：是一类无环、具有三个共轭双键的20碳羟基酸的总称。是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。2缓激肽拮抗剂：是一种内源性直链九肽。是由激肽原经激肽释放酶催化，通过蛋白酶解而产生的。它可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、胰腺炎及卡他性鼻炎等。药学外周神经系统药物第三四节3.4 3.4 局部麻醉药局部麻醉药 局部麻醉药简称局麻药，是一类以适当浓局部麻醉药简称局麻药，是一类以适当浓度在身体局部使用时，可逆性地阻断神经度在身体局部使用时，可逆性地阻断神经冲动

18、的发生与传导，能在意识清醒状态下冲动的发生与传导，能在意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失，以便进行外科手术使局部痛觉暂时消失，以便进行外科手术的药物。的药物。药学外周神经系统药物第三四节优良的局麻药具备以下特性：优良的局麻药具备以下特性：麻醉作用强，吸收快，作用时间长；无明显毒性、安全范围大；选择性地作用于神经组织，对相邻的其他组织无刺激性和局部毒性；能透过粘膜并在组织中扩散，穿越神经组织的能力强；产生麻醉的诱导期短；性质稳定，可制成水溶液等。药学外周神经系统药物第三四节一、局部麻醉药的发展一、局部麻醉药的发展 最早应用的局部麻醉药是从南美洲植物古柯树叶中提取出来的一种生物碱，人们将其称为古柯碱

19、，也就是可卡因（cocaine），并于1844年应用于临床。药学外周神经系统药物第三四节第一次公开的麻醉手术第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson药学外周神经系统药物第三四节可卡因的缺点：可卡因的缺点：由于可卡因的结构中含有两个易水解的酯键，导致其水溶液不稳定；而且其安全性差，有成瘾性，在临床上应用受到限制。p人们开始对可卡因进行结构改造，寻找更理想的局麻药。药学外周神经系统药物第三四节可卡因水解或部分水解，水解产物爱康宁和爱康宁甲酯不具有麻醉作用仅去除甲氧羰基而得到的托哌可卡因仍有局麻作用说明苯甲酸酯是可卡因产生局麻作用的主要结构。药学外周神经

20、系统药物第三四节改造可卡因的莨菪烷双环基本母核，对其进行简化后合成了-优卡因和-优卡因，二者均具有局麻作用，说明莨菪烷双环结构也不是必需的。苯甲酸酯必需结构莨菪烷双环不必需结构集中研究苯甲酸酯类化合物药学外周神经系统药物第三四节1890年，发现苯佐卡因，不宜注射应用，仅能用于表面麻醉1904年得到了优良的局麻药盐酸普鲁卡因药学外周神经系统药物第三四节局麻药的分类局麻药的分类:苯甲酸酯类酰胺类氨基醚类氨基酮类其他类型 药学外周神经系统药物第三四节1 1苯甲酸酯类苯甲酸酯类 苯甲酸酯类局麻药的基本结构特征为由芳香酸和氨基醇形成的苯甲酸酯母核，如：普鲁卡因（）（1）苯环上引入其它基团取代时，局麻作用

21、增强，如：氯普鲁卡因（2）苯环上对位NH2上的氢被烷基取代，局麻作用增强，如：丁卡因（）（3）改变侧链氨基上的取代基，局麻作用增强，如：布他卡因（）（4）改变侧链，增加空间位阻，麻醉作用时间延长，如：徒托卡因（）（5）将羧酸酯中酯键的氧原子以硫原子置换，显效快，局麻作用增强，如：硫卡因（）药学外周神经系统药物第三四节2 2酰胺类酰胺类 普鲁卡因的酯键不稳定，易水解失效，经研究发现可以用较不易水解的酰胺基取代酯基来改进，因而于1946年发现了酰胺类局麻药利多卡因。其作用强于普鲁卡因，而且起效快，作用时间延长1倍，为临床常用局麻药。药学外周神经系统药物第三四节酰胺类代表药物酰胺类代表药物药学外周神

22、经系统药物第三四节3 3氨基醚类氨基醚类 用醚键取代局麻药化学结构中的酯或酰胺键，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久，获得一些有临床价值的局麻药。如：奎尼卡因、普莫卡因药学外周神经系统药物第三四节4 4氨基酮类氨基酮类 以电子等排体-CH2-取代酯基中的-O-，得到氨基酮类化合物 如：达克罗宁药学外周神经系统药物第三四节5 5其他类型其他类型 除以上类型外，还有氨基甲酸酯类，脒类等。如：氨基甲酸酯类化合物-盐酸卡比佐卡因 脒类化合物-非那卡因药学外周神经系统药物第三四节典型药物 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 procaine hydrochloride procaine hydrochloride

23、 化学名：化学名：4-4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-2-（二乙氨基）乙酯烟酸盐（二乙氨基）乙酯烟酸盐又名盐酸奴佛卡因又名盐酸奴佛卡因 盐酸普鲁卡因是一种短效局部麻醉药，作用较强，毒性较小。盐酸普鲁卡因是一种短效局部麻醉药，作用较强，毒性较小。临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法等。因其穿透力差，一般不用于表面麻醉。等。因其穿透力差，一般不用于表面麻醉。药学外周神经系统药物第三四节盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因本品由于分子结构中含有酯键，水溶液不稳定，易被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。水解的速度受温度和pH值的影响较大，随

24、着pH值的增大，水解速度加快。在碱性条件下较酸性条件下更易水解。药典规定本品的注射液pH为33.5，灭菌以100加热30min为宜。表41 pH值和温度对盐酸普鲁卡因注射液的稳定性的影响 pH水解率（%）加热温度100（）加热温度115（）3.004.01.51.95.65.87.16.518.41952.7药学外周神经系统药物第三四节盐酸丁卡因盐酸丁卡因 tetracaine hydrochloride tetracaine hydrochloride 化学名：化学名：4-4-（丁氨基）苯甲酸（丁氨基）苯甲酸-2-2-（二甲氨基）乙酯盐酸盐（二甲氨基）乙酯盐酸盐又名盐酸地卡因、潘托卡因又名盐

25、酸地卡因、潘托卡因盐酸丁卡因的局麻作用比较强，毒性也较大，穿透力强，能盐酸丁卡因的局麻作用比较强，毒性也较大，穿透力强，能透过粘膜。用药后透过粘膜。用药后13min起效，可维持起效，可维持23h。主要用于粘。主要用于粘膜表面麻醉、硬膜外麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉等。膜表面麻醉、硬膜外麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉等。药学外周神经系统药物第三四节盐酸利多卡因盐酸利多卡因 lidocaine hydrochloride lidocaine hydrochloride 化学名：化学名：N-N-（2 2，6-6-二甲苯基）二甲苯基）-2-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物

26、水合物又名塞罗卡因又名塞罗卡因 本品局部麻醉强度大，比普鲁卡因强本品局部麻醉强度大，比普鲁卡因强2倍，起效快，作用维持时间延长一倍，倍，起效快，作用维持时间延长一倍，加肾上腺素还可延长其作用时间。同时毒性也相应增大。因其穿透性好，扩加肾上腺素还可延长其作用时间。同时毒性也相应增大。因其穿透性好，扩散性强，适用于表面麻醉、浸润麻醉、硬膜外麻醉及神经传导阻滞。散性强，适用于表面麻醉、浸润麻醉、硬膜外麻醉及神经传导阻滞。本品还作用于细胞膜的钠离子通道，可作为抗心律失常药使用，用于治疗室本品还作用于细胞膜的钠离子通道，可作为抗心律失常药使用，用于治疗室性心律失常性心律失常药学外周神经系统药物第三四节三

27、、局部麻醉药结构类型与构效关系三、局部麻醉药结构类型与构效关系 局部麻醉药的作用是由其化学结构所决定的。局部麻醉药的基本骨架为：亲脂性部分、亲水性部分和介于二者之间的中间联接部分。药学外周神经系统药物第三四节（一）亲脂性部分（一）亲脂性部分 亲脂性部分影响作用强度的顺序为：给苯环邻对位上引入给电子取代基，局麻作用增强，反之，引入吸电子取代基时作用则减弱，故以氨基处于羰基的对位作用最强。同时苯环上引入的基团，可以增加空间位阻，而延缓药物的水解，延长作用时间。在苯环氨基上引入烷基取代可以增强活性，但毒性也随之增加。药学外周神经系统药物第三四节局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分药学外周神经系统

28、药物第三四节（二）中间联接部分（二）中间联接部分 中间联接部分由酯基或其电子等排体和一个次烃基碳链组成。根据水解的难易程度，其麻醉作用持续时间为：根据不同的电子等排体，其麻醉的作用强度为：药学外周神经系统药物第三四节局部麻醉药的中间部分局部麻醉药的中间部分药学外周神经系统药物第三四节（三）亲水性部分（三）亲水性部分 亲水性部分通常为仲胺或叔胺，但因仲胺的刺激性较大，故以叔胺为好。因合成方便，叔胺以两个烷基相同者最为常见。烷基以34个碳原子时作用最强，但3个碳原子以上时刺激性也增大；也可以是可氢化的含氮杂环，如哌啶基、吗啉基或吡喏基等，其中以吡啶基的作用最强。药学外周神经系统药物第三四节局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分药学外周神经系统药物第三四节对脂溶性的要求对脂溶性的要求亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡脂溶性太大，脂溶性太大，会通过血脑屏障，产生副反应会通过血脑屏障，产生副反应-容易透过血脂屏障，容易透过血脂屏障，药物易被血流带走药物易被血流带走，使局部浓度很快降低使局部浓度很快降低，不能维持足够长的作用时间不能维持足够长的作用时间局麻药的亲水性有利于药物在体内穿透细胞和组织液，迅速转运和分布。局麻药的脂溶性有利于穿透各种脂质生物膜到达疏水性的神经纤维组织。药学外周神经系统药物第三四节