肺癌免疫治疗课件.pptx

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1、免疫治疗-肺癌成都市三医院 肿瘤科周从明2 0 1 8 -1 -8 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 分 类 2治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1 细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗 曲妥珠单抗西妥昔单抗 过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子 1 TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7 免疫肿瘤(I-O)CTLA-4 抑制剂2PD-1 抑制剂2PD-L1 抑制剂2 被动 (获得性)1,2靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动1直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2 非抗原依赖2 Ipilimumab

2、CTLA-4抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab PD-1抑制剂Atezolizumab PD-L1抑制剂 治 疗 免 疫 治 疗 抗原递呈细胞和淋巴细胞：正常情况下，抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路，防止淋巴细胞被过度激活，而产生免疫相关性损伤，如果将CTLA-4阻断，这这种抑制作用解除，则能产生大量淋巴细胞；肿瘤细胞和淋巴细胞：肿瘤患者中，肿瘤细胞表达PD-L1和淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制淋巴细胞功能，产生免疫逃逸，将PD-1和PD-L1通路阻断，则淋巴细胞功能得以释放，进而发挥杀伤肿瘤的作用。 免疫治疗药物药物作用环节公司适应症Ipilim

3、umab，Yervoy CTLA-4抗体施贵宝黑色素瘤Nivolumab，Opdivo，俗称“O”药PD-1抗体施贵宝黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌 Pembrolizumab，Keytruda，俗称“K”药PD-1抗体默沙东黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤Atezolizumab PD-L1抗体罗氏非小细胞肺癌、膀胱癌（但OS未获益）其他很多类似药物Durvalumab PD-L1抗体阿斯利康肺小细胞肺癌（临床试验中）目前，已经上市并得到FDA批准的免疫治疗药物总结如下表所示，但其他公司的PD-1抗体、PD-L1抗体等也在如火如荼的进行临床试验中，如阿斯利康公司的Dur

4、valumab等。 一、Nivolumab 2 0 1 5 -3 -4 The U.S. Food and Drug Administration expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy Brahmer, J., et al., Nivolumab v

5、ersus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2 0 1 5 . 3 7 3 (2 ): p. 1 2 3 -3 5 . 多西他赛为7 5 mg/m2，3周为一疗程Nivolumab为3 mg/kg， 2周为一周期晚期NSCLC Nivolumab对部分患者来说，就是起死回生的药物，如果有效，有的患者出现了长达2年以上的疗效，而且疗效还在持续中，这对晚期肺癌患者来说就是“革命性”的获益。 二、 Durvalumab Durvalumab(商品名：IMFINZI，英国阿斯利康

6、有限公司)，是目前获批的第5个免疫药物，也是第3个获批的PDL1单抗 PACIFIC试验晚期NSCLC二线 PACIFIC ClinicalTrials 三、 Pembrolizumab KEYNOTE-0 2 4 是首个把 Pembrolizumab 用于一线的 III 期临床试验，入组的都是 PD-L1 高表达（5 0 %肿瘤细胞）的晚期 NSCLC（约占 2 7 -3 0 %）。EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。从2 0 1 4 -9 -1 9 到 2 0 1 5 -1 0 -2 9，来自 1 6 个国家的 1 6 5 3 位患者中有 5 0 0 例 (3 0 .

7、2 %) 的肿瘤组织 PD-L1 高表达（评分大于/等于 5 0 %，其中的 3 0 5 例按 1 :1 随机分配到 Pembrolizumab 组及化疗组。化疗组有 6 6 人 (4 3 .7 %) 在病情进展后交叉到 pembrolizumab 治疗。在数据截止时仍有 5 7 .6 % 患者仍在接受免疫治疗。该项研究的结果在2 0 1 6年 ESMO 公布的同时也发表在新英格兰医学杂志的期刊上。 keynote0 2 4 PD-L1 高表达（5 0 %肿瘤细胞）、EGFR (-)且 ALK (-)的晚期 NSCLC。 四、Atezolizumab OAK研究（2 0 1 6 ESMO发布）

8、：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体）对比多西他赛用于经治的晚期NSCLC 。 II期研究POPLAR： OAK研究入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOG PS评分0 -1分；既往接受过1 -2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD1 3 7激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。治疗：究共入组1 2 2 5人。患者1 :1随机分配接受Atezolizumab

9、 1 2 0 0 mg，q3 w或多西他赛7 5 mgm2，q3 w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。分层因素：PD-L1表达水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANA SP1 4 2 PD-L1免疫组化检测。TC1 /2 /3或IC1 /2 /3定义为1 %的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2 /3或IC2 /3定义为5 %的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为5 0 %的TC或1 0 %的IL

10、C阳性；TC0或IC0定义为1 %的TC或IC表达。 在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为1 2 .6 m和8 .9 m（HR=0 .7 5；9 5 %CI 0 .5 9 -0 .9 6）。值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为2 0 .5 m和8 .9 m（HR=0 .4 1；9 5 %CI 0 .2 7 -0 .6 4）。 五、avelumab Avelumab for patients with previously treated metastatic or

11、recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, phase 1 b trial。 patients with progressive or platinum-resistant metastatic or recurrent NSCLC were enrolled. Eligible patients had confirmed stage IIIB or IV NSCLC with squamous or non-squamous histology.患者的选择并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突变、ALK易位）表达情况。患者每两周静脉滴注Avelumab 1 0 mg/kg，直至出现病情进展或药物毒性。 Between Sept 1 0 , 2 0 1 3 , and June 2 4 , 2 0 1 4研究共纳入1 8 4例患者，中位随访时间8 .8个月。 Survival outcomes by PD-L1 expression status (1 % tumour cell cutoff) PD-L1 positive PD-L1 negative晚期二线NSCLC 1 9