中枢神经系统药理

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1、神神经经系系统统交感神经交感神经副交感神经副交感神经外周神外周神经系统经系统传出传出神经神经植物植物神经神经中枢神经系统中枢神经系统传入神经传入神经运动神经运动神经自主神经自主神经中枢神经系统药理中枢神经系统药理镇静催眠药镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行治疗中枢神经系统退行性疾病药性疾病药12346解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药镇痛药镇痛药抗精神失常药抗精神失常药5第十二章第十二章 镇静催眠药镇静催眠药（sedatives hypnotics）定定 义义镇静催眠药（sedative-hypnotics)通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度通过抑制中枢神经系统而达到

2、缓解过度 兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。对中兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。对中枢神经系统具有剂量依赖性抑制作用。枢神经系统具有剂量依赖性抑制作用。3月月21日世界睡眠日日世界睡眠日失失 眠眠是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退 它是除疼痛以外最常见的临床症状它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的3050，我国调查研究显示约为45.4%。镇静催眠药分类镇静催眠药分类 苯二氮卓类苯二氮卓类中效类：劳拉西泮、中效类：劳拉西泮

3、、氯氮卓、氯氮卓、硝西泮硝西泮短效类：三唑仑、迷达唑仑短效类：三唑仑、迷达唑仑长效类：地西泮、氟西泮长效类：地西泮、氟西泮巴比妥类巴比妥类(barbiturates)其他其他 水合氯醛等水合氯醛等第一节第一节 苯二氮苯二氮卓类卓类药药(Benzodiazepine)苯二氮卓类药是目前临床应苯二氮卓类药是目前临床应用最广泛的抗焦虑及镇静催用最广泛的抗焦虑及镇静催眠药，具有眠药，具有抗焦虑、镇静催抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松作用性肌松作用。1.抗焦虑作用抗焦虑作用2.镇静催眠镇静催眠：地西泮、氯氮卓（利地西泮、氯氮卓（利眠宁）、艾司唑仑（舒乐安定）眠宁）、艾

4、司唑仑（舒乐安定）3.抗惊厥抗惊厥(地西泮、三唑仑地西泮、三唑仑)抗癫痫抗癫痫4.中枢性肌松作用中枢性肌松作用小量，改善患者紧张、小量，改善患者紧张、焦虑不安，失眠。焦虑不安，失眠。作用于边缘系统作用于边缘系统缩短入睡时间，缩短入睡时间，延长睡眠持续时延长睡眠持续时间，减少觉醒次间，减少觉醒次数数用于：破伤风、子痫、药用于：破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热惊厥；物中毒、小儿高热惊厥；尤对尤对癫痫持续状态地西泮静癫痫持续状态地西泮静注为首选方案注为首选方案。l抑制脊髓多突触反射抑制脊髓多突触反射l用于脑血管意外、脊髓劳损引起的用于脑血管意外、脊髓劳损引起的肌强直及肌强直及局部关节病变、腰肌劳损及

5、局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛内窥镜检查所致的肌肉痉挛焦虑症焦虑症药理作用及临床应用药理作用及临床应用小小大大剂剂量量镇静催眠药的优点：镇静催眠药的优点：（1）对快动眼睡眠对快动眼睡眠(REM)的影响较小的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性、戒断症状亦较轻；性、戒断症状亦较轻；（2）使使NREMSNREMS的的2 2期延长，期延长，4 4期缩短，减少夜惊、期缩短，减少夜惊、夜游夜游镇静催眠药的优点：镇静催眠药的优点：（3 3）几无肝药酶诱导作用

6、，不影响其他药物代谢）几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物代谢 ；（4 4）治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；围大；无麻醉作用无麻醉作用 基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于妥类药物用于镇静催眠。镇静催眠。作用机制作用机制 （1 1）增强）增强 GABAGABA能神经传递功能和突触能神经传递功能和突触抑制效应，增加氯离子通道开放的抑制效应，增加氯离子通道开放的频率频率（2 2）增强）增强GABAGABA与与GABA-RGABA-R结合结合S.M.Paul,1995GABAA Receptor

7、StructureBenzodiazepinesAgonistsAntagonists-Inverse AgonistsDBI PeptidesConvulsantsPicrotoxinTBPSCl-GABA AgonistsMuscimolGABA AntagonistsBicucullineBarbituratesNeuroactive SteroidsAlcoholsAnesthetics GABAA受体：配体受体：配体门控门控Cl-通道通道分布分布：大脑皮层、：大脑皮层、边缘系统边缘系统、中脑、脑干和脊髓中脑、脑干和脊髓巴比妥巴比妥Cl-地西泮地西泮BDZ受体受体GABA受体受体氯离子

8、通道氯离子通道Cl-GABA+机制：增加氯离子通道开放的频率机制：增加氯离子通道开放的频率体内过程F口服口服吸收完全，吸收完全，肌肉注射肌肉注射吸收缓慢而不规则。吸收缓慢而不规则。欲快速显效时，应欲快速显效时，应静脉注射静脉注射。F血浆蛋白结合率较高（地西泮为血浆蛋白结合率较高（地西泮为99%99%）。）。F主要在肝药酶作用下进行生物转化，部分药物主要在肝药酶作用下进行生物转化，部分药物在体内形成在体内形成活性代谢产物活性代谢产物，其半衰期比母体药，其半衰期比母体药物更长。存在物更长。存在肝肠循环肝肠循环，连续使用易蓄积。，连续使用易蓄积。不良反应v中枢神经反应中枢神经反应（嗜睡、乏力、头痛，

9、大剂量偶致（嗜睡、乏力、头痛，大剂量偶致共济失调、震颤）共济失调、震颤）v耐受性耐受性和和依赖性。依赖性。v呼吸及心血管抑制呼吸及心血管抑制(静注过快静注过快)，如心动过缓、低，如心动过缓、低血压。血压。v过量可致过量可致急性中毒急性中毒，出现运动失调、言语不清，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。用剂容易出现。用氟马西尼氟马西尼（Flumazenil）救治。）救治。安全范围大，不良反应较轻。安全范围大，不良反应较轻。奥沙西泮（奥沙西泮（oxazepam，舒宁），舒宁）短效，焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者短效

10、，焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者硝西泮（硝西泮（nitrazepam,硝基安定）硝基安定）失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作氟西泮（氟西泮（flurazepam,氟安定）氟安定）长效，作用快、强而持久，用于失眠长效，作用快、强而持久，用于失眠氯氮卓（氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）利眠宁）长效，用于焦虑症及失眠，有蓄积性长效，用于焦虑症及失眠，有蓄积性三唑仑（三唑仑（triazolam）短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效失眠和焦虑症失眠和焦虑症第二节第二节 巴比妥类药巴比妥类药(barbiturates)巴

11、比妥类为巴比妥酸的衍生物。巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。如：作用。如：C5被苯环取代，则作用时被苯环取代，则作用时间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），间长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）或双键侧链有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、作用强而短。作用强而短。C2位氧被硫取代（硫喷位氧被硫取代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更强而短。强

12、而短。barbiturates巴比妥类药物的作用及用途巴比妥类药物的作用及用途类别类别药物药物显效时间显效时间（h）作用维持作用维持时间时间（h)主要用途主要用途长效类长效类苯巴比妥苯巴比妥0.5168镇静、催镇静、催眠、抗惊眠、抗惊厥、抗癫厥、抗癫痫痫中效类中效类异戊巴比妥异戊巴比妥 0.250.336镇静、催镇静、催眠眠短效类短效类司可巴比妥司可巴比妥 0.2523催眠、抗催眠、抗惊厥惊厥超短效类超短效类 硫喷妥钠硫喷妥钠静注，立即静注，立即 0.2静脉麻醉静脉麻醉药理作用和临床应用药理作用和临床应用v对神经系统的作用对神经系统的作用 巴比妥类巴比妥类没有选择性抗焦虑作用没有选择性抗焦虑作

13、用，镇，镇静剂量才有抗焦虑效果。静剂量才有抗焦虑效果。作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现小到大，相继出现镇静镇静、催眠催眠、抗惊厥抗惊厥和和麻醉麻醉作用。作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。甚至死亡。药理作用和临床应用药理作用和临床应用 临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮于本类

14、药物的安全性远不及苯二氮卓卓类，且易发类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮卓卓类类取代。取代。其中只有其中只有苯巴比妥苯巴比妥和和戊巴比妥戊巴比妥仍用于控制癫痫仍用于控制癫痫持续状态，持续状态，硫喷妥硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。作静脉麻醉。药理作用和临床应用药理作用和临床应用v对呼吸的影响对呼吸的影响 催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量可

15、降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。呼吸抑制。药理作用和临床应用药理作用和临床应用v肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与

16、其合用时，可加速代氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。才能奏效。作用机理部位：部位：巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。机理：机理：增强增强GABA介导的介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，内流，减弱谷氨酸介导的除极，与苯二氮卓类不同，是通过与苯二氮卓类不同，是通过延长延长Cl-通道开放时间而增加通道开放时间而增加Cl-内流内

17、流，引起超极化。较高浓度时抑制，引起超极化。较高浓度时抑制Ca2+依赖性递质释放，依赖性递质释放，呈现拟呈现拟GABA作用作用不良反应 、后遗作用后遗作用(宿醉宿醉):服用催眠剂量的药物后，服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。所致。、耐受性：耐受性：其原因主要是神经组织产生适其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。、成瘾性：

18、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，赖和躯体依赖，导致对该药的习惯和成瘾，突然停药导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生易发生“反跳反跳”现象现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒戒断症状断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。4、中毒：、中毒：呼吸呼吸循环功能循环功能 解救：解救：除毒，碳酸氢钠或

19、乳酸钠碱化体液除毒，碳酸氢钠或乳酸钠碱化体液 维持治疗维持治疗不良反应不良反应第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛（水合氯醛（chloral hydrate）1.1.刺激性大刺激性大刺激性大刺激性大3.3.久服产生耐受性、依赖性久服产生耐受性、依赖性久服产生耐受性、依赖性久服产生耐受性、依赖性;肝毒肝毒肝毒肝毒2.不影响不影响REMS时相，无后遗效应时相，无后遗效应口服口服:有胃肠反应有胃肠反应灌肠灌肠:用于催眠、抗惊厥用于催眠、抗惊厥10%思考与练习思考与练习1.苯二氮卓类镇静催眠药的作用机制是什么苯二氮卓类镇静催眠药的作用机制是什么？2.地西泮的药理作用及临床应用？地西泮的药理作用及临床应用？3.地西泮作为镇静催眠药的优点？地西泮作为镇静催眠药的优点？