有关《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的若干问题(1)

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1、暖通空调H V&A C2 0 1 2 年第4 2 卷第5 期学他窘每鼹有关药品生产质量管理规范(2010 年修订)的若干问题天津大学涂光备燕山大学涂有龙川净化公司张鑫摘要修订的2 0 1 0 版药品生产质量管理规范与国际标准更加接轨，有助于我国药品质量的提高和走向国际市场。就修编规范实施时可能存在的一些问题，如洁净度等级、检测时占用状态、测点最小采样量、不同洁净级别的静压差、值班工况等，提出了看法与建议。关键词药品生产质量管理规范洁净度等级占用状态最小采样量静压差值班工况I s s u e si nr e v i s i n gt h eC o d ef o rq u a l i t ym a

2、 n a g e m e n to fd r u gm a n u f a c t u r e(2 0 1 0)B yT uG u o n g b e i*。T uY o uo n dZ h o n gx mA b s t r a c tT h er e v i s e dC o d eo rq u a l i t ym a n a g e m e n t 口，d r 曙m a n u f a c t u r e(2 0 1 0)i sf u r t h e rc l o s e rt ot h ei n t e r n a t i o n a ls t a n d a r d s I ti

3、sh e l p f u lt oi m p r o v et h em e d i c i n eq u a l i t yo fC h i n aa n dt oe n t e rt h ei n t e r n a t i o n a lm a r k e t P r o v i d e ss o m ei d e a sa n ds u g g e s t i o n s0 1 2t h ei s s u e sp o s s i b l yo c c u r r e di ni m p l e m e n t a t i o no ft h cc o d es u c ha sc l

4、 e a n n e s sc l a s s e s，o c c u p i e dc o n d i t i o n s，e e s t i n gp o i n tm i n i m u ms a m p l ea m o u n t，s t a t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c eb e t w e e nd i f f e r e n tc l e a n l i n e s sc l a s s e s，s t a n d b yo p e r a t i n gc o n d i t i o n s，e t c K e y w o r d

5、 sc o d ef o rq u a l i t ym a n a g e m e n to fd r u gm a n u f a c t u r e，c l c a n l i n c s sc l a s s，o c c u p i e dc o n d i t i o n，m i n i m u ms a m p l ea m o u n t，s t a t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c e，s t a n d b yo p e r a t i n gc o n d i t i o nT i a n j i nU n i v e r s i

6、t y，T i a n j i n，C h i n a药品生产质量管理规范(2 0 1 0 年修订)(以下简称2 0 1 0 修订规范)1 一已于2 0 1 1 年1 月1 7日发布，自2 0 1 1 年3 月1 日起施行。该规范是我国药品生产实施G M P(药品生产质量管理规范)近3 0 年来所提升到的又一新高度的重要标志，其突出之点在于与国际标准更加接轨。1 新版修订规范突出了质量管理、质量控制与质量保证(2 0 1 0 修订规范与1 9 9 8 年修订版 2 相对照，架构大体相同，同样都分为1 4 章，章节标题也变化不大，但两版规范的实际内容却差异较大。仅从章节上看，1 9 9 8 版规

7、范的各章内均未分节，总计只有8 8 个条款，而6 2 0 1 0 修订规范多数章内再分节，总计有3 1 3 个条款，约为1 9 9 8 版规范条款数的3 6倍。2 0 1 0 修订规范在许多方面进行了细化和深入，规定得更具体。最为突出的差异是，1 9 9 8 版规范在质量管理这个核心内容方面仅设了1 章，列为第l o 章，且总共只有3 个条款，文字不足4 0 0 字。而2 0 1 0 修订规范针对药品生产质量问题，分设了质量管理、质量控制与质量保证两大章，充实、完善了内容。6 2 0 1 0 修订规范把质量管理列为第2 章，紧跟在第1 章总则之后，凸显其重要性。第2 章质量管理分为4 节，设1

8、 1 个条款，提纲挈领地综述了质量管理、质量控制和质量保证的各个方面，而在第1 0 章涂光备，男，1 9 3 7 年1 月生，大学，教授，博士生导师3 0 0 0 7 2 天津大学环境科学与工程学院(0 2 2)2 7 4 0 4 5 1 0E-m a i l：t u g u a n g b e i y a h o o C O H Lc n收稿日期：2 0 1 1-1 0-1 0修回日期：2 0 1 1 1 1 2 8万方数据2 4暖通空调H V&A C2 0 1 2 年第4 2 卷第5 期专业论坛质量控制与质量保证内又分为9 节，共设6 1 个条款，分别对实验室管理、物料和产品放行，持续稳定

9、性考察，变更控制，偏差处理，纠正措施和预防措施，供应商审核，产品质量回顾分析，投诉与不良反应报告等作了详尽的规定。质量管理及质量控制与质量保证两章共设7 2 个条款，占条款总数的2 3，文字总数逾万字。2 0 1 0 修订规范把质量管理、质量控制与质量保证分列为两大章的编排形式与欧盟2 0 0 8 版药品生产质量管理规范(E UG M P)和世界卫生组织药品生产质量管理规范(W H OG M P)更加一致-3。4 ，从这个侧面也反映了2 0 1 0 修订规范与国际G M P 更加接轨。2 药品生产所需洁净区的悬浮粒子洁净度级别2 0 1 0 修订规范在洁净区的洁净度级别划分上，等同采用了2 0

10、 0 8 年3 月颁布的欧盟G M P 标准。划分洁净级别的主要依据仍循惯例，以环境空气中单位体积的悬浮粒子限值为准。(2 0 1 0 修订规范洁净度级别的主要特点是针对制药工业某些生产环境对尘粒与微生物的特殊要求，把洁净区分为A，B，C，D4 个级别，以静态与动态条件下最大允许的空气尘浓值和动态条件下最大允许的浮游菌、沉降菌以及表面菌数等项指标来判定与识别洁净度等级。(2 0 1 0 修订规范的洁净度级别与每m 3 空气中悬浮粒子最大允许值见表1。表1洁净度级别与每肿空气中悬浮粒子最大允许值静态动态 o 5 f f m5 口9 mO 5“m5 0p mA3 5 2 02 035 2 02 0

11、B3 52 0 02 93 5 2 0 0 029 0 0C3 5 20 0 029 0 035 2 00 0 02 90 0 0D35 2 00 0 02 90 0 0不作规定不作规定2 1 表面上看1 9 9 8 版规范与2 0 1 0 修订规范都分设了4 个洁净度级别。1 9 9 8 版规范的4 个级别与国际标准洁净室及相关受控环境第一部分“洁净度等级”即I S O1 4 6 4 4 1 标准 5 的5 级(英制1 0 0级)、7 级(英制1 00 0 0 级)、8 级(英制1 0 00 0 0 级)及8 3 级(英制3 0 00 0 0 级)相对应。而 2 0 1 0 修订规范无论从静

12、态指标分级或动态指标分级来看，实质上只涉及三个级别，与I S O1 4 6 4 4 1 标准的5，7，8 三个级别相对应。两版规范与I S O1 4 6 4 4 1 标准洁净等级的对照见表2。表2 两版规范与l s O1 4 6 4 4 1 标准洁净级别的对照1)5t z m 档与I S O5 级稍有差别，其限值不是不大于2 9 个州，而是不大于2 0 个m 3从表1，2 可清楚地看到，2 0 1 0 修订规范规定静态检测时A，B 两个级别o 5 肚m 档的指标均要求达到I S O5 级。B 级0 5f f m 和5f f m的静态限值指标与I S O5 级完全一致，而A 级不仅在5f f m

13、 的最大允许悬浮粒子数值上较B 级要求更严格，同时无论在静态或动态检测时，都要求A 级的最大允许悬浮粒子数如下：o 5f f m 档，不大于35 2 0 个m 3；5 0 扯m 档，不大于2 0 个m 3。对于D 级，静态要求达到I S 08 级，动态条件下无指标限值，不作规定。在I S 01 4 6 4 4 1 标准洁净级别粒子浓度限值图上，2 0 1 0 修订规范所规定4 个净化级别对应的静态与动态的浓度限值见图1。O 1O20 30 5105 0悬浮粒子粒径p m图1 在l s O 洁净度级别浓度限值图上4 个净化级别的静态与动态悬浮粒子浓度限值按照其他工业洁净室的经验，一般动态与静态悬

14、浮粒子检测的测值之比(简称动静比)约为5：1 4 1 0：1L 6 j，而从(2 0 1 0 修订规范分级的悬浮粒子允许浓度限值来看，A 级环境的动静比为1：1，B 级环境的动静比为1 0 0：1，C 级环境的动静比为1 0：1，这也是制药工业洁净室工艺本身及其需求所具有的特点。2 2 从图1 和表1 可以知道，(2 0 1 0 修订规范规定的洁净度级别除A 级的动、静态指标与I S Ot十v燃涎卜黧矗5峨万方数据2 0 t 2(5)涂光备等：有关 药品生产质量管理规范(2 0 1 0 年修订)的若干问题2 51 4 6 4 4 1 标准洁净室空气洁净度等级浓度限值有所不同外，其他级别的动态或

15、静态指标与I S O 标准的浓度限值完全一致，因此，在图1 上B，C，D 级与I S O 相应级别的浓度限值曲线重叠。也就是说2 0 1 0 修订规范B，C，D 级的洁净度分级遵循下式：G 卸N(罟)2：”(1)式中G 为所关注粒径的最大允许悬浮粒子浓度；N 为I S O 等级的数字编号；D 为G M P 标准中所关注粒径，为0 5 z m 及5“m。、以5“m 为关注粒径，B 级动态级别与I S O7级对应，将已知数据代入式(1)得其相应的最大允许悬浮粒子浓度G 为29 0 0 个m 3。而1 9 9 8 版规范中，1 00 0 0 级与1 0 00 0 0 级两个等级5 0 肚m 的最大允

16、许悬浮粒子浓度分别为20 0 0，2 00 0 0 个m 3，与I S O1 4 6 4 4-1 标准及2 0 1 0修订规范不同，但与1 9 9 2 年世界卫生组织颁发的W H OG M P，1 9 9 2 年欧洲共同体颁发的E E CG M P 以及1 9 9 8 年欧洲联盟颁发的E UG M P 完全一致。其原因是1 9 9 9 年I S O1 4 6 4 4 1 标准颁发之前，反映洁净区等级的悬浮粒子浓度限值曲线斜率的指数幂值，依据不同的实验与理论分析结论，曾出现过多个相近的数值，如原美国联邦标准F e d s t2 0 9 和美国宇航局(N A S A)标准N H B5 3 4 0

17、2 6 ，其悬浮粒子浓度限值曲线的指数幂值为2 1 2。而我国1 9 9 8 版G M P 的1 00 0 0 级、1 0 00 0 0 级和3 0 00 0 0 级的洁净度分级曲线依据当时国外的G M P 标准，采用的指数幂值为2 1 8。所以5 m的悬浮粒子浓度最大限值分别为20 0 0，2 00 0 0，6 Q 0 0 0 个m 3。但2 0 1 0 修订规范的洁净度分级限值与I S O1 4 6 4 4 1 标准及2 0 0 8 年3 月颁布的欧盟药品生产质量管理规范E UG M P 一致。如前所述，采用了2 0 8 的指数幂值，这也表明2 0 1 0 修订规范与国际标准更接轨。2 3

18、(2 0 1 0 修订规范规定A 级洁净区的悬浮粒子最大允许浓度限值，无论在动态或静态条件下检测均应满足：o 5 脚，35 2 0 个m 3；5 0 肛1 3 3，2 0 个m 3，这一点与2 0 0 8 版E UG M P 完全一致。从图1 可以看到，A 级洁净环境静态或动态的悬浮粒子限值曲线较I$O，5 级更陡，其指数幂值为2 1 8。按1 9 9 8 版G M P 的规定，百级洁净室5 0肛m 档静态检测时粒子数应为0。这一点与1 9 9 2版的W H OG M P，1 9 9 2 版的E E CG M P 相j 致。但这些标准又在注释中都注明了一点：“事实上，当装灌时，在装罐处由于产品

19、自身尘粒或微滴产生，完全符合洁净度级别所规定的悬浮粒子限值，有时是不可能的2,4 J。既然实践证明在动态条件下，灌装等工序的空气中有时可能漂浮着药品本身所产生的颗粒物，而一般来说，这些源自于药品的悬浮颗粒物应该不会影响药品的生产质量。如果悬浮颗粒数量能控制，药品质量当然更有保证。所以2 0 0 8 版E UG 脚把A 级环境5 0 _ u m 的悬浮粒子限值定为2 0个m 3。这个数值有别于l S O5 级的2 9 个m 3，那么此值又如何而来?依笔者的理解，2 0 个m 3 的数值源自I S O1 4 6 4 4-1(空气洁净度等级标准。按该标准的B4 2 1 条规定：“若关注粒径的最大粒子

20、浓度处于指定的I S O 等级的浓度上限，则在每个采样点要采集足以检测出不少于2 0 颗粒子的空气量”5|。、也就是说只要把5 m 档作为A 级关注粒径，那么，“每个采样点在采样量不得少于1I T l 3”的规定条件下，A 级悬浮粒子粒径5 肚m 的上限就不得小于2 0 个m 3，否则从统计学角度，测值的可信度不足判定。2 0 1 0 修订规范中所言“A 级洁净区空气悬浮粒子的级别为I S O4 8，以5 0 肛m 的悬浮粒子为限度标准”，似乎无可厚非，但从理论上分析，特别为A 级动态5 弘m 档设定出一个I S O4 8 级的说法可能未必恰当。在设定洁净度级别时，如无切实依据和特殊要求，一般

21、不会在洁净度的级差整数中间插入小数点后一位数的中间级差，也未曾见到过相关国外文献对A 级生产环境5 0v m 档限值特别指定为I S O4 8 级的提法。3 洁净区微生物检测的动态标准3 1 对生产无菌药品的洁净室进行微生物动态监测，以评估无菌生产环境的微生物状况，是药品生产质量管理的一个重要环节。1 9 9 8 版G M P 虽然提到“应定期监控动态条件下的洁净状况”，但并未明确动态条件下微生物最大允许量。1 9 9 8 版G M P 在“洁净室(区)空气洁净度级别”中所规定的静态条件下微生物最大允许值见表3。万方数据2 6暖通空调I t V&A C2 0 1 2 年第4 2 卷第5 期专业

22、论坛1)在1 9 9 8 版G M P 中明确指出尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌数均为静态条件下检测的限值；2)按G B T 1 6 2 9 4(1 9 9 6 版)规定，采用0 9 0n m 皿1 5 I T I D 的培养皿，暴露时间为0 5h 表中括号内的数值单位为c f u(O g o I n t o 皿h)。2 0 1 0 修订规范除明确规定了浮游与沉降微值。生物动态监测的标准外，还增添了动态条件下表面 2 0 1 0 修订规范关于洁净区微生物监测的动微生物污染的接触皿法与5 指手套法的最大允许态标准见表4。表4 2 0 1 0 修订规范洁净区微生物监测的动态标准1)表中括号内数僵单位为

23、d u(0 9 0m m 皿h)。2 0 1 0 修订规范所规定的各洁净级别微生物动态限值与1 9 9 8 版，2 0 0 8 版E UG M P 完全一致。特别需要强调的是，2 0 1 0 修订规范中的微生物指标是动态监测标准，而1 9 9 8 版G M P 则规定的是静态检测限值，这两种不同状态的限值是不能比，对的，一般来说动态限值理应远大于静态限值。而 2 0 1 0 修订规范规定的微生物限值指标较1 9 9 8版更低。3 2 2 0 1 0 修订规范，1 9 9 8 版E UG M P 关于微生物限值的修订，依据的是什么规律和原则?我国1 9 9 8 版G M P“洁净室(区)空气洁净

24、度级别”的浮游微生物最大允许值(c f u m 3)与1 9 9 2 版的世界卫生组织W H OG M P 及1 9 9 2 版的欧共体E E CG M P 是一致的。但这两个国际标准均未规定沉降微生物的指标。我国1 9 9 8 版G M P 的洁净度分级中有关沉降微生物的指标，可以追溯到1 9 9 2 年版的药品生产管理规范 7 ，但其源于何处、依据所在均不详。就原理而言，空气中悬浮的微生物数量越多，沉降到单皿的微生物数量也相应越多。当然许多实验和理论研究也都证明了其间的关系比较复杂，空间的气流运动、微生物及其载体的粒径分布等多种因素都会影响到它们之间的比值，但无论如何其间总是存在某种联系的

25、_ 8 j。而从表3 看，我国1 9 9 8 版G M P 中浮游菌(d u m 3)与沉降菌(c f u(0 9 0m m 皿h)的比值对于不同级别相差较大，从1 0 0 级的2 5 变化到1 0 00 0 0 级的2 5，相差9倍。一从表4 中可以看到，除A 级浮游菌限值与沉降菌限值之比为4 以外，B，C，D 级的比值均为8。A 级的比值例外不难理解，因浮游菌与沉降菌的限值均规定小于整数1，以致其比值用简单数学方法难以确定。如果搬出由美国宇航局(N A S A)于2 0 世纪7 0年代中期制定的至今仍被奉为经典的世界第一个涉及洁净室的微生物控制的标准N H B-5 3 4 0 2 洁净室和

26、洁净工作台微生物控制标准，如表5 所列，就不难解释2 0 1 0 修订规范为什么较1 9 9 8 版G M P 在浮游菌、沉降菌的限值方面更为科学与合理。从表5 可以看到，按N A S A-5 3 4 0 2 标准，不同洁净级别的浮游菌和沉降茵的比值约为7 2，而 5g m 尘粒粒径几m最大允许值浮游菌最大允许值沉降菌最大允许值与沉降菌(c f u(个m 3)与浮T 两孬广砑=7 孬琢万弋五厂面可瓦可丽砑面甄盂(0 9 0 一游菌(c f u f t 2)m 3)(h 2 周)(m z 周)皿h)之比皿h)m 3)之比1 0 0 O 51 0 035 0 00 13 512 0 01 29 0

27、 00 4 97 1 41 00 0 0 O 51 00 0 03 5 00 0 00 5 1 7 660 0 06 46 0 02 4 57 1 81 4 26 525 0 01 0 00 0 035 0 0 0 0 02 58 8 43 00 0 03 2 30 0 01 2 37 0 02 50 0 04 关于(2 0 1 0 修订规范实施中的一些问题2 0 1 0 修订规范较国内以往所有版本的G M P，与国际标准、规范更加接轨。这个修订规范的出台，从以下几个方面反映了当前国内药品生产的状态与方向。一是国内制药行业近3 0 年来持续在药品生产质量管理方面执行G M P 规范取得了长足的

28、进步，特别是近1 0 年来，药品质量、企业管理、生产工艺与设备都与国际同行更加靠近，为贯彻2 0 1 0 修订规范奠定了坚实的基础。二是尽管从全局来看在药品生产质量管理方面已达到一定的水平，但同时又存在良莠不齐、事故不断的情况，与民众对健康的关注、对药品质量的要求存在一定的落差。新修订规范的推行，强化了对药品质量管理的要求，提高了行业门槛。一些生产管理水平差、整改不力，以及设备、设施不合格的企业，势必将被淘汰出局。(2 0 1 0 修订规范对药品生产企业和建筑、机电承包商都提高了要求，而首当其冲的是药品生产企业。如何在生产管理中逐条落实规范的要求是一个相当复杂的系统工程。相对而言，对承包空调通

29、风与净化工程的企业压力可能要低很多。一针对(2 0 1 0 修订规范中涉及空调通风与净化的一些相关问题讨论如下。4 1涉及空调通风与净化系统的一些问题4 1 1B 级的合理应用1 9 9 8 版规范对最终灭菌药品大容量注射剂的灌封过程，对非最终灭菌药品灌装前不经除菌过滤的配液，注射剂的灌封、分装和压塞，以及经最终处理可直接接触药品的包装材料的暴露环境都笼统规定为“1 0 0 级或1 00 0 0 级背景下的局部1 0 0 级”。但在以往的实际工程应用中，对上述工艺基本上都采用了在1 00 0 0 级环境下的1 0 0 级，也就是说，几乎很少按2 0 1 0 修订规范的规定，根据实际需要采用B

30、级。(2 0 1 0 修订规范明确定义B 级是“无菌配制和灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域”，并在“无菌药品的生产操作环境的示例”中进一步明确为：“对于最终灭菌产品：存在高污染风险的产品灌装(或灌封)采用C 级背景下的局部A 级，而对于非最终灭菌产品：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，灌装前不经除菌过滤的药液或产品的配制，无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装以及直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、运转和存放等，都应在B 级背景下的A 级环境”。显然“非最终灭菌产品”的敏感生产环境较1 9 9 8 版规范有了较大的提升。要求这些高风险的A 级操作区在动态监测条件下依旧达到传统的1

31、0 0 级标准，实现这个目标，其重要的保障条件之一就是其背景区域应达到B 级，即静态检测应达到1 0 0 级标准，动态检测也要达到1 00 0 0 级标准。真正意义的B 级，在今后新建和改建的制药工业工程中，其建筑平面的合理规划和具体的净化空调通风方案都是需要关注的问题。4 1 2 合理确定各工艺区的温湿度，以减少能耗(2 0 1 0 修订规范第4 章厂房与设施中的第4 2条指出：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。这种给出原则但不规定具体指标做法，笔者认为较为科学合理。而1 9 9 8 版规范在其第1 7 条中规定“无

32、特殊要求时，温度应控制在1 8 2 6，相对湿度控制在4 5 6 5”。空调设计时适当提高某些热处理设备间的夏季温度、适当降低一般生产间冬季室内的相对湿度，可减少或免去加湿，都是设计时需要关注的问题。555O00OOm万方数据2 8暖通空调I-R r&A C2 0 1 2 年第4 2 卷第5 期专业论坛4 1 3 关于压力梯度和气流流向(2 0 1 0 修订规范在第4 章中的第4 8 条提到“洁净区与非洁净区、不同级别洁净区之间的压差应当不低于1 0P a”。按1 9 9 8 版规范规定(第1 6 条)：“空气洁净级别不同的相邻房间之间静压差应大于5P a，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于

33、1 0P a。过高的静压差将增加驱动能耗、增加新风量及冷热负荷并可能发生缝隙哨声。根据经验，实现相邻房间1 0P a 的静压差，对于中、大型车间并不简单。C 级与D 级之间似乎也元需规定这么大的静压差，维挣5P a 即可，至于B 级与C 级间为避免开门时污染区域偏大，可考虑静压差增为8P a。在设计气流组织时形成向低洁净级别通行方向的回风气流，或是开门时将邻室的洁净部分送风引入室内，用以增大室内送风量，保证门1：3 处气流外溢，则更合理 9 。4 1 4 药品生产车间的人身净化1)(2 0 1 0 修订规范在附录1 无菌药品的第3 0 条中规定：“应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分

34、开”；在第2 4 条中规定：“A B 洁净区工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。此外还应带头罩和口罩，经灭菌的手套、脚套”。根据电子等其他行业的经验，气锁不能等同于吹淋室。既然A B 区的服式与电子行业等洁净厂房要求相同，那么在进入A B 区前宜设吹淋室或吹淋通廊，以减少人员衣着表面附着的尘粒等进入A B 区内。2)盥洗室是人员通道设计中的难点，2 0 l O修订规范第6 9 条从员工卫生角度强调“盥洗室应当方便人员进出”；在附录1 无菌药品第3 0 条中规定“一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段”；在第2 5 条中规定“每位员工每次进入A B 级洁净

35、区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性”。那么，到底无菌药品车问人员在往返盥洗室是否需要更衣、换鞋，穿什么衣服、什么鞋去盥洗室，返回时是否另换洁净服，盥洗室的通风及环境如何要求，尚待进一步明确。4 1 5 值班风机及值班工况(2 0 1 0 修订规范附录1 无菌药品第3 8 条中规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别；因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求”。平时三班、四班制，人停机不停，那么春节等长假怎么办?当工艺设备停止运行，生产过程所需各种物料或被清空或已归仓，无菌

36、车问又无人员，即车间理论上已无污染源，此时空气净化系统运行的目的，主要是维持相对于周边低级别洁净室必要的静压差，防止因热压、风压等引起的污染扩散经缝隙、孔洞侵入无菌药品生产车间。那么，正常运行时所需送入用以排除和稀释污染空气的洁净空气量可以大大减少。采用值班风机或空气净化系统再循环风机降频工作，都是合理的方法。实现以远小于净化系统的通风量满足洁净度级别要求，可降低能耗。值班工况时，考虑无菌车间空调净化系统的新风采气口关闭，而改由设在相邻低级别洁净室的采气口引入空气。经高效空气过滤器送风口送入车问，以维持车间的洁净度，这种情况下可以省去加热或冷却引入室外新风的能量。4 2 设计洁净室检测的一些问

37、题4 2 1 关于工程验收时洁净室所处的状态问题工程验收作为工程承包商与业主之问交接的一个重要环节，无疑应是双方共同关注的问题。按2 0 1 0 修订规范第7 章确认与验证第1 4 0条中规定，确认与验证分为4 个阶段，即设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。其中，承包商所关注的是安装确认与运行确认。该规范的正文及附录中都未对安装确认、运行确认给予进一步的说明与定义，也没有说明“确认”所需监测数据的实施状态与实施主体。按惯例，暖通空调及净化工程承包商在完成全部工程后，进行单机运转，系统调试，最后进行洁净室清洁工作，在空调通风净化系统正常运转并持续运行一定时间后，进行风量或风速、气流流向、静压

38、差、洁净度j 噪声、照明温度等指标的测试，以证明工程施工安装符合设计标准要求，工艺设备安装可以跟进。上述检测状态应是通常所说的“空态”。而(2 0 1 0 修订规范在正文中无相关术语，仅万方数据2 0 t 2(5)涂光备，等：有关药品生产质量管理规范(2 0 1 0 年修订)的若干问题2 9在附录1 无菌药品的第1 5 章术语中给出了“动态”与“静态”的说明，并无“空态”的定义。但在6 B 1 6 2 9 2-2 0 1 0 (医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 1 0 的术语中，关于“空态”的定义为“洁净室(区)在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生产设备，原材料或人

39、员的状态”。此定义与目前工程验收的测试状态是一致的。但与 2 0 1 0 修订规范所规定的“安装确认”差别在于，此时未确定生产设备的建造安装是否符合设计要求，也未能确定生产设备的安装是否对洁净室产生负面影响。从工程承包商的立场出发，按设计图进行施工，工程完工后由甲乙双方协同或聘请第三方，按设计要求和相关规范规定的各项指标进行检测。如达标则可交由甲方管理并正式安装生产设备，如某些指标不符合要求，则乙方完成整改后再次进行检测，直至达标。也就是说，对于空调和净化工程“安装确认”与“运行确认”在工程交付和竣工时已l 司时完成。如果确认这一点，那么，2 0 1 0 修订规范附录1 无菌药品第1 5 章术

40、语中所定义的“静态”，指所有生产设备已安装就序，但没有生产活动且无操作人员在现场的状态就基本上与工程承包商无太多关联。若将该规范中的“运行确认”理解为“静态验收”，也就是说，生产设备安装调试完成后，需要对洁净室空调通风再次进行检测的话，那么甲乙双方在工程承包中应另立条款，特殊注明。至于陛能确认(动态)，原则上是业主的职责，如需承包商配合，在工程承包合同中宜另立条款，按理说，承包商的工作属于售后服务的性质。4 2 2 关于A 级洁净区悬浮粒子的检测1)2 0 1 0 修订规范附录1 无菌药品的第9 条中有关确认A 级洁净区级别的规定：“每个采样点的采样量不得少于1r n 3”。此规定从原则上可行

41、，与I S 014 6 4 4-1 标准完全统一，但在实施上存在较大的难度。目前，较普遍使用的所谓大流量尘粒计数器，其流量也只有2 8 3L m i n。那么，单次采样时间就要3 5r a i n，即使采用目前国内少见的5 0L r a i n 或1 0 0L r a i n 的进口超大流量的尘粒计数器，A 级洁净区的单点采样时间也要2 0r a i n 或1 0m i n,如果采样点较多，即便采用超大流量尘粒计数器，检测时间也会偏长，确认工作的时效偏低，更何况国内各地区难以推广价格是国产尘粒计数器7 1 0 倍的超大流量尘粒计数器。G B T1 6 2 9 2-2 0 1 0 医药工业洁净室

42、(区)悬浮粒子的测试方法第5 4 3 条关于采样量的规定依旧维持旧标准的规定未变，即对于i 0 0 级洁净室(区)5p m 粒子的最小采样量为8 5L 次，显然与 2 0 1 0 修订规范的要求不相符。笔者认为，未改动的原由可能是出于从实际情况考虑。笔者认为，作为目前的一种变通方式，静态检测时A 级洁净区可否改为与5 弘n l 档相邻的2l x m 档作为关注粒径档，此时满足I S O5 级单次采样尘粒数不少于统计学所期望的2 0 粒，所需采样量为1 0 2L。如采用目前相对较普及的2 8 3L r a i n 大流量尘粒计数器，采样时间约为3。6r a i n，单次采样时间若取整为4r a

43、i n，采样量为1 1 3 2L，I s 05 级限值5“m 档的尘粒数约为2 2 粒。采用此变通方式检测采样时间可缩短为6 2 0 1 0 修订规范规定量的1 9。如果认为必要，还可以在若干个测点中选择具有代表性的一点，在此测点按2 0 1 0 修订规范的要求采样1m 3，以其5g m 档测试值作为参数。2)关于静态测试环境的准备工作，按照I S O1 4 6 4 4 洁净室及相关受控环境系列标准的第一部分空气洁净度等级、第五部分运行、第六部分词汇中关于静态的定义是：“设施已建成，生产设备已安装好并按需方与供方一定的条件下运行，但没有人员的状态”。这一点与 2 0 1 0 修订规范附录1 无

44、菌药品第1 5 章术语中关于静态的定义并无矛盾，问题在于具体测试依据G B T1 6 2 9 2-2 0 1 0 医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法，以及G B T1 6 2 9 32 0 1 0 医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法_ 1 1，G B T1 6 2 9 4 2 0 1 0 医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 1 2 等执行时，按上述3 个测试标准中关于静态的定义，又分为静态a，静态b。静态a 与I s 01 4 6 4 4 1 标准和 2 0 1 0 修订规范的说法一致，而静态b I 的定义是“洁净室(区)在生产操作全部结束后，生产操作人员撤离现场并经过2 0r a i

45、 n 自净后”。笔者认为静态a 和静态b 环境条件并不一致，甚至可能相差较大。按照习惯，洁净室在空态或静态检测前都要彻万方数据3 0暖通空调H V&A C2 0 1 2 年第4 2 卷第5 期专业论坛底清扫，并经过一定时间的通风后再进行测试 13。关于测试状态，G B T1 6 2 9 42 0 1 0 提到浮游菌、沉降茵测试前，被测洁净室(区)由用户决定是否需要预先消毒，也说明可能存在此种必要。而静态b规定在单向流或非单向流洁净室操作人员撤离后，经1 0r a i n 或2 0r a i n 自净后，即可开始测试，这个时间据何而得?空气净化系统并非万能，洁净室工作人员需要随时或定时、定期清扫

46、洁净室环境，这是保证洁净室持续维持其要求的洁净度的重要环节，空气净化系统的自净作用不可能取代一切。这与欧盟等相关标准中所说的该环境应在人员撤离后，经短时间的清洁恢复到规定值是有所不同的。所谓的短时间未必是1 0 一-2 0m i n。而且不同生产工艺的洁净室其恢复时间是有差别的，不能简单地以不同流型的自净时间作为唯一依据。4 2 3 其他一些有待明确的问题1)2 0 1 0 修订规范附录无菌药品的第l o 条第2 款中提到，“灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5“m 的悬浮粒子出现不符合标准的情况”。也就是说，对A 级洁净区的悬浮粒子进行动态检测时，可能出现5“m 的悬浮粒子

47、超过2 0粒m 3 的情况。此问题在W H O 和E U 的G M P中也都曾明确提出过：“事实上，当灌装在进行时，在装罐处由于产品自身产生的尘粒或液滴，完全符合悬浮粒子限值的要求有时是不可能的”。问题在于超出2 0 粒订被认为仍属可接受范围。那么，既然灌装处悬浮粒子数量和性质存在较大的不确定性，其动态限值又起什么作用?某些A 级工艺是否必须动态检测尘粒数?P 2)关于最少采样点数目计算式中面积的认定问题，G B T1 6 2 9 2-2 0 1 0 医药洁净室(区)悬浮粒子的测试方法第5 4 1 1 条最少采样点数目中采用了与I S O1 4 6 4 4 1 标准相同的计算方法，即N L 一

48、抠(2)式中N L 为最少采样点；A 为洁净室或被控洁净区的面积。问题在于G B T1 6 2 9 2-2 0 1 0 标准中第5 4 1 1 条的两个有关单向流洁净室面积的注释，一个是在单向流情况下，面积A 可以认为是垂直于气流方向的横截面积；另一个是“对于1 0 0 级的单向流洁净室(区)包括1 0 0 级洁净工作台，面积指的是送风口表面积”。这两个注释既不统一，又都欠确切。2 0 1 0 修订规范的实施，无疑将加速推动我国制药工业的进步与发展。与此同时，通过工程与科研的实践，也将积累实施2 0 1 0 修订规范的各方面经验，以便未来进一步完善与修订药品生产质量管理规范。笔者草读此规范后，

49、所议及的一些认识与看法可能未必全面，仅供读者参考。参考文献：1 国家食品药品监督管理局药品生产质量管理规范(2 0 1 0 年修订)S 北京：中国标准出版社，2 0 1 1 2 国家药品监督管理局药品生产质量管理规范(1 9 9 8年修订)s 北京：中国标准出版社，1 9 9 9 3 世界卫生组织(W H O)药品生产质量管理规范(1 9 9 2 年修订)M 药品生产质量管理规范选编(一)北京：中国医药科技出版社，1 9 9 3 4 欧洲共同体委员会欧洲共同体药品生产管理规范(1 9 9 2 年1 月)M 药品生产质量管理规范选编(一)北京：中国医药科技出版社，1 9 9 3r 5 I 孓)T

50、 C2 0 9C l e a n r o o m sa n da s s o c i a t e d c o n t r o l l e de n v i r o n m e n t s-p a r tl：c l a s s i f i c a t i o no fa i rc l e a n l i n e s s s ，1 9 9 9 6 馀光备，杨洁，凌继红制药工业的洁净与空凋E M 2 版北京：中国建筑工业出版社，2 0 0 6 7 中华人民共和国卫生部药品生产质量管理规范(1 9 9 2 年修订)M 生产质量管理规范选编(一)北京：中国医药科技出版社，1 9 9 3 8 涂光备，凌继

51、红，邢金城医院建筑空凋净化与设备 M 北京：中国建筑工业出版社，2 0 0 5 9 嵇赞酷，王晓东，涂光备开门方式对开门气流影响的二维数值模拟 J 暖通空调，2 0 0 1，4 1(8)；1 0 0 1 0 5，9 9 1 0 中华人民共和国质量监督检验检疫总局，中国国家标准化管理委员会o B T16 2 9 2-2 0 1 0医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 s 北京：中国标准出版社，2 0 1 1 1 1 中华人民共和国质量监督检验检疫总局，中国国家标准化管理委员，会G B，T1 6 2 9 3-2 0 1 0医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法 s 北京：中国标准出版社，2 0 1

52、 1 1 2 中华人民共和国质量监督检验检疫总局，中国国家标准化管理委员会G B T1 6 2 9 4-2 0 1 0 医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 s 北京：中国标准出版社，2 0 1 1 1 3 涂光备，涂有洁净室的检测与运行管理 M 北京：中国建筑工业出版社，2 0 0 8万方数据有关药品生产质量管理规范(2010年修订)的若干问题有关药品生产质量管理规范(2010年修订)的若干问题作者：涂光备，涂有，张鑫，Tu Guangbei，Tu You，Zhang Xin作者单位：涂光备,Tu Guangbei(天津大学 300072 天津)，涂有,Tu You(燕山大学)，张鑫,Zha

53、ngXin(龙川净化公司)刊名：暖通空调英文刊名：Heating Ventilating&Air Conditioning年，卷(期)：2012,42(5)本文读者也读过(10条)本文读者也读过(10条)1.许钟麟.曹国庆.张益昭.潘红红.Xu Zhonglin.Cao Guoqing.Zhang Yizhao.Pan Honghong 国家标准食品工业洁净用房建筑技术规范解读期刊论文-暖通空调2012,42(4)2.贺兴旺.任彩玮.刘冲.He Xingwang.Ren Caiwei.Liu Chong 空冷配电间降温通风设备选型优化期刊论文-暖通空调2012,42(3)3.叶何明.Ye He

54、ming 综合医院通风设计要点期刊论文-暖通空调2012,42(4)4.曹国庆.许钟麟.张益昭.Cao Guoqing.Xu Zhonglin.Zhang Yizhao 行业标准洁净工作台要点解读期刊论文-暖通空调2012,42(2)5.许钟麟.曹国庆.张益昭.潘红红.Xu Zhonglin.Cao Guoqing.Zhang Yizhao.Pan Honghong 国家标准食品工业洁净用房建筑技术规范编制说明期刊论文-暖通空调2012,42(3)6.马林.罗烈宾 变频调速系统干扰的抑制措施及分析期刊论文-洁净与空调技术2012(1)7.宋波.刘晶.史新华.Song Bo.Liu Jing.Shi Xinhua 国家标准通风与空调工程施工规范简介期刊论文-暖通空调2012,42(6)8.路延魁 工业设备及管道绝热工程设计规范中几个公式的探讨期刊论文-暖通空调2002,32(2)9.王清勤.赵力.曹国庆.何春霞 GB50346生物安全实验室建筑技术规范修订要点期刊论文-洁净与空调技术2012(2)10.吴泽江 国家农业生物安全科学中心P3实验室空调设计剖析期刊论文-洁净与空调技术2012(2)本文链接：http:/