理性看待C反应蛋白（CRP）

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1、回 归 实 践 ， 理 性 看 待 CRP霍 勇北 京 大 学 第 一 医 院 早 在 百 余 年 前 ，炎 症 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 关 系 即 已 提 出 inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration. 发 生 在 动 脉 内 壁 的 炎 症 反 应是 动 脉 粥 样 变 性 的 最 初 改 变 德 国 学 者 魏 尔 啸(R. Virchow), 1859Mayerl C et al. Virchows Arch 4

2、49:96103 百 余 年 来 ，对 动 脉 粥 样 硬 化 病 理 机 制 的 争 论 还 在 继 续 脂 质 浸 润 学 说 血 小 板 聚 集 和 血 栓 形 成 学 说 平 滑 肌 细 胞 克 隆 学 说 损 伤 反 应 学 说 叶 任 高 等 ， 内 科 学 （ 第 5版 ） Nature 2008;451:904-913动 脉 粥 样 硬 化 的 可 能 干 预 点 ： 脂 质 代 谢 和 炎 症 反 应 At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipu

3、lation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄 今 为 止 ， 理 论 上 干 预 动 脉 粥 样 硬 化 的 两大 治 疗 手 段 分 别 是 ： 干 预 脂 质 代 谢 和 干 预炎 症 反 应 Nature 2008;451:904-913动 脉 粥 样 硬 化 的 可 能 干 预 点 ： 脂 质 代 谢 和 炎 症 反 应 At present, the two main conceptual

4、 approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄 今 为 止 ， 理 论 上 干 预 动 脉 粥 样 硬 化 的 两大 治 疗 手 段 分 别 是 ： 干 预 脂 质 代 谢 和 干 预炎 症 反 应 对 动 脉 粥 样 硬 化 模 型 的 现 有 认 识 ：LDL-C和 炎 症 反 应 均 是 重

5、 要 的 参 与 因 素单 核 细 胞 LDL-C 黏 附 分 子 巨 噬 细 胞 泡 沫 细 胞 氧 化 的LDL-C 斑 块 破 裂CRP Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 目 前 ， LDL-C是 临 床 使 用 最 广 泛 的 干 预 点 LDL-C是 有 效 的 干 预 指 标 ， 其 与 动 脉 粥 样 硬 化 间 的 关 系 明确 且 相 对 特 异 动 物 实 验 人 体 动 脉 粥 样 斑 块 的 组 织 病 理 学 研 究 临 床 上 冠 心 病 及

6、 其 他 动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 患 者 的 血 脂 检 测 遗 传 性 高 脂 血 症 易 早 发 冠 心 病 流 行 病 学 研 究 大 规 模 临 床 降 脂 治 疗 试 验 LDL-C是 简 单 易 行 的 干 预 指 标 Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大 量 大 规 模 循 证 证 据 证 实 ：更 多 干 预 LDL-C， 心 血 管 获 益 更 多 各 种 指 南 均 推 荐 ：LDL-C是

7、 动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 重 要 的 干 预 点 NCEP ATPIII（ 2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines AHA/ACC（ 2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular

8、Disease： 2006 Update AHA/ASA（ 2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中 国 成 人 血 脂 异 常 防 治 指 南 （ 2007） Nature 2008;451:904-913动 脉 粥 样 硬 化 的 可 能 干 预 点 ： 脂 质 代 谢 和 炎 症 反 应 At present, the two main conc

9、eptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄 今 为 止 ， 理 论 上 干 预 动 脉 粥 样 硬 化 的 两大 治 疗 手 段 分 别 是 ： 干 预 脂 质 代 谢 和 干 预炎 症 反 应 预 测 心 血 管 风 险 的 可 能 炎 性 指 标 粘 附 分 子 细 胞 因 子

10、 纤 维 蛋 白 原 SAA CRP WBC计 数 其 他 （ 如 血 沉 ）在 各 种 炎 性 指 标 中 ， CRP受 到 的 关 注 最 多 Circulation 2003;107;499-511目 前 的 证 据 支 持 可 将 CRP作 为 临 床 检 测 指 标 大 量 研 究 提 示 ：CRP与 动 脉 粥 样 硬 化 关 系 密 切 PHS012 19973 0 2002WHS31-312 012 MONICA ARIC2004 200431-3 1 1-301231-3 Reykjavik2004 32004NHS 012 2004HPFS012 2005 2005CHS

11、EPIC-Norfolk012 20050 312 PIMA123 3 3 30Framingham 评分调整后的 相对风险众 多 前 瞻 性 研 究 提 示 ：CRP可 考 虑 作 为 动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 的 预 测 因 子012 Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9% 10.1% 11.2% 4.1%0.6%0 %0 % 14.2%0 %5 %10 %15 %20 % 1.01死 亡死 亡 /MI(n=181) (n=189) (n=188) (n=169)*2 for trend=0.002*2 for tre

12、nd0.001 * *CRP 分 组 (mg/L)有 研 究 提 示 ： CRP与 PCI术 的 预 后 有 关 Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-9012 34CRP水 平 与 颈 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 的 进 展 相 关前 瞻 性 队 列 研 究无 症 状 的 颈 动 脉 病 患 者 (N=1,268)， 用 颈 动 脉 超 声 中 位 随 访 7.5个 月基 线 CRP水 平 分 组 （ mg/L）* 对 年 龄 、 性 别 、 BMI、 BP、 LDL-C、 家 族 史 进 行 调 整调整危险因素*后 病变进展的OR 7

13、0 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L随 访 时 间 (年 ) LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.50.000.040.020.060.080.10 LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/LRidker et al. NEJM 2005; 352:20-28 PROVE IT进 一 步 分 析 显 示 ：LDL-C和 CRP双 达 标 的 患 者 主 要 来 自 立 普 妥 组 Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:184

14、4-1848 LDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP2mg/L 24%76%28%72%72%28%81%19% 注 ： 蓝 色 所 示 为 立 普 妥 80mg， 黄 色 所 示 为 普 伐 他 汀 40mg LDL-C和 CRP双 达 标 的 患 者 ：立 普 妥 组 81%， 普 伐 他 汀 组 仅为 19% (P0.001) 100% PROVE IT进 一 步 分 析 同 时 显 示 ：立 普 妥 组 44%患 者 实 现 了 LDL-C和 CRP双 达 标

15、 Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848 LDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP2mg/LLDL-C70mg/dL， CRP5 ULN安 慰 剂 立 普 妥 安 慰 剂 立 普 妥010203040CK-MB（） 010203040TnI（）CK-MB 肌 钙 蛋 白50ARMYDA-1研 究 ：PCI术 前 短 期 服 用 立 普 妥 ， 改 善 手 术 预 后 2-5 ULN确 诊 心 肌 梗 死 : 以 CK-MB水 平 升 高 大 于 正 常 上 限 倍 为 标

16、 准心 梗 发 生 率 : 立 普 妥 组 为 5% 安 慰 剂 组 为 18% (P=0.025)稳 定 心 绞 痛 接 受 择 期 手 术 (n=153)， 术 前 7天 随 机 服 用 立 普 妥 40mg或 安 慰 剂 European Heart Journal (2006) 27, 13411381 他 汀 类 药 物 能 有 效 降 低 胆 固 醇 ， 但 是 抑 制 胆 固 醇 合 成 外 的其 它 机 制 ， 如 抗 炎 和 抗 血 栓 形 成 作 用 可 能 有 利 于 降 低 心 血 管 事件 。 在 稳 定 性 心 绞 痛 患 者 中 ， 有 证 据 表 明 与 安 慰

17、 剂 比 较 ， PCI术 前 7天 的 阿 托 伐 他 汀 40mg/日 治 疗 能 降 低 手 术 操 作 后 的 心 肌 损伤 。 短 期 、 大 剂 量 阿 托 伐 他 汀 治 疗 的 心 肌 保 护 作 用 可 能 与 他 汀类 药 物 的 降 脂 外 作 用 有 关 。 在 治 疗 前 不 同 胆 固 醇 水 平 的 患 者 中也 观 察 到 ， 长 期 他 汀 治 疗 中 类 似 的 相 对 获 益 ， 即 使 是 胆 固 醇 水平 “ 正 常 ” 的 患 者 。 2006 ESC稳 定 型 冠 心 病 防 治 指 南基 于 ARMYDA-1研 究 结 果 ，ESC指 南 专 门

18、 论 及 立 普 妥 的 降 脂 外 作 用 立 普 妥 卓 越 的 降 脂 和 降 脂 外 作 用 ：立 普 妥 更 多 、 更 早 获 益 的 基 础+ Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 改 善 内 皮 功 能 抗 炎 （ 如 降 CRP） 抗 氧 化 稳 定 /逆 转 斑 块降 脂 争 论 还 在 继 续 ：理 性 看 待 CRP的 实 践 应 用 临 床 实 践 中 ， CRP的 广 泛 应 用 尚 存 障 碍 CRP的 预 测 价 值 尚 有 一 些 研 究 未 观 察 到 CRP与 心 血 管 病 的 相 关 性

19、 ， CRP的 预 测 作 用 是 否被 高 估 ？ CRP能 否 增 加 现 有 危 险 评 估 (如 Framingham评 分 )的 预 测 价 值 ？ CRP的 适 用 人 群 CRP检 测 适 用 于 哪 些 人 群 ？ 一 级 预 防 ？ 二 级 预 防 ？ CRP能 否 作 为 常 规 筛 查 指 标 ？ 敏 感 性 ？ 特 异 性 ？ CRP在 动 脉 粥 样 硬 化 中 扮 演 的 角 色 Marker(炎 症 指 标 )， 还 是 Maker(罪 魁 祸 首 )？ 针 对 CRP的 治 疗 特 异 性 的 CRP拮 抗 剂 ？ 指 南 对 CRP的 广 泛 应 用 尚 存

20、疑 虑 2003年 CDC/AHA推 荐 ： 目 前 的 证 据 支 持 将 CRP作 为 动 脉粥 样 硬 化 疾 病 的 检 测 指 标 3.0mg/L 高 危 其 后 的 指 南 (如 NCEP更 新 、 AHA冠 心 病 预 防 指 南 更 新 、 中国 成 人 血 脂 异 常 防 治 指 南 更 新 )： 强 调 更 积 极 干 预 LDL-C的同 时 ， 均 尚 未 将 CRP作 为 干 预 点 尚 需 更 多 进 一 步 的 研 究 结 果 Circulation 2003;107;499-511 理 性 看 待 LDL-C、 CRP 回 归 干 预 治 疗 的 最 终 目 的

21、： 抗 动 脉 粥 样 硬化 ， 降 低 心 血 管 事 件 回 归 循 证 ： LDL-C和 CRP都 是 重 要 的 中 间指 标 ， 但 最 终 指 导 临 床 的 是 循 证 证 据 临 床 实 践 中 ，选 择 循 证 证 据 最 充 分 、 广 泛 的 药 物 CURVESNASDACPediatrics Study降 脂 疗 效 临 床 终 点 替 代 终 点 非 心 血 管 亚 组 分 析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT* ASAPBELLESESTABL

22、ISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER* ADCLTBONESLEADe 糖 尿 病 亚 组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代 谢 综 合 征 亚 组MIRACLTNT老 年 患 者 亚 组CARDSPROVE IT*立 普 妥 里 程 碑 研 究 是 全 球 最 大 规 模 的 他 汀 类 药 物 临 床 研 究 ： 超 过 400项 临 床 研 究 项 目 入 选 患 者 超 过 80,000名 立 普 妥 ： 最 多 的 研 究 影 响 了 指 南 修 订他 汀 已 完 成 CV终 点 研 究 影 响 指 南 更 新 的 研

23、究 数 目 ， 包 括 NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、 ADA(2007)和 NKF(2005)立 普 妥辛 伐 他 汀瑞 舒 伐 他 汀依 折 麦 布 /辛 伐 他 汀 10 64 10 00 0CV终 点 研 究 数 据 影 响 了 最 近 的 调 脂 治 疗 指 南 1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 20

24、07;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation. 总 结百 余 年 来 ， 炎 症 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 争 议 还 在 继 续 研 究 显 示 CRP是 重 要 的 炎 症 指 标 立 普 妥 的 相 关 证 据 表 明 ： 立 普 妥 同 时 干 预 LDL-C和 CRP是其 更 多 、 更 早 获 益 的 基 础 回 归 临 床 实 践 动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 的 最 终 目 的 是 抗 动 脉 粥 样 硬 化 ， 降 低 心 血 管事 件 LDL-C是 目 前 最 简 单 易 行 的 干 预 指 标 ， CRP尚 在 探 索 阶 段 临 床 应 用 中 ， 应 选 择 循 证 证 据 最 充 分 、 最 全 面 的 干 预 药 物 VB 心 立 场 每 期 一 个 关 注 主 题