药品风险管理技术规范

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1、1药 品 风 险 管 理药 品 风 险 管 理曾 繁 典曾 繁 典华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院2008.07.052?1998年西沙必利(普瑞博思)事件1998年西沙必利(普瑞博思)事件?2000年苯丙醇胺(PPA)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件?2001年西伐他汀(拜斯亭)事件2001年西伐他汀(拜斯亭)事件?2001年马兜铃酸(关木通等)事件2001年马兜铃酸(关木通等)事件?2004年罗非昔布(万络)事件2004年罗非昔布(万络)事件?2005年吉林亚泰卡介菌多糖核酸制剂事件2005年吉林亚泰卡介菌多糖核酸制剂事件?2005年 泗县甲肝疫苗事件2005年 泗县甲肝疫

2、苗事件?2006年2006年“齐二药齐二药”亮菌甲素注射剂事件亮菌甲素注射剂事件近十年倍受关注的药源性事件近十年倍受关注的药源性事件3?2006年加替沙星(天坤)事件2006年加替沙星(天坤)事件?2006年鱼腥草素(钠)注射液事件2006年鱼腥草素(钠)注射液事件?2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件?2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件?2007年含钆造影剂的安全性问题2007年含钆造影剂的安全性问题?2007年甲磺酸培高利特安全问题2007年甲磺酸培高利特安全问题?2007年注射用甲氨蝶呤及阿糖胞苷注

3、射液事件2007年注射用甲氨蝶呤及阿糖胞苷注射液事件?2008年江西2008年江西(博雅)注射用人免疫球蛋白事件注射用人免疫球蛋白事件近十年倍受关注的药源性事件近十年倍受关注的药源性事件4?患者深受伤害?企业招来横祸?市场经济受挫?媒体过度喧染?药监倍受指责?医院信誉危机医院信誉危机药源事件对社会的巨大影响药源事件对社会的巨大影响5有效规避药品风险有效规避药品风险(Risk Management)积极防范药源性事件积极防范药源性事件-医药界、医药卫生管理部门面对的重大责任医药界、医药卫生管理部门面对的重大责任药源事件药源事件-药品风险的现实伤害药品风险的现实伤害6提纲提纲?风险、风险管理概念风

4、险、风险管理概念?药品风险管理的概念药品风险管理的概念?药品风险的多源性药品风险的多源性?药品风险的特征药品风险的特征?药品风险的类型药品风险的类型?药品风险管理的程序药品风险管理的程序?药品风险管理与药物警戒药品风险管理与药物警戒?构建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架”?ADRs报告和监测是药物风险管理的基础报告和监测是药物风险管理的基础?药物流行病学方法评药物流行病学方法评估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件?药品风险管理风险最小化计划的实施药品风险管理风险最小化计划的实施?建立我国药品风险管理的新模式建立我国药品风险管理的新模式7?风险风险(ri

5、sk)：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性(potential harm)?风险：指某一不利事件将要发生的概率风险：指某一不利事件将要发生的概率(probability)?风险：指导致一个组织或机构日常工作出现不稳定或出现中断的一系列事件风险：指导致一个组织或机构日常工作出现不稳定或出现中断的一系列事件?企业风险：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响企业风险：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响中央企业全面风险管理指引中央企业全面风险管理指引国务院国有资产监督管理委员会国务院国有资产

6、监督管理委员会2006年年6月月20日日风险与风险管理风险与风险管理(1)8?风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以期以最低成本降低风险造成的损失至最低程度风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以期以最低成本降低风险造成的损失至最低程度?风险管理风险管理(risk management)：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程?风险管理风险管理-专门的管理学科通过有效组合各种相关技术专门的管理学科通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程系统的、有计划的操作过程)，有效防范并控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最低成本，获得

7、最大安全保障的管理方法风险管理与保险威廉斯，有效防范并控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最低成本，获得最大安全保障的管理方法风险管理与保险威廉斯&汉斯汉斯(1964)风险与风险管理风险与风险管理(2)9?全面风险管理：围绕总体经营目标全面风险管理：围绕总体经营目标?建立健全全面风险管理体系建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统)?培育良好的风险管理文化培育良好的风险管理文化?在企业管理的各个环节和经营过程中，执行风险管理的基本流程在企

8、业管理的各个环节和经营过程中，执行风险管理的基本流程?为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法企 业 风 险 管 理企 业 风 险 管 理中央企业全面风险管理指引国务院国有资产监督管理委员会中央企业全面风险管理指引国务院国有资产监督管理委员会2006年年6月月20日日1011?药品是保护人类健康的重要物质药品是保护人类健康的重要物质?药品是特殊商品药品是特殊商品-具有作用的两重性具有作用的两重性?药物作用的有效性药物作用的有效性?致不良反应致不良反应/不良事件的可能性不良事件的可能性?药品使用具有个体化、专业化特征药品使用具有个体化、

9、专业化特征?药品质量把握的专业化特征药品质量把握的专业化特征药品风险管理的概念药品风险管理的概念(1)(Risk management for pharmaceutical products)12?“药品安全药品安全”的相对性的相对性:使用任何药品，都存在风险使用任何药品，都存在风险?上市前药品评价存在局限性上市前药品评价存在局限性?批准上市药品有效性和安全性的结论，以上市前规定适应证目标人群的效益、风险评价为据批准上市药品有效性和安全性的结论，以上市前规定适应证目标人群的效益、风险评价为据?上市前药物临床试验受试样本量小、暴露时间短上市前药物临床试验受试样本量小、暴露时间短?受试样本在年龄、

10、性别和种族上存在局限性受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性?有关并发症影响、药物相互作用信息十分有限有关并发症影响、药物相互作用信息十分有限?药品在大范围人群应用的现实条件下，可能面临特异质人群及多种不确定未知因素构成的潜在风险药品在大范围人群应用的现实条件下，可能面临特异质人群及多种不确定未知因素构成的潜在风险药品风险管理的概念药品风险管理的概念(2)(Risk management for pharmaceutical products)13-药品风险的多源性药品风险的多源性?药物的不良反应药物的不良反应(已知的或非预期的已知的或非预期的)?假假,劣药物应用所致伤害劣药物应用所致伤害?药

11、物治疗错误所致伤害药物治疗错误所致伤害?药物的急性、慢性中毒药物的急性、慢性中毒?药物滥用所致伤害药物滥用所致伤害?药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用?扩大临床用药适应证所致药物不良事件扩大临床用药适应证所致药物不良事件药品风险管理的概念药品风险管理的概念(3)14药品风险来源分析药品风险来源分析药物已知不良反应不可避免可避免药物已知不良反应不可避免可避免药物治疗错误药物治疗错误药品质量问题假药、劣药药品质量问题假药、劣药可预防的药物不良事件可预防的药物不良事件未知因素：未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用对患者的伤害

12、（致伤对患者的伤害（致伤,残或死亡）残或死亡）天然风险人为风险天然风险人为风险15氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素耳聋耳聋耳聋耳聋耳毒性药物致听力残疾听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害可避免的药物已知不良反应系药源性伤害可避免的药物已知不良反应?可避免的药物已知不良反应可避免的药物已知不良反应(A类ADR)16药 品药 品不良反应不良反应?氨基比林粒细胞缺乏氨基比林粒细胞缺乏?氯霉素再生障碍性贫血氯霉素再生障碍性贫血?氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病（氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病（SMON）?依托红霉素胆汁阻塞性肝炎依托红霉素胆汁阻塞性肝炎?氟烷肝细胞肝炎氟烷肝细胞肝炎?

13、甲基多巴溶血性贫血甲基多巴溶血性贫血?口服避孕药深层静脉血栓口服避孕药深层静脉血栓?普拉洛尔硬化性腹膜炎普拉洛尔硬化性腹膜炎?利舍平抑郁利舍平抑郁?他汀类横纹肌溶解症他汀类横纹肌溶解症?沙利度胺先天性畸形沙利度胺先天性畸形?严重非预期药品不良反应严重非预期药品不良反应(历史上发生的重要事件历史上发生的重要事件)非预期药品不良反应具有时段性特征非预期药品不良反应具有时段性特征：发现当时属非预期：发现当时属非预期；当今则成为已知；当今则成为已知ADR17海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形(phocomeliaphocomelia)沙利度胺沙利度胺(In the 1960s)沙利度胺灾难沙利度

14、胺灾难(thalidomide disaster)非预期不良反应非预期不良反应(受当时人认知限制受当时人认知限制)?非预期不良反应非预期不良反应18?严重药品不良反应严重药品不良反应-影响临床用药安全的重要因素之一?It has been estimated that Serious adverse drug reactions(SADRs)result in the death of several thousands of patients each year,which are the 4 to 6 largest cause for mortality in the USA.?The

15、percentage of hospital admissions due to Adverse Drug Reactions in some countries is about or more than 10%.Norway 11.5%France 13.0%UK 16.0%Safety of MedicinesWHO/EDM/QSM/2002.19?严重药品不良反应严重药品不良反应-影响临床用药安全的重要因素之一影响临床用药安全的重要因素之一2001.1至2001.12 对瑞典东南地区对瑞典东南地区?社会人群社会人群中死亡病例死因分析：隨机选取1574例。?49例死于致命性药品不良反应例

16、死于致命性药品不良反应(FADRs)。发生率发生率3.1%(95%CI 2.2%,4.0%)胃肠出血18例(37%)；中枢神经系统出血14例(29%)；心血管功能紊乱5例(10%)；肾功衰3例(6%)?涉及药品：抗凝血药31例(61%)；NSAIDs 9例(18%)；抗抑郁药7例(14%)；心血管系药 4例(8%)?住院死亡住院死亡639病例,其中41例系FADRs所致。发生率6.4%(95%CI 4.5%,8.3%)?FADRs致死占瑞典人群死亡病因第致死占瑞典人群死亡病因第7位位Incidence of fatal adverse drug reactions:a population b

17、ased studyBritish Journal of Clinical PharmacologyVolume 65 Issue 4 Page 573-579,April 2008 20?严重非预期药品不良反应严重非预期药品不良反应-药品风险重要原因之一?1998年西沙必利年西沙必利(普瑞博思)事件事件-自动撤市自动撤市?2000年苯丙醇胺年苯丙醇胺(PPA)事件事件-自动撤市自动撤市?2001年西伐他汀年西伐他汀(拜斯亭拜斯亭)事件事件-自动撤市自动撤市?2004年罗非昔布年罗非昔布(万络)事件事件-自动撤市自动撤市?2006年加替沙星年加替沙星(Tegul)事件事件-自动撤市自动撤市?2

18、007年甲磺酸培高利特年甲磺酸培高利特安全问题安全问题-自动撤市自动撤市(增加心脏瓣膜损害)?2007年含钆造影剂年含钆造影剂的安全问题的安全问题-修改说明书修改说明书(引发肾源性系统纤维化)21?假劣药品是构成药品风险重要原因之一假劣药品是构成药品风险重要原因之一?2005年吉林亚泰药业卡介菌多糖核酸制剂年吉林亚泰药业卡介菌多糖核酸制剂事件事件?2006年年“齐二药齐二药”亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂事件事件?2006年鱼腥草素年鱼腥草素(钠钠)注射液注射液事件事件?2006年克林霉素磷酸酯注射液年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗欣弗)事件事件?2007年广东佰易静注人免疫球蛋白年广东佰易静注人免

19、疫球蛋白事件事件?2007年注射用甲氨蝶呤年注射用甲氨蝶呤及阿糖胞苷注射液及阿糖胞苷注射液事件事件?2008年江西年江西(博雅博雅)注射用人免疫球蛋白事件注射用人免疫球蛋白事件(批号批号20070514送检样品 检出异常送检样品 检出异常)22用药错误是不可忽视的药品风险之一用药错误是不可忽视的药品风险之一The Institute of Medicine of the National Academies(USA):?Medication errors are among the most common medical errors,harming at least 1.5 million

20、people every year.?The extra medical costs of treating drug-related injuries occurring in hospitals alone conservatively amount to$3.5 billiona year?400,000 preventable drug-related injuries occur each year in hospitals.?Another 800,000 occur in long-term care settings.?Roughly 530,000 occur just am

21、ong Medicare recipients in outpatient clinics.?The committee noted that these are likely underestimates.23用药错误是酿成医疗事故的重要原因之一用药错误是酿成医疗事故的重要原因之一上海市规定医务人员下列失职行为造成事故为医疗责任事故上海市规定医务人员下列失职行为造成事故为医疗责任事故：?用药过程中，违反药物禁忌或药物过敏试验等使用规定的。?在医疗工作中，不掌握医疗原则，滥用毒、麻、剧药品，开错或用错药的。?生物制品的接种途径、剂量、部位错误或操作中消毒不严的。?药剂工作中，配错处方、发错药、

22、写错用法、贴错标签或制剂含量错误，以及其他违反操作规程的。?麻醉中选错麻醉方式、部位，用错麻醉药或用麻醉药过量以及不认真观察病员用药后的病情变化，违反操作规程的。24药 品 风 险 的 特 征药 品 风 险 的 特 征?药品风险成因的多元性药品风险成因的多元性?药品风险的客观性：其发生是不以人的主观意志为转移药品风险的客观性：其发生是不以人的主观意志为转移?药品风险的偶然性：风险的发生并非经常，受偶发因素的影响药品风险的偶然性：风险的发生并非经常，受偶发因素的影响?药品风险的可变性：随着科技进步和社会经济结构的变动，风险发生可能性会随之改变药品风险的可变性：随着科技进步和社会经济结构的变动，风

23、险发生可能性会随之改变?药品风险的突发性：无征兆突然发生，陷人于重大危机药品风险的突发性：无征兆突然发生，陷人于重大危机?药品质量问题药品质量问题(缺陷产品缺陷产品)：我国：我国2005-2008年药品风险导致危机的主要成因年药品风险导致危机的主要成因25针对药品风险多元性加强药品风险管理针对药品风险多元性加强药品风险管理?药品风险所致重大药源性伤害已对社会产生巨大负面影响?总结教训，主动规避风险，是社会面对的重大责任?在国家药品管理法药品管理法指引下，?以现行药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法为基础，?实施药物警戒，构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架

24、”成为我国医药界履行这一重大责任的实际行动26药品风险的类型药品风险的类型(1)-根据风险形成过程分类根据风险形成过程分类?产品缺陷风险产品缺陷风险-上市前的动物实验与临床试验设计不严谨；试验结论失实；技术审批不严格；生产过程偏离规范；人员道德素养缺失；擅自变更工艺、物料；企业管理混乱典型假药案：上市前的动物实验与临床试验设计不严谨；试验结论失实；技术审批不严格；生产过程偏离规范；人员道德素养缺失；擅自变更工艺、物料；企业管理混乱典型假药案：“齐二药齐二药”亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂?药品供应风险药品供应风险-药品从生产领域到流通领域药品从生产领域到流通领域(医院药房和药店医院药房和药店)的

25、传递过程中，因进货途径、储存环境和出库管理环节混乱，导致药品质量改变。典型案例：的传递过程中，因进货途径、储存环境和出库管理环节混乱，导致药品质量改变。典型案例：1982年美国强生泰诺胶囊氰化物中毒年美国强生泰诺胶囊氰化物中毒?药品使用风险药品使用风险：由不合理处方或用药失误造成典型案例大量收載于：由不合理处方或用药失误造成典型案例大量收載于2005年医院纠纷典型案例评析全集年医院纠纷典型案例评析全集?上述风险皆属人为风险上述风险皆属人为风险27药品风险的类型药品风险的类型(2)-按风险可预测性分类按风险可预测性分类?已知风险已知风险：药品标签说明标示的已知不良反应，属药品因有属性，视为天然风

26、险：药品标签说明标示的已知不良反应，属药品因有属性，视为天然风险?可预测风险可预测风险：根据经验，可预见其发生，但不可预见其后果：根据经验，可预见其发生，但不可预见其后果?未知风险未知风险：发生可能性不可预测。如药品非预期不良反应、不可预测的药品不良事件；药品在未知领域使用下：发生可能性不可预测。如药品非预期不良反应、不可预测的药品不良事件；药品在未知领域使用下(不同种族、不同生理或病理条件不同种族、不同生理或病理条件)造成的用药伤害，亦属天然风险造成的用药伤害，亦属天然风险28药品风险的类型药品风险的类型(3)-按风险可控性分类按风险可控性分类?可控制风险可控制风险：指可预测并可采取相应措施

27、加以控制的风险，如已知：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险，如已知ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷等人为因素所致风险，又称可管理风险、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷等人为因素所致风险，又称可管理风险?不可控制风险不可控制风险：风险因素不确定、不可预测，故不可控制，如非预期药品不良事件，又称不可管理风险：风险因素不确定、不可预测，故不可控制，如非预期药品不良事件，又称不可管理风险?风险可控性的相对性风险可控性的相对性随着对药品信息的收集、积累、数据挖掘及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险随着对药品信息的收集、积累、数据挖掘及风险管理水平的提高

28、，有些不可控制风险亦可变为可控制风险 29药品风险管理的类型药品风险管理的类型(4)-按风险可接受程度分类按风险可接受程度分类?可接受风险可接受风险：可预见、后果严重度低、预期效益大于风险：可预见、后果严重度低、预期效益大于风险，一般不必采取干预措施。药品标签说明标示的已知不良反应属此类合理风险一般不必采取干预措施。药品标签说明标示的已知不良反应属此类合理风险-发生有其必然性，其严重度通过实施风险控制措施，风险可降低，达到靠近可接受水平发生有其必然性，其严重度通过实施风险控制措施，风险可降低，达到靠近可接受水平?不可接受风险不可接受风险：一般较难预见、一达引发危机：一般较难预见、一达引发危机，

29、后果严重，必须采取干预措施，以规避风险产品缺陷、用药错误皆属此类后果严重，必须采取干预措施，以规避风险产品缺陷、用药错误皆属此类30药品风险管理的程序药品风险管理的程序(1)?风险识别（风险识别（risk identification）依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程）依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程?风险评估（风险评估（risk assessment）对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析）对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析?风险干预风险干预(risk interference)：对产生风险因素採取有效控制，以预防、

30、减轻、规避风险或转移风险：对产生风险因素採取有效控制，以预防、减轻、规避风险或转移风险31药品风险管理的程序药品风险管理的程序(2)?风险交流风险交流(risk communication)：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方方(stakeholders)及时、连续、全面的信息交流，是风险管理的重要组成部分连续、全面的信息交流，是风险管理的重要组成部分?风险管理活动评价风险管理活动评价(assessment of risk management)：通过对风险干预效果的检查，评价各项工作是否符合预期管理目标，进而针对性调整或加强相关措施，以

31、期达到预期目标：通过对风险干预效果的检查，评价各项工作是否符合预期管理目标，进而针对性调整或加强相关措施，以期达到预期目标32药品风险管理与药物警戒药品风险管理与药物警戒?药物警戒定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关不良事件科学和实践活动药物警戒定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关不良事件科学和实践活动?The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse effects or an

32、y other drug-related problem.(WHO 2002)?意义：药物警戒的理论和实践内涵是构建国家药品风险管理体系的理论基础和技术支撑，对保障国家医药卫生事业发展及安全、有效的合理用药，意义重大意义：药物警戒的理论和实践内涵是构建国家药品风险管理体系的理论基础和技术支撑，对保障国家医药卫生事业发展及安全、有效的合理用药，意义重大33构建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架”?药品风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程药品风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程?体现风险管理的控制职能：体现风险管理的控制职能：-预先控制：药品上市的准入制度、批准

33、药品上市的质量检验标准批准药品上市的技术标准预先控制：药品上市的准入制度、批准药品上市的质量检验标准批准药品上市的技术标准-同步控制：上市药品安全信息动态监测、实时跟踪同步控制：上市药品安全信息动态监测、实时跟踪-反馈控制：药品的再评价反馈控制：药品的再评价?我国药品监督管理既重视药品研发的我国药品监督管理既重视药品研发的“市场准入市场准入”，又重视药品生产、流通和使用过程的监控，据此防范风险于未然，又重视药品生产、流通和使用过程的监控，据此防范风险于未然34构建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架”?借鉴国际药品风险管理经验借鉴国际药品风险管理经验?美美FDA“药品风险管理

34、的框架药品风险管理的框架”(1999)?美美FDA 提出提出“21 世纪药品生产质量管理实践世纪药品生产质量管理实践:?一项基于风险考虑的举措一项基于风险考虑的举措”(2002)?美美FDA 发布药品风险管理的工业指南发布药品风险管理的工业指南(2005),?上市前风险评估指南上市前风险评估指南?风险最小化计划的制订与应用指南风险最小化计划的制订与应用指南?药品警戒规范与药品流行病学评价指南药品警戒规范与药品流行病学评价指南?欧盟药品风险管理的核心文件欧盟药品风险管理的核心文件(2005)?促进欧盟实施风险管理策略报告促进欧盟实施风险管理策略报告?人用药品风险管理指南人用药品风险管理指南35构

35、建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架”?药品注册管理办法药品注册管理办法?药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法?药品广告管理办法药品广告管理办法?药品召回管理办法药品召回管理办法?完善我国现行药品管理法规完善我国现行药品管理法规?完善我国现行药品管理规范完善我国现行药品管理规范?药物生产质量管理规范药物生产质量管理规范(GMP)?药物非临床安全性研究质量管理规范药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP)?药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(GCP)-药品风险宏观管理药品风险宏观管理36构建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指

36、引框架”?药品上市前风险管理：药品上市前风险管理：?研发者责任：研发者责任：对药品工艺、质量及质量控制标准的建立对药品非临床有效性、安全性的研究与评估药品上市前临床试验的质量：如受试人群的选择、样本量、试验设计、数据统计与分析方法的合理性评估药品上市前临床有效性、安全性评估的临床药理基础对药品工艺、质量及质量控制标准的建立对药品非临床有效性、安全性的研究与评估药品上市前临床试验的质量：如受试人群的选择、样本量、试验设计、数据统计与分析方法的合理性评估药品上市前临床有效性、安全性评估的临床药理基础(药物代谢途径、药物相互作用、对肝肾功能不良患者的影响药物代谢途径、药物相互作用、对肝肾功能不良患者

37、的影响)构成批准药品上市的效益构成批准药品上市的效益/风险评估基础风险评估基础?药品监管部门责任：药品监管部门责任：对申报药品的临床审批和生产审批对申报药品的临床审批和生产审批(核定效益核定效益/风险评估风险评估)对药品说明书及使用标签的审定对药品说明书及使用标签的审定(行使风险管理行使风险管理)-药品风险管理的阶段性药品风险管理的阶段性37构建我国构建我国“药品风险管理指引框架药品风险管理指引框架”-药品风险管理的阶段性药品风险管理的阶段性?药品上市后风险管理：药品上市后风险管理：?制药企业制药企业作为产品责任人，定期向药品监管部门报告新药监测期内新药生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等

38、监测情况作为产品责任人，定期向药品监管部门报告新药监测期内新药生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等监测情况?国家实行国家实行ADRs报告制度是药品上市后风险管理的基础报告制度是药品上市后风险管理的基础?药品监管部门药品监管部门以制药企业的监测报告及以制药企业的监测报告及ADRs报告信息为依据，形成上市药品风险报告信息为依据，形成上市药品风险/效益再评价结论，据此对医药工作者及患者进行风险信息交流效益再评价结论，据此对医药工作者及患者进行风险信息交流(如寄发给医师的信函、不良反应信息的发布、药品标签、包装及药品应用注意事项的改变和患者用药反馈信息的收集如寄发给医师的信函、不良反应信息的发布、

39、药品标签、包装及药品应用注意事项的改变和患者用药反馈信息的收集)?风险干预措施风险干预措施(如发布药品警示信息、更改标签说明书、限制使用范围、药品召回或撤市如发布药品警示信息、更改标签说明书、限制使用范围、药品召回或撤市)及其他有关药品管制办法及其他有关药品管制办法?上市前、后药品风险评估和实施是风险管理的循证评价过程上市前、后药品风险评估和实施是风险管理的循证评价过程38ADRs报告和监测是药物风险管理的基础报告和监测是药物风险管理的基础(1)?ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是上市后药品临床安全性评价的重要基础报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是上市后药品临床安

40、全性评价的重要基础?ADR志愿报告体系的功能取决于志愿报告体系的功能取决于ADR报告率高低和信息质量优劣报告率高低和信息质量优劣?ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入?当当ADR报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用报告制度才可能发挥有效预警作用39ADRs报告和监测是药物风险管理的基础报告和监测是药物风险管理的基础(2)现行药品不良反应报告和监

41、测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容：现行药品不良反应报告和监测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容：?报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构?填报药品不良反应填报药品不良反应/事件报告表：事件报告表：ADR记录、调查、分析、评价的基础记录、调查、分析、评价的基础?新的或严重新的或严重ADR的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时报告、分析和评价的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时报告、分析和评价?药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品药

42、品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品ADR重复发生重复发生40ADRs报告和监测是药物风险管理的基础报告和监测是药物风险管理的基础(3)现行药品不良反应报告和监测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容现行药品不良反应报告和监测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容：?SFDA根据根据ADR监测结果的分析评价，采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；监测结果的分析评价，采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；?对对ADR大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；大或其他原

43、因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；?已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁处理已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁处理41ADRs报告和监测是药物风险管理的基础报告和监测是药物风险管理的基础(4)现行药品不良反应报告和监测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容现行药品不良反应报告和监测管理办法技术要点体现上市药品风险管理的基本内容：?SFDA根据根据ADR监测结果的分析评价，采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；监测结果的分析评

44、价，采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；?对对ADR大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；?已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁处理已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁处理42?药品不良反应药品不良反应/事件报告表包括药品不良事件事件报告表包括药品不良事件(ADE)，?办法附则未就办法附则未就ADE作出相关定义作出相关定义?办法附则下列用语定义：药品不良反应：办法附则下列用

45、语定义：药品不良反应：“是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”药品不良反应报告和监测：药品不良反应报告和监测：“是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程”?办法附则规定，可导致实际工作排除对缺陷产品、用药错误等所致办法附则规定，可导致实际工作排除对缺陷产品、用药错误等所致ADE造成的人为风险的监测。造成的人为风险的监测。ADR监测指导提高药品质量和合理用药，并无法规依据监测指导提高药品质量和合理用药，并无法规依据?现行办法用于上市后药品风险管理存在

46、固有局限性现行办法用于上市后药品风险管理存在固有局限性?引入药物警戒观念，完善我国引入药物警戒观念，完善我国ADR报告和监测管理办法报告和监测管理办法现行现行ADR报告和监测管理办法在实施药品风险管理中的不足报告和监测管理办法在实施药品风险管理中的不足43药品不良反应药品不良反应/事件报告表的质与量实施药品风险管理的基础事件报告表的质与量实施药品风险管理的基础?药品安全性信号药品安全性信号(safety signal)：ADE经识别和评估，认定与某一上市药品的使用存在关联性经识别和评估，认定与某一上市药品的使用存在关联性?病例报告质量直接影响药品安全性信号的判定病例报告质量直接影响药品安全性信

47、号的判定?高质量高质量“ADE病例报告病例报告”要点：要点：(1)不良事件经历不良事件经历(症状体征起始时间症状体征起始时间)；(2)可疑药品的相关细节可疑药品的相关细节(批号、剂量、用药日期、使用持续时间及合并用药状况批号、剂量、用药日期、使用持续时间及合并用药状况)；(3)患者特征患者特征(年龄、性别、种族年龄、性别、种族)及疾病状况；及疾病状况；(4)事件的诊断，包括诊断依据；事件的诊断，包括诊断依据；(5)事件病程和患者的转归；事件病程和患者的转归；(6)事件对撤药试验和再次给药试验的反应。为获取药品事件对撤药试验和再次给药试验的反应。为获取药品ADE真实完整的信息，对严重真实完整的信

48、息，对严重ADE尤其是药品使用时未知尤其是药品使用时未知ADE，应主动访视并获取医疗记录。，应主动访视并获取医疗记录。44?使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系?建立建立建立建立药品登记药品登记药品登记药品登记记录系统，对需多种途径收集医学记录系统，对需多种途径收集医学记录系统，对需多种途径收集医学

49、记录系统，对需多种途径收集医学信息的药品进行登记记录，以利评价影响信息的药品进行登记记录，以利评价影响信息的药品进行登记记录，以利评价影响信息的药品进行登记记录，以利评价影响ADRADR的因素的因素的因素的因素?使用使用使用使用问卷调查法问卷调查法问卷调查法问卷调查法以评价医患双方对合理用药的认知以评价医患双方对合理用药的认知以评价医患双方对合理用药的认知以评价医患双方对合理用药的认知状况状况状况状况?为有异常药品安全信号的药品制定为有异常药品安全信号的药品制定为有异常药品安全信号的药品制定为有异常药品安全信号的药品制定药品风险最小化药品风险最小化药品风险最小化药品风险最小化计划计划计划计划(

50、药品风险微观管理药品风险微观管理)药物流行病学方法评药物流行病学方法评估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件(1)(1)45?病例系列集构成：根据病例定义，检索、收集补充病例，汇总病例系列集的临床信息，以对潜在风险作定性评估病例系列集构成：根据病例定义，检索、收集补充病例，汇总病例系列集的临床信息，以对潜在风险作定性评估?病例系列集包括信息病例系列集包括信息:(1)不良事件的临床和实验室表现不良事件的临床和实验室表现;(2)不良事件患者人口统计学特征不良事件患者人口统计学特征;(3)暴露持续时间暴露持续时间;(4)暴露发生至不良事件出现的时间暴露发生至不良事件出现的时间;(5

51、)用药剂量和用药途经以及与说明书规定的关系用药剂量和用药途经以及与说明书规定的关系;(6)伴随用药与伴随疾病；伴随用药与伴随疾病；(7)出现不良事件患者用药批号出现不良事件患者用药批号药物流行病学方法评药物流行病学方法评估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件(2)(2)46?依据药品临床研究或上市后监测的安全信息、已知风险人群用药的风险依据药品临床研究或上市后监测的安全信息、已知风险人群用药的风险/效益比、药品效益比、药品ADR性质、可预防程度以及可能获得的药品效益等因素，选定代表性药品，优先实施风险最小化计划性质、可预防程度以及可能获得的药品效益等因素，选定代表性药品，优先

52、实施风险最小化计划?建立动态链接系统：对少数有价值的高风险药品，实行使用、检测相关信息链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药，以期发挥药品最大效益，实现风险最小化建立动态链接系统：对少数有价值的高风险药品，实行使用、检测相关信息链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药，以期发挥药品最大效益，实现风险最小化?建立备忘系统：对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书认知的确认记录，以减少不合理用药及用药错误的风险建立备忘系统：对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书认知的确认记录，以减少不合理用药及用药错误

53、的风险?开展药品安全普及教育：提高医务人员或患者合理用药水平开展药品安全普及教育：提高医务人员或患者合理用药水平药品风险管理风险最小化计划的实施药品风险管理风险最小化计划的实施47?数据挖掘：从大量不完整的或随机数据中，提取隐含其中的、人们事先不知、但却具潜在价值的信息的过程数据挖掘：从大量不完整的或随机数据中，提取隐含其中的、人们事先不知、但却具潜在价值的信息的过程?数据挖掘利用统计学方法，对所报告药品不良事件信息进行系统检验，以期为判断某药品是否存在超过背景水平的不良事件，提供更多信息数据挖掘利用统计学方法，对所报告药品不良事件信息进行系统检验，以期为判断某药品是否存在超过背景水平的不良事

54、件，提供更多信息?鉴定药品与不良事件的关联鉴定药品与不良事件的关联药物流行病学方法评药物流行病学方法评估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件估药品不良事件(3)(3)48?药品说明书未标明的不良反应，严重不良事件药品说明书未标明的不良反应，严重不良事件?药品说明书已标明不良反应的严重程度明显增加药品说明书已标明不良反应的严重程度明显增加?罕见严重不良反应罕见严重不良反应?药品间药品与食物间的不良相互作用；药品间药品与食物间的不良相互作用；?识别尚未认知的高危人群；识别尚未认知的高危人群；?药品名称、标签、包装或使用上的混乱药品名称、标签、包装或使用上的混乱药品风险管理重点监测安全信号49药

55、物流行病学观察性研究确定药品潜在的安全性风险药物流行病学观察性研究确定药品潜在的安全性风险计算药品不良事件报告率计算药品不良事件报告率?分子：以某地区或全国一药品不良事件全部病例数分子：以某地区或全国一药品不良事件全部病例数?分母：以某地区或全国暴露用药的全部病例数的估计值在无法获得全国暴露用药全部病例数的估计值时可用处方数及产品销售量作为替代指标。鉴于分子、分母都具不确定性，故其意义具局限性，分母：以某地区或全国暴露用药的全部病例数的估计值在无法获得全国暴露用药全部病例数的估计值时可用处方数及产品销售量作为替代指标。鉴于分子、分母都具不确定性，故其意义具局限性，?意义：对评估药品不良事件具有

56、一定价值意义：对评估药品不良事件具有一定价值?药物流行病学观察性研究：病例对照研究、队列研究意义：评估发病率，对评估药品有关事件的相对风险有重要意义药物流行病学观察性研究：病例对照研究、队列研究意义：评估发病率，对评估药品有关事件的相对风险有重要意义50建立我国药品风险管理的新模式建立我国药品风险管理的新模式辨别药品风险性质，明确药品风险责任辨别药品风险性质，明确药品风险责任?我国产品质量法：提供存在危及人身、他人财产安全的不合理的风险产品的主体，要承担相应的法律责任我国产品质量法：提供存在危及人身、他人财产安全的不合理的风险产品的主体，要承担相应的法律责任?产品不合理的风险，在不同的情况下，

57、具有不同性质产品不合理的风险，在不同的情况下，具有不同性质?药品天然风险与人为风险承担的责任不同药品天然风险与人为风险承担的责任不同?天然风险造成的损害，是合理的风险一般可为人们接受天然风险造成的损害，是合理的风险一般可为人们接受?人为风险造成的损害，是不合理的风险人为风险造成的损害，是不合理的风险?不合理风险的赔偿：基于公平的原则由各相关方共同承担不合理风险的赔偿：基于公平的原则由各相关方共同承担?对于人为风险，相关主体对可避免而未避免，对可管理而未管理的风险应当承担责任。对于人为风险，相关主体对可避免而未避免，对可管理而未管理的风险应当承担责任。51建立我国药品风险管理的新模式建立我国药品

58、风险管理的新模式?药品凤险管理涉及药品生产、经营企业、药品使用机构、药品监督管理部门及广大民众药品凤险管理涉及药品生产、经营企业、药品使用机构、药品监督管理部门及广大民众?风险管理程序是风险管理程序是“反复评价反复评价”、“不断完善不断完善”的过程的过程?药品生命周期不同阶段的风险管理，由相关主体承担相应责任、权利和义务药品生命周期不同阶段的风险管理，由相关主体承担相应责任、权利和义务?不同阶段的风险管理，应有相对应的风险管理技术标准与规范，不可能由一个技术标准与规范涵盖不同阶段内容不同阶段的风险管理，应有相对应的风险管理技术标准与规范，不可能由一个技术标准与规范涵盖不同阶段内容?药品凤险管理各相关主体有着共同目标，建立彼此合作、互通信息、相互支持的关系，而不应互相推诿、相互指责、各成一体药品凤险管理各相关主体有着共同目标，建立彼此合作、互通信息、相互支持的关系，而不应互相推诿、相互指责、各成一体?各相关主体责任明确、和谐一致，以期达到充分保障广大民众生命健康的崇高目标各相关主体责任明确、和谐一致，以期达到充分保障广大民众生命健康的崇高目标药品凤险管理是一项系统工程药品凤险管理是一项系统工程52谢 谢！谢 谢！