药剂学粉体学基础.ppt

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1、第 十 三 章 粉 体 学 基 础 第 一 节 概 述粉 体 学 (micromeritics)是 研 究 无 数 个 固 体 粒子 集 合 体 的 基 本 性 质 及 其 应 用 的 科 学 。 通 常 100m的粒 子 叫 “ 粒 ” ， 较 难 产 生 粒 子 间 的 相 互 作 用而 流 动 性 较 好 。单 体 粒 子 叫 一 级 粒 子 （ primary particles)；聚 结 粒 子 叫 二 级 粒 子 （ second particle)。 粉 体 的 物 态 特 征 ： 具 有 与 液 体 相 类 似 的 流 动 性 ； 具 有 与 气 体 相 类 似 的 压 缩 性

2、 ； 具 有 固 体 的 抗 变 形 能 力 。粉 体 学 是 药 剂 学 的 基 础 理 论 ， 对 制 剂 的 处方 设 计 、 制 剂 的 制 备 、 质 量 控 制 、 包 装 等都 有 重 要 指 导 意 义 。 一 、 粒 子 径 与 粒 度 分 布二 、 粒 子 形 态三 、 粒 子 的 比 表 面 积第 二 节 粉 体 粒 子 的 性 质 一 、 粒 子 径 与 粒 度 分 布粉 体 的 粒 子 大 小 也 称 粒 度 ， 含 有 粒 子 大小 和 粒 子 分 布 双 重 含 义 ， 是 粉 体 的 基 础性 质 。对 于 一 个 不 规 则 粒 子 ， 其 粒 子 径 的 测

3、 定方 法 不 同 ， 其 物 理 意 义 不 同 ， 测 定 值 也不 同 。 1.几 何 学 粒 子 径根 据 几 何 学 尺 寸 定 义 的 粒 子 径 ， 一 般 用显 微 镜 法 、 库 尔 特 计 数 法 等 测 定 。(1)三 轴 径 ： 在 粒 子 的 平 面 投 影 图 上 测 定 长径 l与 短 径 b， 在 投 影 平 面 的 垂 直 方 向 测定 粒 子 的 厚 度 h。 反 映 粒 子 的 实 际 尺 寸 。（ 一 ） 粒 子 径 的 表 示 方 法 几 何 学 粒 子 径筛 分 径有 效 径表 面 积 等 价 径 (2)定 向 径 （ 投 影 径 ） ：Feret径

4、 (或 Green径 ) ： 定 方 向 接 线 径 ， 即一 定 方 向 的 平 行 线 将 粒 子 的 投 影 面 外 接时 平 行 线 间 的 距 离 。K rummbein径 ： 定 方 向 最 大 径 ， 即 在 一定 方 向 上 分 割 粒 子 投 影 面 的 最 大 长 度 。Martin径 ： 定 方 向 等 分 径 ， 即 一 定 方 向的 线 将 粒 子 投 影 面 积 等 份 分 割 时 的 长 度 。 (3)Heywood径 ： 投 影 面 积 圆 相 当 径 ， 即 与 粒子 的 投 影 面 积 相 同 圆 的 直 径 ， 常 用 DH表 示 。(4)体 积 等 价

5、径 （ equivalent volume diameter)：与 粒 子 的 体 积 相 同 的 球 体 直 径 ， 也 叫 球 相当 径 。 用 库 尔 特 计 数 器 测 得 ， 记 作 Dv。 粒 子 的 体 积 V=Dv3/6 又 称 细 孔 通 过 相 当 径 。 当 粒 子 通 过 粗 筛 网且 被 截 留 在 细 筛 网 时 ， 粗 细 筛 孔 直 径 的 算术 或 几 何 平 均 值 称 为 筛 分 经 ， 记 作 DA 。2.筛 分 径 （ sieving diameter）算 术 平 均 径 DA=(a+b)/2几 何 平 均 径 DA=(ab)1/2式 中 ， a粒 子

6、 通 过 的 粗 筛 网 直 径 ； b粒 子 被 截 留 的 细 筛 网 直 径 。粒 径 的 表 示 方 式 是 （ -a+b） ， 即 粒 径 小 于 a， 大 于 b。 粒 径 相 当 于 在 液 相 中 具 有 相 同 沉 降 速 度的 球 形 颗 粒 的 直 径 。 该 粒 经 根 据 Stocks方 程 计 算 所 得 ， 因 此 有 叫 Stocks 径 ， 记作 DStk.3.有 效 径 （ effect diameter）DStk= 18(p -1) g ht 1/2式 中 ， p ， 1分 别 表 示 被 测 粒 子 与 液 相 的 密 度 ； 液 相 的 粘 度 ； h

7、等 速 沉 降 距 离 ； t沉 降 时 间 。 与 欲 测 粒 子 具 有 等 比 表 面 积 的 球 的 直 径 ，记 作 DSV。 采 用 透 过 法 、 吸 附 法 测 得 比 表面 积 后 计 算 求 得 。这 种 方 法 求 得 的 粒 径 为 平 均 径 ， 不 能 求 粒度 分 布 。 DSV =/SW式 中 ， SW比 表 面 积 ， 粒 子 的 性 状系 数 ， 球 体 时 =6， 其 他 形 状 时 一 般 情 况下 =6.58。4.比 表 面 积 等 价 径 （ equivalent specific surface diameter） 粒 度 分 布 （ partic

8、les size distribution)表 示 不 同 粒 径 的 粒 子 群 在 粉 体 中 所 分 布的 情 况 ， 反 映 粒 子 大 小 的 均 匀 程 度 。粒 子 群 的 粒 度 分 布 可 用 简 单 的 表 格 、 绘画 和 函 数 等 形 式 表 示 。（ 二 ） 粒 度 分 布 频 率 分 布 （ frequncy size distribution）表 示 与 各 个 粒 径 相 对 应 得 粒 子 在 全 粒 子群 中 所 占 的 百 分 数 （ 微 分 型 ）累 积 分 布 （ cumulative size distribution)表 示 小 于 （ pass

9、） 或 大 于（ on） 某 粒 径 的 粒 子 在 全 粒 子 群 中 所 占的 百 分 数 （ 积 分 型 ） 。1. 频 率 分 布 与 累 积 分 布 百 分 数 的 基 准 可 用 个 数 基 准 （ count basis） 、 质 量 基 准 （ mass basis） 、 面积 基 准 （ surface basis） 、 体 积 基 准（ volumn basis） 、 长 度 基 准 （ length basis） 等 表 示 。表 示 粒 度 分 布 时 必 须 注 明 测 定 基 准 ， 不 同的 测 定 基 准 ， 所 获 得 的 粒 度 分 布 曲 线 也 不一 样

10、 。不 同 基 准 的 粒 度 分 布 理 论 上 可 以 互 相 换 算 。实 际 应 用 较 多 的 是 质 量 和 个 数 基 准 分 布 。 是 指 由 不 同 粒 径 组 成 的 粒 子 群 的 平 均 粒径 。 中 位 径 是 最 常 用 的 平 均 径 ， 也 叫 中值 径 ， 在 累 积 分 布 中 累 积 值 正 好 为 50%所 对 应 的 粒 子 径 ， 常 用 D50表 示 。（ 三 ） 平 均 粒 子 径 粒 径 的 测 定 方 法 与 适 用 范 围（ 四 ） 粒 子 径 的 测 定 方 法 测 定 方 法 粒 子 经 (m) 测 定 方 法 粒 子 经 (m) 光

11、 学 显 微 镜 0.5 电 子 显 微 镜 0.001 筛 分 法 40 沉 降 法 0.5200 库 尔 特 计 数 法 1600 气 体 透 过 法 1100 氮 气 吸 附 法 0.031 是 将 粒 子 放 在 显 微 镜 下 ， 根 据 投 影 像 测 得粒 径 的 方 法 ， 主 要 测 定 几 何 粒 径 。光 学 显 微 镜 可 以 测 定 微 米 级 的 粒 径 ， 电 子显 微 镜 可 以 测 定 纳 米 级 的 粒 径 。 测 定 时 应避 免 粒 子 间 的 重 叠 ， 以 免 产 生 测 定 的 误 差 。主 要 测 定 以 个 数 、 面 积 为 基 准 的 粒

12、度 分 布 。1.显 微 镜 法 （ microscopic method） 将 粒 子 群 混 悬 于 电 解 质 溶 液 中 ， 隔 壁 上 设 有 一个 细 孔 ， 孔 两 侧 各 有 电 极 ， 电 极 间 有 一 定 电 压 ，当 粒 子 通 过 细 孔 时 ， 粒 子 容 积 排 除 孔 内 电 解 质而 电 阻 发 生 改 变 。利 用 电 阻 与 粒 子 的 体 积 成 正 比 的 关 系 将 电 信 号换 算 成 粒 径 ， 以 测 定 粒 径 与 其 分 布 。测 得 的 是 等 体 积 球 相 当 径 ， 粒 径 分 布 以 个 数 或体 积 为 基 准 。混 悬 剂 、

13、 乳 剂 、 脂 质 体 、 粉 末 药 物 等 可 以 用 本法 测 定 。2.库 尔 特 计 数 法 （ coulter counter method） 是 液 相 中 混 悬 的 粒 子 在 重 力 场 中 恒 速 沉 降时 ， 根 据 Stocks方 程 求 出 粒 径 的 方 法 。Stocks方 程 适 用 于 100m以 下 的 粒 径 的测 定 ， 常 用 Andreasen吸 管 法 。 测 得 的 粒径 分 布 是 以 重 量 为 基 准 的 。Stocks径 的 测 定 方 法 还 有 离 心 法 、 比 浊 法 、沉 淀 天 平 法 、 光 扫 描 快 速 粒 度 测

14、定 法 等 。3. 沉 降 法 （ sedimentation method） 是 利 用 粉 体 的 比 表 面 积 随 粒 径 的 减 少 而迅 速 增 加 的 原 理 ， 通 过 粉 体 层 中 比 表 面积 的 信 息 与 粒 径 的 关 系 求 得 平 均 粒 径 的方 法 。可 测 定 100m的 粒 子 ， 但 不 能 测 定 粒 度分 布 。4. 比 表 面 积 法 （ specific surface area method） 是 应 用 最 广 的 测 量 方 法 。 常 用 的 测 定 范 围在 45m以 上 。方 法 ： 将 筛 子 由 粗 到 细 按 筛 号 顺 序

15、上 下 排列 ， 将 一 定 量 粉 体 样 品 置 于 最 上 层 中 ， 振动 一 定 时 间 ， 称 量 各 个 筛 号 上 的 粉 体 重 量 ，求 得 各 筛 号 上 的 不 同 粒 径 重 量 百 分 数 ， 获得 以 重 量 为 基 准 的 筛 分 粒 径 分 布 及 平 均 粒径 。5. 筛 分 法 （ sieving method） 筛 号 与 筛 号 尺 寸 ： 筛 号 常 用 “ 目 ” 表 示 。 “ 目 ”系 指 在 筛 面 的 25.4mm（ 1英 寸 ） 长 度 上 开 有的 孔 数 。如 开 有 30 个 孔 ， 称 30目 筛 ， 孔 径 大 小 是24.5m

16、m/30再 减 去 筛 绳 的 直 径 。 所 用 筛 绳 的直 径 不 同 ， 筛 孔 大 小 也 不 同 。 因 此 必 须 注 明 筛孔 尺 寸 。各 国 的 标 准 筛 号 及 筛 孔 尺 寸 有 所 不 同 ， 中 国 药典 在 R40/3系 列 规 定 了 药 筛 的 九 个 筛 号 。5. 筛 分 法 （ sieving method） 系 指 一 个 粒 子 的 轮 廓 或 表 面 上 各 点 所 构成 的 图 像 。定 量 描 述 粒 子 几 何 形 状 的 方 法 ： 形 状 指数 （ shape index） 和 形 状 系 数 （ shape factor） 。 将 粒

17、 子 的 各 种 无 因 次 组 合 称 为形 状 指 数 ， 将 立 体 几 何 各 变 量 的 关 系 定义 为 形 状 系 数 。二 、 粒 子 形 态 1. 球 形 度 （ degree of sphericility） 也叫 真 球 度 ， 表 示 粒 子 接 近 球 体 的 程 度 。某 粒 子 的 球 形 度 越 接 近 于 1， 该 粒 子 越 接近 于 球 。（ 一 ） 形 状 指 数= 粒 子 投 影 面 相 当 径粒 子 投 影 最 小 外 接 圆 直 径 2. 圆 形 度 （ degree of circularity） ： 表示 粒 子 的 投 影 面 接 近 于 圆

18、 的 程 度 。（ 一 ） 形 状 指 数c= DH/L式 中 ， DHHeywood 径 (DH=(4A/)1/2)； L粒 子 的 投 影 周 长 。 将 平 均 粒 径 为 D， 体 积 为 Vp， 表 面 积 为 S的 粒 子的 各 种 形 态 系 数 包 括 ： 1.体 积 形 态 系 数 v=Vp/D3 2.表 面 积 形 态 系 数 s=S/D2 3.比 表 面 积 形 态 系 数 = s/v粒 子 的 比 表 面 积 形 状 系 数 越 接 近 于 6， 该 粒 子 越接 近 于 球 体 或 立 方 体 ， 不 对 称 粒 子 的 比 表 面 积 形态 系 数 大 于 6， 常

19、 见 粒 子 的 比 表 面 积 形 状 系 数 在68范 围 内 。（ 二 ） 形 状 系 数 三 、 粒 子 的 比 表 面 积（ 一 ） 比 表 面 积 的 表 示 方 法粒 子 的 比 表 面 积 (specific surface area)的 表 示 方法 根 据 计 算 基 准 不 同 可 分 为 体 积 比 表 面 积 SV和 重量 比 表 面 积 SW。 Sw=6/dvs； Sv=6/dvs Sw ,Sv分 别 为 重 量 和 体 积 比 表 面 积 ， 为 粒 子真 密 度 ， dvs体 积 面 积 平 均 数 径 。比 表 面 积 是 表 征 粉 体 中 粒 子 粗 细

20、的 一 种 量 度 ， 也是 表 示 固 体 吸 附 能 力 的 重 要 参 数 。 可 用 于 计 算 无孔 粒 子 和 高 度 分 散 粉 末 的 平 均 粒 径 。 直 接 测 定 粉 体 比 表 面 积 的 常 用 方 法 有 ： 气 体 吸 附 法 气 体 透 过 法气 体 透 过 法 只 能 测 粒 子 外 部 比 表 面 积 ， 粒子 内 部 空 隙 的 比 表 面 积 不 能 测 ， 因 此 不 适合 用 于 多 孔 形 粒 子 的 比 表 面 积 的 测 定 。还 有 溶 液 吸 附 、 浸 润 热 、 消 光 、 热 传 导 、阳 极 氧 化 原 理 等 方 法 。（ 二

21、） 比 表 面 积 的 测 定 方 法 第 三 节 粉 体 的 密 度 与 空 隙 率（ 一 ） 粉 体 密 度 的 概 念粉 体 的 密 度 系 指 单 位 体 积 粉 体 的 质 量 。由 于 粉 体 的 颗 粒 内 部 和 颗 粒 间 存 在 空 隙 ，粉 体 的 体 积 具 有 不 同 的 含 义 。粉 体 的 密 度 根 据 所 指 的 体 积 不 同 分 为 ： 真密 度 、 颗 粒 密 度 、 松 密 度 三 种 。一 、 粉 体 的 密 度 1.真 密 度 （ true density) t是 指 粉 体 质 量 （ W） 除 以 不 包 括 颗 粒 内外 空 隙 的 体 积

22、（ 真 体 积 Vt） 求 得 的 密 度 。t = w/Vt2.颗 粒 密 度 （ granule density) g是 指 粉 体 质 量 除 以 包 括 开 口 细 孔 与 封 闭细 孔 在 内 的 颗 粒 体 积 Vg所 求 得 密 度 。 g = w/Vg 是 指 粉 体 质 量 除 以 该 粉 体 所 占 容 器 的 体 积 V求得 的 密 度 ， 亦 称 堆 密 度 。填 充 粉 体 时 ， 经 一 定 规 律 振 动 或 轻 敲 后 测 得 的密 度 称 振 实 密 度 （ tap density） bt。3.松 密 度 （ bulk density) bb= w/Vt若 颗

23、 粒 致 密 ， 无 细 孔 和 空 洞 ， 则 t = g 一 般 ： t g bt b 1.真 密 度 与 颗 粒 粒 度 的 测 定 ： 常 用 的 方 法是 用 液 体 或 气 体 将 粉 体 置 换 的 方 法 。（ 1） 液 浸 法 ： 采 用 加 热 或 减 压 脱 气 法 测 定粉 体 所 排 开 的 液 体 体 积 ， 即 为 粉 体 的 真体 积 。 当 测 定 颗 粒 密 度 时 ， 方 法 相 同 ，但 采 用 的 液 体 不 同 ， 多 采 用 水 银 或 水 。（ 2） 压 力 比 较 法 常 用 于 药 品 、 食 品 等 复杂 有 机 物 的 测 定 。（ 二

24、） 粉 体 密 度 的 测 定 方 法 将 粉 体 装 入 容 器 中 所 测 得 的 体 积 包 括 粉 体 真 体积 、 粒 子 内 空 隙 、 粒 子 间 空 隙 等 。测 量 容 器 的 形 状 、 大 小 、 物 料 的 装 填 速 度 及 装填 方 式 等 均 影 响 粉 体 体 积 。不 施 加 外 力 时 所 测 得 的 密 度 为 最 松 松 密 度 ， 施加 外 力 而 使 粉 体 处 于 最 紧 充 填 状 态 下 所 测 得 的密 度 是 最 紧 松 密 度 。最 终 振 荡 体 积 不 变 时 测 得 的 振 实 密 度 即 为 最 紧松 密 度 。2.松 密 度 与

25、 振 实 密 度 的 测 定 空 隙 率 （ porosity） 是 粉 体 层 中 空 隙 所 占有 的 比 率 。粒 子 内 孔 隙 率 内 =Vg-Vt/Vg =1-g/t粒 子 间 孔 隙 率 间 =V-Vg/V = 1- b/g 总 孔 隙 率 总 = V -Vt/V =1- b/t二 、 粉 体 的 空 隙 率 第 四 节 粉 体 的 流 动 性 与 充 填 性粉 体 的 流 动 性 （ flowability） 与 粒 子 的形 状 、 大 小 、 表 面 状 态 、 密 度 、 空 隙 率等 有 关 。 对 颗 粒 剂 、 胶 囊 剂 、 片 剂 等 制剂 的 重 量 差 异

26、以 及 正 常 的 操 作 影 响 很 大 。粉 体 的 流 动 包 括 重 力 流 动 、 压 缩 流 动 、流 态 化 流 动 等 多 种 形 式 。一 、 粉 体 的 流 动 性 静 止 状 态 的 粉 体 堆 积 体 自 由 表 面 与 水 平面 之 间 的 夹 角 为 休 止 角 ， 用 表 示 ， 越小 流 动 性 越 好 。 tan=h/r 常 用 的 测 定 方 法 有 注 入 法 、 排 出 法 、 倾 斜角 法 等 ， 测 定 方 法 不 同 所 得 数 据 有 所 不 同 ，重 现 性 差 。粘 性 粉 体 或 粒 径 小 于 100200m的 粉 体 粒子 间 相 互

27、作 用 力 较 大 而 流 动 性 差 ， 相 应 地所 测 休 止 角 较 大 。（ 一 ） 粉 体 流 动 性 的 评 价 与 测 定 方 法1. 休 止 角 (angle of repose) 是 将 物 料 加 入 漏 斗 中 ， 测 量 全 部 物 料 流出 所 需 的 时 间 ， 即 为 流 出 速 度 。粉 体 流 动 性 差 时 可 加 入 100 m的 玻 璃 球助 流 。流 出 速 度 越 大 ， 粉 体 流 动 性 越 好 。 2. 流 出 速 度 (flow velocity) C=(f - 0)/ f 100% 式 中 ， C为 压 缩 度 ； 0为 最 松 密 度

28、； f为最 紧 密 度 。压 缩 度 是 粉 体 流 动 性 的 重 要 指 标 ， 其 大 小反 映 粉 体 的 凝 聚 性 、 松 软 状 态 。 压 缩 度 20%以 下 流 动 性 较 好 。 压 缩 度 增 大时 流 动 性 下 降 。3. 压 缩 度 ( compressibility) 1.增 大 粒 子 大 小对 于 粘 附 性 的 粉 状 粒 子 进 行 造 粒 ， 以 减 少 粒 子 间的 接 触 点 数 ， 降 低 粒 子 间 的 附 着 力 、 凝 聚 力 。2.粒 子 形 态 及 表 面 粗 糙 度球 形 粒 子 的 光 滑 表 面 ， 能 减 少 接 触 点 数 ，

29、 减 少 摩擦 力 。3.含 湿 量适 当 干 燥 有 利 于 减 弱 粒 子 间 的 作 用 力 。4.加 入 助 流 剂 的 影 响加 入 0.5% 2%滑 石 粉 、 微 粉 硅 胶 等 助 流 剂 可 大大 改 善 粉 体 的 流 动 性 。 但 过 多 使 用 反 而 增 加 阻 力 。（ 二 ） 粉 体 流 动 性 的 影 响 因 素 与 改 善 方 法 （ 一 ） 粉 体 的 填 充 性 的 表 示 方 法粉 体 的 填 充 性 是 粉 体 集 合 体 的 基 本 性 质 ，在 片 剂 、 胶 囊 剂 的 填 充 过 程 中 具 有 重 要意 义 。 填 充 性 可 用 松 比

30、容 (specific)、 松 密 度(bulk density)、 空 隙 率 (porosity) 、 空 隙比 (void ratio) 、 充 填 率 (packing fraction) 、 配 位 数 (coordination number)来 表 示 。二 、 粉 体 的 填 充 性 （ 二 ） 颗 粒 的 排 列 模 型颗 粒 的 装 填 方 式 影 响 到 粉 体 的 体 积 与 空隙 率 。 粒 子 的 排 列 方 式 中 最 简 单 的 模 型 是 大 小相 等 的 球 形 粒 子 的 充 填 方 式 。 Graton-Fraser模 型 。 容 器 中 轻 轻 加 入

31、 粉 体 后 给 予 振 荡 或 冲 击 时 ，粉 体 层 的 体 积 减 少 。充 填 速 度 可 由 久 野 方 程 和 川 北 方 程 分 析 。 久 野 方 程 : n/C=1/ab+n/a 川 北 方 程 : ln(f- n)=-kn+ln(f-0) 式 中 ， 0 、 n 、 f 分 别 表 示 最 初 (0次 )， n次 ， 最 终 (体 积 不 变 )的 密 度 ； C为 体 积 的减 少 度 ， C=(V0-Vn)/ V0 ； a为 最 终 的 体 积减 少 度 ， a值 越 小 流 动 性 越 好 ； k、 b为 充填 速 度 常 数 ， 其 值 越 大 充 填 速 度 越

32、 大 ， 充填 越 容 易 。（ 三 ） 充 填 状 态 的 变 化 与 速 度 方程 （ 四 ） 助 流 剂 对 充 填 性 的 影 响助 流 剂 的 粒 径 一 般 为 40m左 右 ， 与粉 体 混 合 时 在 粒 子 表 面 附 着 ， 减 弱粒 子 间 的 粘 附 从 而 增 强 流 动 性 ， 增大 充 填 密 度 。 用 量 为 0.05%-0.1%(w/w)。 第 五 节 粉 体 的 吸 湿 性 与 润 湿 性 吸 湿 性 (moisture absorption)是 指 固 体 表面 吸 附 水 分 的 现 象 。 危 害 ： 可 使 粉 末 的 流 动 性 下 降 、 固

33、结 、润 湿 、 液 化 等 ， 甚 至 促 进 化 学 反 应 而 降低 药 物 的 稳 定 性 。药 物 的 吸 湿 特 性 可 用 吸 湿 平 衡 曲 线 表 示 。一 、 吸 湿 性 水 溶 性 药 物 在 相 对 湿 度 较 低 的 环 境 下 ，几 乎 不 吸 湿 ， 而 当 相 对 湿 度 增 大 到 一 定值 时 ， 吸 湿 性 急 剧 增 加 ， 一 般 把 这 个 吸湿 量 开 始 急 剧 增 加 的 相 对 湿 度 称 为 临 界相 对 湿 度 (critical relative humidity, CRH)。（ 一 ） 水 溶 性 药 物 的 吸 湿 性 混 合 物

34、的 吸 湿 性 ：水 溶 性 物 质 的 更 强 ， 根 据 Elder假 说 ， 水溶 性 药 物 混 合 物 的 CRH约 等 于 各 成 分CRH的 乘 积 ， 而 与 各 成 分 的 量 无 关 。 CRHAB=CRHACRHB使 用 Elder方 程 的 条 件 是 各 成 分 间 不 发 生相 互 作 用 ， 因 此 该 假 说 不 适 用 于 含 同 离子 或 水 溶 液 中 形 成 复 合 物 的 体 系 。 测 定 CRH的 意 义 ：(1)CRH值 可 作 为 药 物 吸 湿 性 指 标 ， 一 般CRH愈 大 ， 愈 不 易 吸 湿 ；(2)为 生 产 、 贮 藏 的 环

35、 境 提 供 参 考 ； (3)为 选 择 防 湿 性 辅 料 提 供 参 考 ， 一 般 应 选择 CRH值 大 的 物 料 作 辅 料 。 (二 ) 水 不 溶 性 药 物 的 吸 湿 性水 不 溶 性 药 物 的 吸 湿 性 随 着 相 对 湿 度 的变 化 而 缓 慢 发 生 变 化 ， 没 有 临 界 点 。 水 不 溶 性 药 物 的 混 合 物 的 吸 湿 性 具 有 加和 性 。 润 湿 性 (wetting) 是 指 固 体 界 面 由 固 -气 界面 变 为 固 -液 界 面 现 象 。 粉 体 的 润 湿 性 对片 剂 、 颗 粒 剂 等 到 固 体 制 剂 的 崩 解

36、性 、 溶解 性 等 具 有 重 要 意 义 。 固 体 的 润 湿 性 用 接 触 角 表 示 。 液 滴 在 固体 表 面 上 所 受 的 力 达 平 衡 时 符 合 Yongs公式 ： sg= sl+ lgcos 式 中 ， sg、 sl、 lg分 别 固 -气 、 固 -液 、 气-液 间 的 界 面 张 力 。二 、 润 湿 性(一 )润 湿 性 =0， 完 全 润 湿 ； =180， 完 全 不 润 湿 ； =0-90， 能 被 润 湿 ； =90-180， 不 被 润湿 。 1.将 粉 体 压 缩 成 平 面水 平 放 置 后 滴 上 液 滴 直 接 由 量 角 器 测 定 。

37、2.在 圆 筒 管 里 精 密 充 填 粉 体下 端 用 滤 纸 轻 轻 堵 住 后 接 触 水 面 ， 测 定 水 在 管内 粉 体 层 中 上 升 的 高 度 与 时 间 。 根 据 Washburn公 式 计 算 接 触 角 ： h2= rtYlcos /2式 中 ， h为 t时 间 内 液 体 上 升 的 高 度 ； Yl、 分 别为 液 体 的 表 面 张 力 与 粘 度 ； r为 粉 体 层 内 毛 细 管半 径 。由 于 毛 细 管 半 径 不 好 测 定 ， 常 用 于 比 较 相 对 润湿 性 。（ 二 ） 接 触 角 的 测 定 方 法 第 六 节 粘 附 性 与 凝 聚

38、性粘 附 性 (adhesion)是 指 不 同 分 子 间 产 生 的 引力 ， 如 粉 体 粒 子 与 器 壁 间 的 粘 附 。 凝 聚 性(cohesion， 粘 着 性 )是 指 同 分 子 间 产 生 的 引力 ， 如 粉 体 粒 子 之 间 发 生 粘 附 而 形 成 聚 集体 (random floc)。 产 生 粘 附 性 和 凝 聚 性 的 原 因 ： 1、 在 干 燥 状态 下 主 要 是 由 于 范 德 华 力 与 静 电 力 发 挥 作用 ； 2、 在 润 湿 状 态 下 主 要 由 于 粒 子 表 面 存在 的 水 分 形 成 液 体 桥 或 由 于 水 分 的 蒸

39、 发 而产 生 固 体 桥 发 挥 作 用 。 第 七 节 粉 体 的 压 缩 性 质压 缩 性 (compressibility)表 示 粉 体 在 压 力 下体 积 减 少 的 能 力 。 成 形 性 (compactibility)表 示 物 料 紧 密 结 合 成 一 定 形 状 的 能 力 。粉 体 的 压 缩 性 和 成 形 性 简 称 压 缩 成 形 性 。压 缩 成 形 理 论 以 及 各 种 物 料 的 压 缩 特 性 ，对 于 处 方 筛 选 与 工 艺 选 择 具 有 重 要 意 义 。一 、 粉 体 的 压 缩 特 性 （ 一 ） 压 缩 力 与 体 积 的 变 化粉

40、体 的 压 缩 过 程 中 伴 随 着 体 积 的 缩 小 ， 固体 颗 粒 被 压 缩 成 紧 密 的 结 合 体 ， 然 而 其 体积 的 变 化 较 复 杂 。粒 子 经 过 滑 动 或 重 新 排 列弹 性 变 形塑 性 变 形 或 破 碎以 塑 性 变 形 为 主 的 固 体 晶 格 压 密 过 程？ （ 二 ） 压 缩 循 环 图1. 压 缩 过 程 中 力 的 分 析 Fa-上 冲 力Fb-下 冲 力Fr-径 向 传 递 力Fd-模 壁 摩 擦 力 径 向 力 与 轴 向 力 的 关 系 式 ： Fr=Fa/(1-) 式 中 ， 为 泊 松 比 ， 是 横 向 应 变 与 纵 向

41、 应 变 之比 (=|横 / 纵 |)， 通 常 为 0.4-0.5。 压 力 传 递 率 (Fb/Fa)： 当 压 缩 达 最 高 点 时 上 、下 冲 力 之 比 。 ln(Fb/Fa)=-4K h/D 式 中 ， 为 颗 粒 与 模 壁 的 摩 擦 系 数 ， =Fd/Fr；K 为 径 向 力 与 上 冲 力 之 比 ， K =Fr/Fa； D为 成 形物 直 径 ； h为 成 形 物 高 度 。 摩 擦 力 Fd=Fa-Fb 压 力 的 传 递 率 越 高 ， 成 形 物内 部 的 压 力 分 布 越 均 匀 ， 最 高 为 100%。 各 力 之 间 关 系 ： 在 一 个 循 环

42、压 缩 过 程 中 径 向 力 与 轴 向 力 的 变 化 可用 压 缩 循 环 图 表 示 。物 料 为 完 全 弹 性 物 质 时 压 缩 循 环 图 变 为 直 线 ， 即压 缩 过 程 与 解 除 压 力 过 程 都 在 一 条 直 线 上 变 化 。2.压 缩 循 环 图FuFR AS CD BO 1.压 缩 力 与 冲 位 移 （ 压 缩 曲 线 ）（ 三 ） 压 缩 功 与 弹 性 功 ABCQO 2 31 4上 冲 移 动 距 离 （ mm）压 缩 应 力（ Mpa) 2. 压 缩 功 (compressive work) 压 缩 功 =压 缩 力 距 离 3. 弹 性 功 (

43、elastic work)塑 性 较 好 的 物 质 一 般 在 12次 压 缩 就 能 完成 塑 性 变 形 ， 弹 性 较 强 的 物 质 在 重 复 压 缩十 几 次 甚 至 二 十 多 次 才 能 完 成 塑 性 变 形 。 二 、 粉 体 的 压 缩 方 程有 关 压 缩 的 特 性 方 程 有 20余 种 ， 其 中 在医 药 品 的 压 缩 成 形 研 究 中 应 用 较 多 的 方程 为 Heckel方 程 、 Cooper-Eaton方 程和 川 北 方 程 等 。 第 十 四 章 流 变 学 基 础 第 一 节 概 述流 变 学 (rheology)系 指 研 究 物 体

44、变 形 和 流 动 的 科学 ， 1929年 由 Bengham和 Crawford提 出 。 物 体 的 二 重 性 ： 物 体 在 外 力 作 用 下 可 观 察 到 变形 和 流 动 现 象 。 流 变 性 ： 物 体 在 外 力 作 用 下 表现 出 来 的 变 形 性 和 流 动 性 。流 动 是 液 体 和 气 体 的 主 要 性 质 之 一 ， 流 动 的 难易 程 度 与 流 体 本 身 的 粘 性 有 关 ， 因 此 流 动 可 视为 一 种 非 可 逆 性 变 形 过 程 。一 、 流 变 学 的 基 本 概 念（ 一 ） 流 变 学 研 究 内 容 剪 切 应 力 与 剪

45、 切 速 度 是 表 征 体 系 流 变 性质 的 两 个 基 本 参 数 。流 体 的 层 流 速 度 不 同 ， 形 成 速 度 梯 度 ，或 称 剪 切 速 度 。 速 度 梯 度 的 产 生 是 由 于流 动 阻 力 的 存 在 ， 流 动 较 慢 的 液 层 阻 滞流 动 较 快 液 层 的 运 动 。使 各 液 层 间 产 生 相 对 运 动 的 外 力 叫 剪 切力 ， 在 单 位 液 层 面 积 （ A） 上 所 需 施 加 的这 种 力 称 为 剪 切 应 力 ， 简 称 剪 切 力 。（ 二 ） 剪 切 应 力 和 剪 切 速 度 二 、 流 变 学 在 药 剂 学 中 的

46、 应 用流 变 学 理 论 对 乳 剂 、 混 悬 剂 、 半 固体 制 剂 等 剂 型 设 计 、 处 方 组 成 以 及制 备 、 质 量 控 制 等 研 究 具 有 重 要 意义 。 （ 一 ） 流 变 学 在 混 悬 剂 中 的 应 用混 悬 剂 静 止 状 态 时 的 剪 切 应 力 忽 略 不 计 ，但 振 摇 后 把 制 剂 从 容 器 中 倒 出 时 存 在 较大 的 剪 切 速 度 。混 悬 剂 在 贮 藏 过 程 中 若 剪 切 速 度 小 ， 则显 示 较 高 的 粘 性 ； 若 剪 切 速 度 大 ， 则 显示 较 低 的 粘 性 。混 悬 剂 在 振 摇 、 倒 出

47、及 铺 展 时 能 自 由 流动 是 形 成 理 想 的 混 悬 剂 的 最 佳 条 件 。 乳 剂 在 制 备 和 使 用 过 程 中 经 常 会 受 到 各种 剪 切 力 的 影 响 ， 大 部 分 乳 剂 表 现 为 非牛 顿 流 动 。在 使 用 和 制 备 条 件 下 乳 剂 的 特 性 是 否 适宜 ， 主 要 由 制 剂 的 流 动 性 决 定 。 体 现 在乳 剂 铺 展 性 、 通 过 性 、 适 应 性 等 方 面 。掌 握 制 剂 处 方 对 乳 剂 流 动 性 的 影 响 非 常重 要 。（ 二 ） 流 变 学 在 乳 剂 中 的 应 用 （ 三 ） 流 变 学 在 半

48、 固 体 制 剂 中 的 应 用半 固 体 制 剂 的 处 方 组 成 发 生 变 化 时 可 改变 其 流 变 性 质 。外 界 因 素 （ 如 温 度 等 ） 也 对 半 固 体 制 剂的 流 变 性 质 有 影 响 。具 有 适 宜 的 粘 度 是 半 固 体 制 剂 的 处 方 设计 和 制 备 工 艺 过 程 优 化 的 关 键 。 流 变 学 在 药 学 中 应 用 液 体 半 固 体 固 体 制 备 工 艺a. 混 合 皮 肤 表 面 上 制 剂 的 压 片 或 填 充 胶 囊 时 装 量 的 生 产 能 力 铺 展 性 和 粘 附 性 粉 体 的 流 动 b. 由 剪 切 引

49、起 的 从 瓶 或 管 状 容 器 中 粉 末 状 或 颗 粒 状 操 作 效 率 的 提 高 分 散 系 粒 子 的 粉 碎 制 剂 的 挤 出 固 体 充 填 性c. 容 器 中 的 液 体 与 液 体 能 够 混 合 的的 流 出 和 流 入 固 体 量 d. 通 过 管 道 输 送 从 基 质 中 药 物 的 释 放液 体 的 制 剂 过 程 e. 分 散 体 系 的 物 理稳 定 性 一 、 牛 顿 流 动理 想 的 液 体 服 从 牛 顿 粘 度 法 则 (1687年 ， 牛 顿定 律 ， Newtonian equation)， 即 剪 切 应 力 S与剪 切 速 度 D成 正

50、比 ： S=F/A=D D为 剪 切 速 度 ， S为 剪 切 应 力 ， F为 A面 积 上 施加 的 力 ， 为 粘 度 或 粘 度 系 数 单 位 Pas，1Pas=10P(泊 )， 流 度 (fluidity)： =1/,即 粘 度的 倒 数 。 运 动 粘 度 ： 粘 度 与 同 温 度 的 密 度 之 比 值 (/),再 乘 以 106， 单 位 mm/s。第 二 节 流 变 性 质 牛 顿 液 体 ： 服 从 牛 顿 定 律 的 液 体 。 牛 顿 液 体 的 特 点 ： 一 般 为 低 分 子 的 纯 液 体 或 稀 溶 液 ； 在 一 定 温 度 下 ， 牛 顿 液 体 的

51、粘 度 为 常 数 ，它 只 是 温 度 的 函 数 ， 随 温 度 升 高 而 减 小 。一 、 牛 顿 流 动 二 、 非 牛 顿 流 动非 牛 顿 液 体 (nonNewtonian fluid):不 符 合 牛顿 定 律 的 液 体 ， 如 乳 剂 、 混 悬 剂 、 高 分 子溶 液 、 胶 体 溶 液 、 软 膏 以 及 固 液 的 不 稳定 体 系 等 。 粘 度 曲 线 (viscosty curve)或 流 动 曲 线 (flow curve):把 切 变 速 度 D随 切 应 力 S而 变 化 的 规律 绘 制 成 的 曲 线 。 流 动 方 程 式 (rheologica

52、l equation):表 示 流 动 曲 线 形 状 的 数 学 关 系 式 。 按 非 牛 顿 液 体 流 动 曲 线 为 类 型 可 将 非 牛 顿液 分 为 塑 性 流 动 、 假 塑 性 流 动 、 胀 性 流 动 、触 变 流 动 。 A-牛 顿 流 体 ； B-塑 性 流 体 ； C-假 塑 性 流 体 ； D-胀 性 流 体 ； E-触 变 性 流 体 (一 )塑 性 流 动 (plastic flow)塑 性 流 动 ： 不 过 原 点 ； 有 屈 服 值 S0； 当 切 应 力S S0时 ， 剪 切 速 度 D和 剪 切 应 力 呈 直 线 关 系 。 塑 性 (plast

53、isity) 屈 服 值 (yield value)： 引 起 塑 性液 体 流 动 的 最 低 切 应 力 S0 。 塑 性 粘 度 (plastic viscosity):塑 性 液 体 的 粘 度 pl。 塑 性 液 体 的 流 动 公 式 ： D=(S- S0)/pl D为 切 变 速 度 ， S为 切 应 力 ， S0 为 屈 服 值 ， pl 为 塑 性 粘 度 。 在 制 剂 中 表 现 为 塑 性 流 动 的 剂 型 有 浓 度 较 高 的乳 剂 、 混 悬 剂 、 单 糖 浆 、 涂 剂 。 塑 性 流 体 的 结 构 变 化 示 意 图 (二 )假 塑 性 流 动 (pse

54、udoplastic flow)假 塑 性 流 动 ： 没 屈 服 值 ； 过 原 点 ； 剪 切速 度 增 大 ， 形 成 向 下 弯 的 上 升 曲 线 ， 粘度 下 降 ， 液 体 变 稀 。假 塑 性 液 体 的 流 动 公 式 ： D=Sn/a 或 log D=log 1/a +nlog S D为 剪 切 速 度 ； S为剪 切 应 力 ； a 为 表 观 粘 度 (随 切 变 速 度 的不 同 而 不 同 ） ； n1， a 随 S增 加 而 增 加 。 在 制 剂 中 表 现 为 假 塑 性 流 动 的 剂 型 有 某些 亲 水 性 高 分 子 溶 液 及 微 粒 分 散 体 系

55、 处于 絮 凝 状 态 的 液 体 。 假 塑 性 流 体 的 结 构 变 化 示 意 图 (三 )胀 性 流 动 (dilatant flow)胀 性 流 动 ： 没 屈 服 值 ； 过 原 点 ； 剪 切 速度 很 小 时 ， 液 体 流 动 速 度 较 大 ， 当 剪 切速 度 逐 渐 增 加 时 ， 液 体 流 动 速 度 逐 渐 减小 ， 液 体 对 流 动 的 阻 力 增 加 ， 表 观 粘 度增 加 ， 流 动 曲 线 向 上 弯 曲 。 在 制 剂 中 表 现 为 胀 性 流 动 的 剂 型 为 含 有大 量 固 体 微 粒 的 高 浓 度 混 悬 剂 如 50%淀粉 混 悬

56、剂 、 糊 剂 等 。 胀 性 流 体 的 结 构 变 化 示 意 图 (四 )触 变 流 动 (thixotropic flow)随 着 剪 切 应 力 增 大 ， 粘 度 下 降 ， 剪 切 应 力消 除 后 粘 度 在 等 温 条 件 下 缓 慢 地 恢 复 到 原来 状 态 的 现 象 称 为 触 变 性 。产 生 触 变 的 原 因 ： 对 流 体 施 加 剪 切 力 后 ，破 坏 了 液 体 内 部 的 网 状 结 构 ， 当 剪 切 力 减小 时 ， 液 体 又 重 新 恢 复 原 有 结 构 ， 恢 复 过程 所 需 时 间 较 长 ， 因 而 触 变 流 动 曲 线 中 上行

57、 线 和 下 行 线 就 不 重 合 。 触 变 流 动 的 特 点 ： 等 温 的 溶 胶 和 凝 胶 的 可逆 转 换 。 塑 性 流 体 、 假 塑 性 流 体 、 胀 性 流体 中 多 数 具 有 触 变 性 。 (五 )粘 弹 性 (viscoelasticity)高 分 子 物 质 或 分 散 体 系 具 有 粘 性 (viscosity)和 弹 性 (elasticity)双 重 特 性 ， 称 之 为 粘 弹 性(viscoelasticity)。 物 质 被 施 加 一 定 的 压 力 而 变 形 ， 并 使 其 保持 一 定 应 力 时 ， 应 力 随 时 间 而 减 少 ， 此 现象 称 为 应 力 缓 和 (stress relaxation) 。 对 物 质 附 加 一 定 的 重 量 时 ， 表 现 为 一 定 的伸 展 性 或 形 变 ， 而 且 随 时 间 变 化 ， 此 现 象称 为 蠕 变 性 (creep)。 第 三 节 蠕 变 性 质 的 测 定 方 法