GRAVES病应用

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1、GRAVESGRAVES病应用病应用 Graves Graves眼病（眼病（Gravesophthalmopathy,Gravesophthalmopathy,GOGO），也称），也称 甲状腺相关眼病（甲状腺相关眼病（Thyroid associated ophthalmopathy,Thyroid associated ophthalmopathy,TAOTAO）又称又称GravesGraves眶病（眶病（Graves orbitopathy,GOGraves orbitopathy,GO）n n是与甲状腺疾病相关的突眼为重要体征的眼部病变是与甲状腺疾病相关的突眼为重要体征的眼部病变 n n

2、 TSHR-TSHR-促甲状腺素受体促甲状腺素受体促甲状腺素受体促甲状腺素受体为共同抗原为共同抗原n n是器官特异性自身免疫性疾病是器官特异性自身免疫性疾病n n早期组织学变化为早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，大量淋巴细胞浸润，氨基葡聚糖氨基葡聚糖氨基葡聚糖氨基葡聚糖（GAGGAG）沉积和水肿沉积和水肿沉积和水肿沉积和水肿（炎症活动期）（炎症活动期）n n晚期为晚期为眼球后组织纤维化眼球后组织纤维化眼球后组织纤维化眼球后组织纤维化（静止期）（静止期）概 述临床表现n n眼部不适眼部不适 畏光畏光 流泪流泪 胀痛胀痛 刺痛刺痛 烧灼感烧灼感 异物感等异物感等n n视力减退、色盲视力减退、色盲

3、视力正常时，色盲可以反映视神经受损视力正常时，色盲可以反映视神经受损 3 35%5%患者因甲状腺功能障碍引发视神经功能障碍患者因甲状腺功能障碍引发视神经功能障碍 而影响视力而影响视力 n nGravesGraves眼征眼征 JoffroyJoffroy征：征：征：征：眼向上看时，前额皮肤不能皱起眼向上看时，前额皮肤不能皱起 Von GraefeVon Graefe征：征：征：征：双眼向下看时，上睑不能随眼球下落，双眼向下看时，上睑不能随眼球下落，露出白色巩膜露出白色巩膜 MobiusMobius征：征：征：征：双眼看近物时，眼球辐辏不良双眼看近物时，眼球辐辏不良 StellwagStellwa

4、g征：征：征：征：瞬目减少，炯炯发亮瞬目减少，炯炯发亮诊断方法诊断方法n n查突眼度、眼底：1.1.双眼球或单眼球突出大于双眼球或单眼球突出大于18mm18mm或眼球突出相差或眼球突出相差 2mm 2mm为突眼（除外生理性或假性突眼）为突眼（除外生理性或假性突眼）2.2.眼底可见：眼底可见：视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等视网膜水肿、视网膜动脉搏动、视乳头水肿等n n影像学指标 眼眶眼眶CTCT、磁共振、磁共振、生长抑素标记的核素扫描生长抑素标记的核素扫描生长抑素标记的核素扫描生长抑素标记的核素扫描（oct

5、reoscanoctreoscan）n n血清学指标 甲亢与甲亢与GO的关系的关系 43%43%两者同时发生两者同时发生 44%44%甲亢先于甲亢先于GO GO 5%5%患者有明显的突眼而无甲亢症状患者有明显的突眼而无甲亢症状 TT3 TT3、TT4TT4在正常范围，称甲状腺功能正常在正常范围，称甲状腺功能正常GOGO 单眼受累占单眼受累占10%-20%10%-20%诊断应排除球后占位诊断应排除球后占位 病情活动约病情活动约病情活动约病情活动约6-126-12个月后炎症缓解，进入稳定期个月后炎症缓解，进入稳定期个月后炎症缓解，进入稳定期个月后炎症缓解，进入稳定期临床活动性评价临床活动性评价 1

6、977 1977年年美国甲状腺学会（美国甲状腺学会（ATAATA）的）的GravesGraves病眼征分级标准病眼征分级标准（NOSPECSNOSPECS）级别级别 眼部表现眼部表现 第一英文字母缩写第一英文字母缩写0 0 无眼征和症状无眼征和症状 N N（no signs or symptomsno signs or symptoms）I I 仅有眼征、而无症状仅有眼征、而无症状 O(only signs)O(only signs)II II 软组织受累的症状及眼征软组织受累的症状及眼征 S(soft-tissue involvement)S(soft-tissue involvement)

7、III III 突眼（突眼（18mm18mm）P(proptosis)P(proptosis)IV IV 眼外肌受累、眼球运动障碍、复视眼外肌受累、眼球运动障碍、复视 E(extraocular muscle involvement)E(extraocular muscle involvement)V V 角膜受累角膜受累 C(corneal involvement)C(corneal involvement)VI VI 视神经受累、视力障碍视神经受累、视力障碍 S(sigh loss)S(sigh loss)0I 级为良性突眼（非浸润性）级为良性突眼（非浸润性），IIVI级为恶性突眼（浸润性

8、突眼）级为恶性突眼（浸润性突眼）临床活动性评价 1992 1992年年国际甲状腺学会联合提出国际甲状腺学会联合提出 GO GO活动性的评分方法活动性的评分方法（clinical activiy scoreclinical activiy score，CASCAS）。）。）。）。1 1 自发性球后疼痛自发性球后疼痛2 2 眼球运动时疼痛眼球运动时疼痛3 3 眼睑红斑眼睑红斑4 4 结膜水肿结膜水肿5 5 结膜充血结膜充血6 6 眼阜肿胀眼阜肿胀7 7 眼睑水肿眼睑水肿 以上以上7 7项表现各为一分，项表现各为一分，CASCAS达到达到3 3分判断为疾病活动。分判断为疾病活动。得分越高，炎症的活动

9、度越高。得分越高，炎症的活动度越高。活动性评估活动性评估n nCTCT GOGO的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，的眼部损害程度与眼外肌的总体积一致，眼部眼部眼部眼部CTCT冠状面冠状面冠状面冠状面直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。直肌肌腹最大面积与总体积变化相一致。n nMRIMRI 信号强度与信号强度与含水量含水量含水量含水量相关，可评估球后组织症活动程度相关，可评估球后组织症活动程度n nSICAM-1SICAM-1（可溶性细胞间粘附因子）（

10、可溶性细胞间粘附因子）（可溶性细胞间粘附因子）（可溶性细胞间粘附因子）SIL-1 SIL-1受体拮抗因子受体拮抗因子受体拮抗因子受体拮抗因子 GAG IL-6 TSAB GAG IL-6 TSAB（甲状腺刺激抗体）（甲状腺刺激抗体）（甲状腺刺激抗体）（甲状腺刺激抗体）临床严重度评估2006年 GO欧州研究组（EUGOGO）级别级别 突眼度突眼度 复视复视 视神经受累视神经受累轻度轻度 19-20 19-20 间歇性发生间歇性发生 VEP VEP或其他检测异常，视力或其他检测异常，视力9/109/10中度中度 21-23 21-23 非持续性存在非持续性存在 视敏度降低，视力视敏度降低，视力8/

11、105/108/105/10重度重度 2323 持续性存在持续性存在 视敏度明显降低，视力视敏度明显降低，视力5/105/10间歇性：在劳累或行走时发生非持续性：双眼在凝视位是发生严重GO:至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表现治治 疗疗n n第一阶段：第一阶段：控制甲状腺疾病，因为甲状腺功能正常能够改善眼部症状 n n第二阶段：第二阶段：辨别活动期与静止期眼病，同时进行临床活动性评分（CAS）以方便选择治疗方案n n第三阶段第三阶段：针对GO 所处的不同阶段或类型采取不同的处理方式治治 疗疗轻度 40%中度33%重度27%n n轻度轻度 自限自限 无需强化治疗无需强化治疗 以

12、局部和控制甲亢为主以局部和控制甲亢为主1 1 畏光、羞明：有色眼镜畏光、羞明：有色眼镜2 2 角膜异物感：人工泪液角膜异物感：人工泪液3 3 保护角膜：夜间结膜遮盖保护角膜：夜间结膜遮盖4 4 眶周水肿：高枕卧位眶周水肿：高枕卧位5 5 轻度复视：棱镜矫正轻度复视：棱镜矫正6 6 强制性戒烟强制性戒烟强制性戒烟强制性戒烟7 7 控制甲亢（正常）是控制甲亢（正常）是基础性治疗基础性治疗基础性治疗基础性治疗n n中重度GO 治疗 糖皮质激素糖皮质激素 眶部放疗眶部放疗 眶减压术眶减压术 免疫抑制剂和免疫调节剂免疫抑制剂和免疫调节剂 生长抑素类似物生长抑素类似物 矫形或修复手术矫形或修复手术 强化治

13、疗强化治疗糖皮质激素糖皮质激素（目前公认最有效的治疗方法目前公认最有效的治疗方法）n n干预干预干预干预T T和和和和B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能n n减少嗜中性、单核和巨嗜细胞的炎症浸润减少嗜中性、单核和巨嗜细胞的炎症浸润减少嗜中性、单核和巨嗜细胞的炎症浸润减少嗜中性、单核和巨嗜细胞的炎症浸润n n抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放抑制免疫活性细胞，抑制细胞因子等介质的释放n n降低眶内成纤维细胞的降低眶内成纤维细胞的降低眶内成纤维细胞的降低眶内成纤维细胞的GAGGA

14、G合成和分泌合成和分泌合成和分泌合成和分泌n n尤其在活动期更为有效，尤其在活动期更为有效，对炎症性改变和视神经障碍对炎症性改变和视神经障碍对炎症性改变和视神经障碍对炎症性改变和视神经障碍作用作用显著，显著，对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍对尚未发生纤维变的球外肌功能障碍也有效也有效n n静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）静脉给药优于口服，全身优于局部（球后或结膜下注射）n n减药或停药，复发率高减药或停药，复发率高

15、常用方法常用方法 强的松强的松40-80mg/40-80mg/天，分次天，分次口服口服口服口服，持续，持续2-42-4周。后每周。后每2-2-4 4周减量周减量5-10mg5-10mg。减量后症状加重则减慢速度。激。减量后症状加重则减慢速度。激素治疗需要持续素治疗需要持续3-123-12个月。个月。静脉静脉静脉静脉 甲强龙甲强龙500-1000mg/500-1000mg/日一次连用三次，总量不日一次连用三次，总量不超超4.5-6.0g 4.5-6.0g 后改强的松后改强的松40mg40mg口服一周后渐减至口服一周后渐减至30mg30mg，到，到10mg10mg维持半年维持半年n n治疗过程中要

16、监测治疗过程中要监测肝功能肝功能肝功能肝功能，及高血压、高血糖、电解质紊乱、胃肠道不，及高血压、高血糖、电解质紊乱、胃肠道不良反应、感染等。良反应、感染等。眶部放疗：眶部放疗：用于那些对类固醇治疗无效、部分有效或用于那些对类固醇治疗无效、部分有效或 停药复发者，以及伴有进行性突眼、眼球停药复发者，以及伴有进行性突眼、眼球 运动障碍及早期视神经压迫征象者运动障碍及早期视神经压迫征象者非特异性抗炎、减少淋巴细胞浸润非特异性抗炎、减少淋巴细胞浸润n n有效率约有效率约60%60%n n与糖皮质激素联合应用可增加疗效与糖皮质激素联合应用可增加疗效n n放疗的累积剂量不得超过放疗的累积剂量不得超过20G

17、y20Gy放放 疗疗n n目前国际上多使用的放射剂量是每只眼目前国际上多使用的放射剂量是每只眼20 Gy20 Gy，分，分10 10 次照次照射，持续两周，以减轻放疗所致白内障射，持续两周，以减轻放疗所致白内障n n也有每周也有每周1 Gy 1 Gy 持续持续20 20 周的方案，其效果同样可观周的方案，其效果同样可观n n如果患者耐受差，可以采用累积如果患者耐受差，可以采用累积10Gy10Gy的减半剂量的减半剂量n n禁忌：禁忌：禁忌：禁忌：年龄小于年龄小于35 35 岁（由于潜在的长期致癌影响）岁（由于潜在的长期致癌影响）、伴发伴发DRDR及重度高血压患者（由于眼眶放疗可能增加及重度高血压

18、患者（由于眼眶放疗可能增加 对视网膜的损害）对视网膜的损害）免疫抑制剂免疫抑制剂环孢霉素环孢霉素环孢霉素环孢霉素（最常用，（最常用，3 3个月）个月）环磷酰胺、甲氨蝶呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、FK507FK507、霉酚酸酯等、霉酚酸酯等n n 抑制细胞毒性抑制细胞毒性T T细胞的激活，抑制抗原呈递细胞的激活，抑制抗原呈递n n 对早期、活动性对早期、活动性TAO TAO 使用较为有效使用较为有效n n 疗效次于糖皮质激素，不推荐单独用疗效次于糖皮质激素，不推荐单独用副作用副作用 感染感染 高血压高血压 肝功能肝功能 其他药物治疗其他药物治疗n n环氧合酶环氧合酶环氧合酶环氧合酶2 2 选择性抑制

19、剂：塞来昔布选择性抑制剂：塞来昔布选择性抑制剂：塞来昔布选择性抑制剂：塞来昔布(celecoxib)(celecoxib)，Graves Graves 病病T T淋巴细淋巴细胞可以驱动眼眶成纤维细胞通过环氧合酶胞可以驱动眼眶成纤维细胞通过环氧合酶 2 2依赖性前列腺途径分化成依赖性前列腺途径分化成脂肪细胞脂肪细胞n n免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗免疫分子拮抗剂：利妥昔单抗(RTX)(RTX)，抗，抗CD20 CD20 的单克隆抗体，可以导的单克隆抗体，可以导致一过性的致一过性的B B淋巴细胞缺失淋巴细胞缺失n n生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽生

20、长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽生长抑素类似物：奥曲肽、兰瑞肽，它通过与细胞表面的受体结合抑，它通过与细胞表面的受体结合抑制淋巴细胞的增殖及活化，抑制制淋巴细胞的增殖及活化，抑制 IFN-IFN-、IL-1IL-1、TNF-TNF-等细胞因子的生等细胞因子的生成成治疗效果和副作用有待进一步研究证实治疗效果和副作用有待进一步研究证实手术治疗手术治疗n n眼眶减压术：眼眶减压术：用于甲状腺功能障碍的视神经病变患者用于甲状腺功能障碍的视神经病变患者在接受大剂量糖皮质激素治疗在接受大剂量糖皮质激素治疗1 12 2 周后效果不佳者，可以周后效果不佳者，可以有效改善或恢复近有效改

21、善或恢复近90%90%患者的双眼视力患者的双眼视力 n n眼外肌手术：眼外肌手术：可矫正患者眼外肌功能障碍可矫正患者眼外肌功能障碍n n眼睑手术：眼睑手术：可矫正患者眼睑挛缩，改善眼睑可矫正患者眼睑挛缩，改善眼睑 的位置、闭合或外观的位置、闭合或外观n n所有手术均应在眼病持续处于非活动期至非活动期至少少6个月个月以上n n手术治疗顺序：减压第一 眼肌手术第二 眼睑手术第三治疗总结治疗总结n n轻度轻度轻度轻度TAO TAO：局部治疗，若病情稳定并转为静止期，可观察局部治疗，若病情稳定并转为静止期，可观察n n中重度中重度中重度中重度TAOTAO：CAS 3 CAS 3 分者，给予免疫抑制治疗

22、，或静脉注分者，给予免疫抑制治疗，或静脉注射皮质激素，可联合或不联合眼眶放疗；待眼病稳定并转为射皮质激素，可联合或不联合眼眶放疗；待眼病稳定并转为静止期时考虑手术治疗静止期时考虑手术治疗n n甲状腺功能障碍的视神经病变患者：甲状腺功能障碍的视神经病变患者：甲状腺功能障碍的视神经病变患者：甲状腺功能障碍的视神经病变患者：优先考虑静脉糖皮质激优先考虑静脉糖皮质激素治疗，若治疗素治疗，若治疗1 12 2 周后效果不佳，或患者不耐受，应尽快周后效果不佳，或患者不耐受，应尽快行眼眶减压治疗，当减压治疗后眼病仍处于活动期者，给予行眼眶减压治疗，当减压治疗后眼病仍处于活动期者，给予静脉糖皮质激素治疗，可联合或不联合眼眶放疗静脉糖皮质激素治疗，可联合或不联合眼眶放疗结束结束