抗菌药物概论.ppt

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1、1 n 基 本 概 念 ： 抗 菌 药 物 、 化 学 治 疗 、 化 疗 药 、抗 菌 谱 、 抗 菌 活 性 、 抑 菌 药 、 杀 菌 药 、 化疗 指 数 、 抗 生 素 后 效 应 。n 抗 菌 机 制 ：F（ 1） 抑 制 细 胞 壁 的 合 成 ；F（ 2） 增 加 胞 质 膜 的 通 透 性 ；F（ 3） 抑 制 核 酸 的 合 成 ；F（ 4） 抑 制 蛋 白 质 的 合 成 。n 细 菌 的 耐 药 性 ： 概 念 、 意 义 及 产 生 机 制 。n 合 理 应 用n 药 物 分 类 讲 授 内 容 2 1.化 学 治 疗 药 物：用于微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾

2、病的药物，简称化疗药。2.化 学 治 疗：微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。药。一、基本概念 3 一、基本概念n 抗 菌 药 物 （ antibacterial drugs） ： 是 指 对病 原 菌 具 有 抑 制 或 杀 灭 作 用 的 药 物 ， 属 于 化 疗药 。 4 n 近 年 由 于 ， 抗 菌 药 物 的 广 泛 使 用 ， 细 菌 生 长 的环 境 发 生 了 极 大 的 变 化 ， 甚 至 对 感 染 疾 病 的 治疗 带 来 极 大 的 影 响 ， 因 此 有 人 提 出 新 的 观 念 。治 疗 药 物宿 主 病 原 体 共 生 菌 群不 良 反

3、 应A, D, M, E 致 病免 疫 力 杀菌或抑菌耐药性 杀 菌 或 抑 菌 耐 药 性移 生 现 象 抗 移 生 现 象 5 n 化 学 治 疗 （ chemotherapy） ： 细 菌 、真 菌 、 病 毒 、 寄 生 虫 和 恶 性 肿 瘤 细 胞 所致 疾 病 的 药 物 治 疗 ， 简 称 化 疗 。n 化 学 治 疗 药 物 （ chemotherapeutic drugs)： 用 于 治 疗 细 菌 、 真 菌 、 病 毒 、寄 生 虫 以 及 恶 性 肿 瘤 细 胞 所 致 疾 病 的 药物 ， 简 称 化 疗 药 。 6 基本概念抗 菌 谱 （ antibacteria

4、l spectrum）n 药 物 的 抗 菌 范 围 。 可 分 为F窄 谱 ： 指 仅 对 单 一 菌 种 或 单 一 菌 属 有 抗 菌 作 用F广 谱 ： 不 仅 对 细 菌 有 作 用 ， 而 且 对 衣 原 体 、 支 原 体 、立 克 次 体 、 螺 旋 体 及 原 虫 等 也 有 抑 制 作 用 。抗 菌 活 性 （ antibacterial activity）n 是 指 抗 菌 药 抑 制 或 杀 灭 细 菌 的 能 力 。F抑 菌 药 ： 仅 能 抑 制 细 菌 的 生 长 繁 殖 而 无 杀 灭 作 用 的药 物F杀 菌 药 ： 既 能 抑 制 细 菌 的 生 长 繁 殖

5、 ,又 能 杀 灭 细 菌 的药 物 7 n 评 价 指 标 ：F最 低 抑 菌 浓 度 （ MIC） ： 能 够 抑 制 培 养 基 中 细菌 生 长 的 最 低 浓 度 。 F最 低 杀 菌 浓 度 （ MBC） ： 能 够 杀 灭 培 养 基 中细 菌 的 最 低 浓 度 。n 抗 菌 后 效 应 （ postantibiotic effect，PAE）F抗 菌 药 物 在 撤 药 后 其 浓 度 低 于 最 低 抑 菌 浓 度时 ， 细 菌 仍 受 到 持 久 抑 制 的 效 应 。 8 5. 抗菌后效应（PAE）:将 细 菌 暴 露 于 浓 度 高 于MIC的 某 种 抗 菌 药 后

6、 ， 再 去 除 培 养 基 中 的 抗 菌药 ， 去 除 抗 菌 药 后 的 一 定 时 间 范 围 内 细 菌 生 长繁 殖 不 能 恢 复 正 常 。 9 n 化 疗 指 数 （ chemotherapeutic index， CI）F概 念 ： 动 物 半 数 致 死 量 （ LD50） 和 治 疗 感 染动 物 的 半 数 有 效 量 （ ED50） 的 比 值 ， 即 ：CI = LD50 / ED50。F意 义 ： 是 评 价 化 疗 药 安 全 性 的 指 标 ； 化 疗 指数 越 大 ， 表 明 疗 效 越 高 ， 毒 性 越 低 ， 用 药 越安 全 ； 但 化 疗 指 数

7、 越 大 并 非 绝 对 安 全 。 10 药效学、药动学与疗效的关系n 药 代 动 力 学 PK关 心 的 是 抗 生 素 在 体 内 浓度 的 时 程 ， 而 药 效 动 力 学 PD)关 心 的 是 药物 的 浓 度 与 抗 菌 活 性 间 的 关 系n 抗 生 素 给 药 方 案 传 统 的 方 法 只 是 通 过 测定 PK参 数 确 定 ， 而 PD所 起 的 作 用 类 似n 近 年 来 ， 由 于 耐 药 菌 株 不 断 增 加 ， PD变得 更 为 重 要 ， 因 为 PD参 数 对 给 药 方 案 的制 订 ， 以 防 止 耐 药 性 的 产 生 十 分 重 要 11 12

8、 n 最 主 要 测 定 抗 生 素 活 性 的 参 数 是 MICnMIC是 体 外 抑 菌 的 活 性n 虽 然 MIC是 抗 生 素 作 用 强 度 最 好 的 指 标 ，但 不 能 反 映 这 种 活 性 与 时 间 的 关 系 13 nPK 可 定 量 血 药 浓 度 与 时 间 的 关 系 ， 有 三个 参 数 ： Cmax； Cmin； AUCn 但 这 些 参 数 不 能 描 述 抗 生 素 的 杀 菌 活 性 14 n 将 PK参 数 与 MIC整 合 可 提 供 三 个 衡 量 抗菌 药 物 活 性 强 度 的 PK/PD参 数F峰 浓 度 /MIC比 率F%TMIC（ 血

9、 药 浓 度 超 过 MIC的 时 间 占 给 药间 隔 时 间 的 %）F24h-AUC/MIC比 率 15 16 抗菌作用的类型n 第 一 类 抗 生 素F最 理 想 的 给 药 方 案 是 达 到 最 大 的 血 药 浓 度 ，因 为 浓 度 越 高 ， 杀 菌 的 强 度 越 大 ， 速 度 越 快 。因 此 24h-AUC/MIC比 率 和 峰 浓 度 /MIC比 率 是重 要 的 预 测 抗 生 素 药 效 的 参 数F如 氨 基 糖 苷 类 ， 最 佳 的 峰 浓 度 /MIC比 率 ， 为预 防 耐 药 性 产 生 ， 至 少 应 达 到 810F又 如 氟 喹 诺 酮 类 对

10、 抗 革 兰 阴 性 细 菌 最 佳 的24h-AUC/MIC比 率 应 达 至 约 125， 而 对 革 兰阳 性 细 菌 应 达 到 40 F但 文 献 的 报 道 不 尽 相 同 17 n 第 二 类 抗 生 素 表 现 出 完 全 相 反 的 特 性F最 理 想 的 给 药 方 案 是 达 到 最 大 的 药 物 暴 露 时间F因 此 TMIC这 一 参 数 与 药 效 最 相 一 致F如 -内 酰 胺 类 和 红 霉 素 ， 当 血 药 浓 度 高 于MIC的 时 间 至 少 占 给 药 间 隔 时 间 的 70%时 ，杀 菌 作 用 最 强 。 18 n 第 三 类 型 抗 生 素

11、F表 现 出 一 种 混 合 的 特 性 ， 既 有 时 间 依 赖 性 ，又 有 一 定 的 持 续 性 作 用F最 佳 的 给 药 方 案 是 当 用 药 量 达 最 大 时 ， 因 此24h-AUC/MIC比 率 与 作 用 强 度 最 一 致F如 万 古 霉 素 24h-AUC/MIC比 率 需 达 到 125以上 ， 有 的 甚 至 认 为 应 高 达 400以 上 。 19 活性类型抗菌药物治疗目标PK/PD 参数第一型浓度依赖性杀菌和持续作用时间最长氨 基 糖 甙 类达 托 霉 素氟 喹 诺 酮 类酮 内 酯 类 最 大 的 浓 度 24h-AUC/MIC峰 浓 度 /MIC第二

12、型时间依赖性和持续作用时间最短碳 青 霉 烯 类头 孢 菌 素 类红 霉 素利 奈 唑 胺青 霉 素 类 最 大 的 暴 露时 间 TMIC第三型时间依赖性杀菌和持续作用时间中长度阿 奇 霉 素克 林 霉 素噁 唑 烷 酮 类四 环 素 类万 古 霉 素 最 大 的 药 物用 量 24h-AUC/MIC 20 v抗 微 生 物 药 物 (antimicrobial drugs)(1) 定 义 ： 对 病 原 微 生 物 有 抑 制 或 杀 灭 作 用 ， 用于 防 治 病 原 微 生 物 感 染 性 疾 病 的 药 物 。 包 括 ： 抗 菌 药 (人 工 合 成 抗 菌 药 、 抗 生 素

13、) 抗 真 菌 药 抗 病 毒 药一、基本概念 21 二、抗菌药物的作用机制n 抑 制 细 胞 壁 的 合 成 n 影 响 细 胞 膜 通 透 性n 影 响 胞 浆 内 生 命 物 质 的 合 成F抑 制 蛋 白 质 合 成F影 响 叶 酸 代 谢F影 响 核 酸 代 谢 N-乙 酰 胞 壁 酸 前 体 N-乙 酰 胞 壁 酸 消 旋 酶 合 成 酶 转 肽 酶N-乙 酰 胞 壁 酸 直 链 十 肽 粘 肽 五 肽 复 合 物 脂 载 体 二 糖 复 合 物抑制细菌细胞壁的合成 胞 浆 内 23 增加胞质膜的通透性n 多 肽 类F增 加 细 菌 胞 浆 膜 的 通 透 性 F如 多 粘 菌 素

14、 与 G-菌 胞 浆 膜 磷 脂 结 合n 多 烯 类F增 加 真 菌 胞 浆 膜 的 通 透 性 F如 制 霉 菌 素 与 真 菌 胞 浆 膜 麦 角 固 醇 结 合n 氨 基 苷 类 抗 菌 药F通 过 离 子 吸 附 作 用 影 响 细 胞 膜 的 通 透 性n 咪 唑 类 抗 真 菌 药 F抑 制 真 菌 胞 浆 膜 麦 角 固 醇 合 成 24 n 细 菌 核 蛋 白 体 为 70S， 30S+50Sn 哺 乳 动 物 核 蛋 白 体 为 80S， 40S+60Sn 四 环 素 类 通 过 与 30S 核 糖 体 亚 基 结 合n 氯 霉 素 类n 林 可 霉 素 类 通 过 与 5

15、0S 核 糖 体 亚 基 结 合 n 大 环 内 酯 类n 氨 基 苷 类 影 响 蛋 白 质 合 成 全 过 程抑制细菌蛋白质合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑制细菌蛋白质合成 26 抑制核酸的合成1. 抑 制 叶 酸 的 合 成谷 氨 酸二 氢 蝶 啶 二 氢 叶 酸 四 氢 叶 酸对 氨 基 苯 甲 酸( PABA ) 二 氢 叶 酸 合 成 酶 二 氢 叶 酸 还 原 酶磺 胺 、 砜 类 、对 氨 水 杨 酸() 甲 氧 苄 啶 、 甲 氨蝶 啶 、 乙 胺 嘧 啶()食 物 DNA一 碳 单 位 27 n 喹 诺 酮 类 F抑 制 DNA回 旋 酶

16、 复 制 受 阻 DNA合 成 n 利 福 平F抑 制 依 赖 DNA的 RNA多 聚 酶 转 录 受 阻 mRNA2. 抑 制 DNA或 RNA合 成 28 三、耐药性(drug resistance)n 耐 药 性 ： 病 原 体 或 肿 瘤 细 胞 对 反 复 应用 的 化 学 治 疗 药 物 敏 感 性 降 低 或 消 失 的现 象 。n 耐 药 性 的 分 类 ：F固 有 耐 药 性 ： 是 由 细 菌 染 色 体 基 因 决 定 而 代代 相 传 的 耐 药 性 ， 如 肠 道 杆 菌 对 青 霉 素 的 耐药F获 得 耐 药 性 ： 大 多 由 质 粒 介 导 ， 但 亦 可 由

17、 染色 体 介 导 的 耐 药 性 ， 如 金 葡 菌 对 青 霉 素 的 耐药 。 注 意 ： 与 耐 受 性相 区 别 29 耐药机制n 降 低 胞 浆 膜 通 透 性F产 生 灭 活 酶 （ ） F 改 变 药 物 靶 位 结 构F 药 物 主 动 外 排 系 统 功 能 增 强F 改 变 代 谢 途 径n 抗 菌 药 的 降 解 酶 生 成n 抗 菌 药 的 靶 酶 发 生 改 变n 抗 菌 药 外 排 机 制 30 （二）细菌耐药性产生机制1、 产 生 灭 活 酶 水 解 酶 ： 如 -内 酰 胺 酶 青 霉 素 型 ： 水 解 青 霉 素 类 头 孢 菌 素 型 ： 水 解 头 孢

18、 菌 素 类 和 青 霉 素 类 合 成 酶 （ 钝 化 酶 ） ： 如 乙 酰 化 酶 、 磷 酸 化 酶 、 核 苷 化 酶 等 将 相 应 的 化 学 基 团 结 合 到 药 物 分 子 上 使 药 物 失 活。 31 2. 改 变 靶 位 结 构F 改 变 靶 蛋 白 结 构如 ： RFP耐 药 菌 RNA多 聚 酶 的 -亚 基 结 构 改变 造 成 的 耐 药 。F 增 加 靶 蛋 白 数 量如 ： 金 葡 菌 对 甲 氧 西 林 的 耐 药 F 生 成 耐 药 靶 蛋 白如 ： 金 葡 菌 产 生 青 霉 素 结 合 蛋 白 PBP2-A， 与-内 酰 胺 类 抗 生 素 亲 和

19、 力 极 低 导 致 耐 药 32泵 出 菌 体 外 外 排 蛋 白 系 统 （ 细 菌 细 胞 膜 上 ） 3. 降 低 细 胞 膜 的 通 透 性F 使 药 物 不 易 进 入 菌 体 内 , 如 ： 细 菌 对 -内酰 胺 类 、 四 环 素 的 耐 药4. 改 变 代 谢 途 径F 如 ： 耐 磺 胺 药 的 细 菌 自 身 产 生 PABA或 直 接利 用 叶 酸 转 化 为 二 氢 叶 酸5. 主 动 流 出 作 用F 喹 诺 酮 类F 大 环 内 酯 类 等 33 细菌获得耐药性的方式1. 天 然 耐 药 菌 株 （ 固 有 耐 药 性 ） ： 敏 感 菌被 杀 灭 ， 天 然

20、耐 药 菌 株 存 活 。2. 染 色 体 基 因 突 变 ： 产 生 率 低3.质 粒 传 播 ： 质 粒 ， 染 色 体 的 基 因 物 质 。 R因 子 ， 携 带 耐 药 基 因 的 质 粒 ， 可 通 过 接 合 、转 化 、 转 导 等 方 式 在 细 胞 间 传 递 耐 药 信 息 。 34n 耐 药 基 因 转 移 ：F接 合 （ conjugation） 细 菌 间 通 过 性 菌 毛沟 通F转 导 （ transduction） 以 噬 菌 体 及 含 有 质粒 DNA为 媒 介F转 化 （ transformation） 从 周 围 环 境 中 摄入 裸 DNA 35 四

21、、抗菌药的合理应用 用 药 原 则 ：n 明 确 诊 断 ： 临 床 诊 断 、 病 原 诊 断n 合 理 选 药 ： 根 据 抗 菌 谱 、 抗 菌 活 性 、 药 动 学 和 不 良 反 应n 调 整 剂 量 和 疗 程 ： 根 据 肝 肾 功 能 、 生 理 及 病 理 状 态n 防 止 滥 用 ： 杜 绝 不 必 要 用 药 ： 如 病 毒 感 染 避 免 局 部 用 药 控 制 预 防 用 药 合 理 联 合 用 药 36 抗菌药合理应用原则n 剂 量 疗 程 足 够n 调 动 机 体 防 御 功 能n 病 毒 感 染 一 般 不 用 抗 菌 药n 发 热 原 因 未 明 （ 除 外

22、 细 菌 感 染 ） 不 用 抗菌 药n 一 般 不 宜 局 部 用 抗 菌 药n 优 选 价 廉 、 不 良 反 应 少 的 药 物 37 抗菌药物尽量避免的情况n 避 免 预 防 应 用n 避 免 皮 肤 及 粘 膜 等 局 部 应 用n 避 免 病 毒 性 感 染 /发 热 原 因 未 明 时 应 用n 联 合 应 用 抗 菌 药 应 有 明 确 的 指 征n 强 调 综 合 治 疗 的 重 要 性n 纠 正 不 合 理 使 用 抗 菌 素 38 预防用药的指征n 预 防 风 湿 热 复 发 ： 如 苄 星 青 霉 素 清 除 咽喉 部 及 其 他 部 位 的 溶 血 性 链 球 菌n 传 染 性 疾 病 流 行 期 ： 如 SD预 防 流 脑n 预 防 新 生 儿 眼 炎 ： 如 红 霉 素 、 四 环 素 预防 新 生 儿 淋 球 菌 、 沙 眼 衣 原 体 眼 炎n 预 防 外 科 术 后 感 染 ： 如 新 霉 素 用 于 肠 道术 前 给 药n 其 他 ： 如 青 霉 素 预 防 战 伤 气 性 坏 疽 39 联合用药n 联 合 用 药 的 目 的1. 增 强 疗 效2. 减 少 不 良 反 应3. 延 缓 或 减 少 耐 药 性 产 生4. 扩 大 抗 菌 谱