Caspases与蛋白激酶在凋亡中的相互作用

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1、Caspases 与蛋白激酶在凋亡中的相互作用武菲程葆华陈京白波 (济宁医学院神经生物学研究所，山东 济宁，272067) 摘要 细胞内错综复杂的蛋白激酶网络与Caspases网络均与细胞存活以及凋亡密 切相关。凋亡过程中 Caspases 级联反应受到多种信号通路的调节，其中蛋白激 酶可以磷酸化 Caspases 及其底物，进而影响其活性。而蛋白激酶又常常为 Caspases的底物，Caspases介导的蛋白激酶裂解可改变下游信号，从而产生生物 学效应。另外，多种蛋白激酶通过磷酸化 Caspases 底物，保护底物蛋白免于 Caspases裂解，这提示我们蛋白激酶可以作为分子治疗的靶点。在此

2、，我们综述 蛋白激酶对Caspases及其底物的磷酸化作用，Caspases对蛋白激酶的裂解作用， 并讨论细胞存活与凋亡如何通过蛋白激酶与Caspases两大酶家族达到平衡。 关键词Caspase；蛋白激酶；凋亡；CK2中图分类号 R338.2Interactions between Caspases and Protein Kinases in theProcess of ApoptosisWU Fei, CHENG Baohua, CHEN Jing, BAI Bo (Institute of Neurobiology ofJining Medical College,Jining 272

3、067,China)Abstract The complicated process of cell survival and apoptosis is orchestrated by intracellular protein kinase networks and caspases networks. Caspases cascades are regulated by multiple signaling pathways including phosphorylation of caspases and their substrates by protein kinases follo

4、wed by subsequent activity alteration. Whereas some protein kinases are substrates of caspases, caspases-mediated cleavage of protein kinases could affect the downstream signaling events and induce biological effects. In addition, a variety of protein kinases can phosphorylate caspases or their subs

5、trates, thus protect proteins from cleavage by caspases, suggesting that protein kinases could be used for molecular therapy. Here, we review the phosphorylation of caspases and substrates by protein kinases, caspases-mediated cleavage of protein kinases, and discuss how the balance between cell sur

6、vival and apoptosis can be achieved through crosstalk between these two enzyme networks.Keywords Caspase; Protein kinase; Apoptosis; CK2*基金项目2014年济宁医学院青年基金项目(JYQ14KJ19)细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种，其过程涉及 Caspases 对胞内多种蛋白 的裂解作用1。细胞内数以百万计的可逆性磷酸化是维持细胞稳态所必须的，使 得细胞能迅速适应内外环境变化，其中 Caspases 与蛋白激酶的双向通信是细胞 内重要的磷酸化反应。蛋白激酶信号

7、通路与 Caspases 通路有交互联系2，一方面 蛋白激酶可以激活或抑制Caspases,另一方面活化的Caspases可裂解蛋白激酶， 改变下游信号。另外，多种 Caspases 底物蛋白被蛋白激酶磷酸化后对 Caspases 裂解作用的敏感性改变。本文将综述蛋白激酶对Caspases及其底物的磷酸化作 用, Caspases对蛋白激酶的裂解作用，以及Caspases和蛋白激酶两大类信号分子 是如何相互协调、调制细胞存活与凋亡的。1 蛋白激酶对 Caspases 的磷酸化作用Caspases 是细胞凋亡通路的重要组成部分，最初以惰性的酶原形式存在，在 受到外源刺激如死亡受体配体或者内源性刺

8、激如胞内成分损伤后，启动型 Caspases首先被激活(Caspase-2、-8、-9、-10)，进而水解并激活执行型(或称 效应器) Caspases(Caspase-3、 -6、 -7)，诱发大量底物的裂解3，引起细胞形态、 代谢的改变，最终诱发凋亡，清除细胞。Caspases的活化受到多个水平的调节， 如衔接蛋白介导的活化作用、翻译后修饰(包括磷酸化、亚硝基化、泛素化等) 。多种磷酸化现象起着调制Caspases信号通路的直接作用，其中包括蛋白激酶 介导的磷酸化。促凋亡/抗凋亡蛋白激酶活性改变，进而诱导Caspases活性改变， 使细胞能灵敏应对凋亡刺激。1.1 Caspase-9Cas

9、pases 磷酸化的首个报道为启动型 Caspases 之一 Caspase-9， Akt( protein kinase B,PKB/Akt)磷酸化并抑制capase-9的活性，磷酸化位点为丝氨酸196 (S196)。但S196在物种间不够保守，未能发现小鼠Akt可磷酸化Caspase-9 。后来报道Caspase-9更可靠的磷酸化位点为苏氨酸125 (T125),细胞外调节 蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)及细胞周期素依赖性激酶1 (cyclin-dependent kinase 1, Cdk1)均可磷酸化 T125 并抑制

10、Caspase-9 激活7。双 特异性 酪氨 酸 磷 酸 化 调 节 激 酶 1A ( dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase A1, DYRK1A)与 p38 丝裂原活化蛋 白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK )同样磷酸化 T1258， 有报道在神经发育过程中DYRK1A可保护视网膜细胞，抑制凋亡。Caspase-9 的其他磷酸化位点有酪氨酸153(Y153)、丝氨酸144(S144)、丝氨酸348(S348)。 PKCZ磷酸化Y153可增强

11、Caspase-9活性。1.2 Caspase-2在进化中高度保守的Caspase-2，是酪蛋白激酶2(casein kinase, CK2)、钙 调素依赖性蛋白激酶 II (calmodulin-dependent protein kinase type II, CaMKII)以 及 DNA 依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)的底物。CK2 磷酸化Caspase-2的丝氨酸157 (S157)位点，这一位点位于Caspase招募结构 域与大亚基的连接区域，从而阻止 Caspase-2 的二聚化以及二聚化后的活化9。 若 S157 磷酸化

12、作用缺失， Caspase-2 可通过非依赖 PIDD( p53-induced protein with a death domain )结构域的方式实现自体活化，这提示因CK2为组成型激活可持 续抑制 Caspase-2 活化9。 Nutt 等以非洲爪蟾卵细胞提取物为实验对象，发现 CaMKII磷酸化Caspase-2的丝氨酸135位点(S135),从而抑制其激活凹。随着卵 细胞提取物逐渐耗尽储备的营养物质，S135的磷酸化也逐渐减弱，最终Caspase-2 激活并进入凋亡程序，细胞色素 C 由线粒体释放， Caspase-3 激活。这些细胞凋 亡的生物化学反应可由磷酸戊糖途径或者添加磷酸

13、戊糖途径产物之一 NADPH 来阻止，这表明CaMKII介导的S135磷酸化与新陈代谢相关。Caspase-2 S135 的同源区域以及它的侧链残基在哺乳动物中保守，因此Caspase-2的磷酸化作用 可能是一种生物进化中保留的方式，联系细胞代谢状态与细胞凋亡途径。但也有 研究表明，在亚致死性DNA损伤的情况下，Caspase-2的S122位点(据Caspase-2 的最新氨基酸序列应为S139)可被DNA-PK磷酸化而激活，诱发细胞周期停滞， 而非导致细胞凋亡11。1.3 Caspase-8已证实， Caspase-8 通过酪氨酸磷酸化来进行活性调控，而非丝/苏氨酸磷酸 化。Src家族的酪氨

14、酸激酶Src、Fyn、Lyn磷酸化Caspase-8的酪氨酸380(Y380) 位点并抑制其活性。Y380磷酸化可抑制Fas诱导的Caspase-8激活，并调节抗凋 亡信号。Lyn除了磷酸化Caspase-8的Y380，还可磷酸化Y465，同样抑制其活 性12。 Caspase-8 除了参与细胞凋亡，也参与调控细胞迁移与粘附， Caspase-8 若 表达缺失将导致细胞移动性减弱Ml。Caspase-8 Y380磷酸化不仅可以抑制凋亡， 促进细胞迁移，还可调制胚胎发育以及肿瘤发展。1.4 Caspase-3蛋白激酶既可以作用于启动型 Caspases 调控凋亡启动，还可以通过直接作 用于执行型

15、 Caspases 调制凋亡信号。如 Caspase-3 的磷酸化位点为丝氨酸 150 (S150),表达于其大亚基，并且在其他启动型与执行型Caspases中高度保守 (Caspase-1、-2、-4、-5、-7、-8、-9)。P38 MAPK 可磷酸化 Caspase-3 S150 并 抑制其活性，还可磷酸化Caspase-8丝氨酸364 (S364)。而蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A)结合Caspase-3可以抵消p38 MAPK的磷酸化作用，使 S150去磷酸化。PKC6也可以磷酸化Caspase-3，增强其活性，但磷酸化位点 尚不明确。值得

16、注意的是，PP2A Aa亚基以及PKCS同时又是Caspase-3的底 物， Caspase-3 可以水解这些酶，从而增强两者活性，形成正反馈放大 Caspase-3 的作用，放大凋亡信号。1.5 其他凋亡调节子蛋白激酶还可以通过作用于Caspase结合蛋白等其他凋亡调节子，间接调节 Caspases 活性。如 p53 肿瘤抑制因子可通过多个通路被多种蛋白激酶磷酸化从而 改变功能性质。促凋亡蛋白 Bad 同样也可被多种蛋白激酶磷酸化16，依据蛋白 激酶及磷酸化位点的不同，磷酸化可促进或者抑制其促凋亡效应。2 Caspases 对蛋白激酶的作用有些蛋白激酶本身即 Caspases 的底物， Ca

17、spases 被激活后可进一步作用于蛋 白激酶，引起下游信号的改变，从而发挥生物学效应。多种蛋白激酶如PKCS， 可被 Caspases 裂解激活，从而加快凋亡进程。蛋白激酶的激活机制包括催化结 构域与抑制结构域因裂解而分离，裂解产物的重分布，及裂解后底物亲和性改变。 但是首要的，Caspases裂解蛋白激酶的产物必须能正确折叠为活化形式，具有稳 定的催化功能，并且耐受进一步的降解。 Dix 等报道，约35%的裂解产物具有显 著的稳定性17。如细胞周期素 25A(cell division cycle 25A, CDC 25A)被 Caspase 裂解后的产物比其原长片段蛋白更稳定。并且蛋白激

18、酶的Caspase裂解位点位于 两结构域的链接区，因此仍可得到近乎完整的结构域片段 17，这可能是裂解产 物在功能上高度稳定的原因之一。以PKC为例，Caspase-3可裂解PKC的5、Z、n、P几个亚型，分离 酶结构域与自抑结构域，从而产生组成型激活酶蛋白片段。如PKCS具有N端 膜靶向结构域、C端核定位信号(nuclear localization signal, NLS)，经Caspase裂 解后的片段可以定位于细胞核，并磷酸化多种蛋白如核纤层蛋白 B(lamin B)、 DNA-PK、p53、p73卩、细胞周期调控蛋白 9 (cell cycle checkpoint control

19、protein 9, Rad9) Ml, PKC6的核内积聚对诱发凋亡至关重要。Caspase裂解PKC6的产 物同样可以移位于线粒体，磷酸化抗凋亡Bcl-2家族成员髓样细胞白血病-1蛋白 (myeloid cell leukemia-1, Mcl-1)19。PKCS等蛋白激酶经Caspases水解后可以增强其促凋亡活性，帮助执行程序 性细胞死亡。 Caspase 介导的水解同样可能使激酶失活，从而终止存活信号，如 粘附激酶(focal adhesion kinase, FAK)以及Akt。Bachelder等发现，过表达的野 生型 Akt 可以由 Caspases 裂解失活，而 Akt 突变

20、型蛋白不能被 Caspases 裂解， 因而明显减弱或延迟细胞凋亡20。核转录因子NF-kB (nuclear factor kappa B, NF-kB)信号通路中的多种成分均为Caspases的靶点，Caspases可使NF-kB信 号通路失活，阻断存活信号211。另外，Caspase裂解激活NF-kB抑制因子(inhibitor of NF-kB, iKBa)，进一步阻断存活信号21。上述研究结果提示Caspase介导的促 存活蛋白激酶失活对凋亡起着重要作用。3 蛋白激酶对 Caspase 底物的磷酸化作用蛋白激酶与 Caspases 的相互作用远远超出其各自单独作用，蛋白激酶除了 磷酸

21、化Caspases，还可直接磷酸化Caspases的底物，明显改变底物对Caspases 裂解的敏感性。如 Akt 可磷酸化 MST1 (mammalian sterile20-like kinase 1)的 T387 位点，从而抑制MST1被Caspases水解阳。蛋白激酶CK1、CK2磷酸化Bid的 苏氨酸58 (T58)、丝氨酸61(S61)、丝氨酸64(S64)三个位点，与Caspases的裂解 位点相邻，保护Bid免于Caspase-8裂解23。肿瘤抑制因子PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten )

22、可由 CK2 磷酸化而免受 Caspase-3 裂 解24。磷脂酶 C-y1 (phospholipase C-yl, PLCyl)为 Caspase-3 与 Caspase-7 的底物， 其磷酸化位点酪氨酸771 (Y771 )与Caspases裂解位点相邻，PLCyl磷酸化后对 Caspases 裂解作用的敏感性将减弱25。另有 Presenilin-2、Max、Connexin 45.6、 Nogo-B等Caspases的底物，在Caspases裂解位点的临近残基被磷酸化后可阻断 Caspases 裂解，从而参与调制细胞存活或凋亡。磷酸化除了可以抑制Caspase介导的底物水解，同样可以

23、增强Caspases的作 用，最终抑制或者促进凋亡，取决于底物的性质。如激酶Src磷酸化Caspase-3酪 氨酸332 (Y332)位点后可以增强Caspase-3对PKCS的裂解a】。C-Jun氨基末端 激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK )磷酸化 Bcl-2 家族蛋白 Bim 后，Bim 对ELELCaspase-3 裂解的敏感性增强27。4 应用在蛋白激酶与 Caspases 交互作用的情况下，分别检测蛋白激酶家族的共有 识别序列以及 Caspases 家族的共有识别序列，结果提示两者共有识别序列可能 存在重叠，并且多种蛋白磷酸化的位点临近 Caspases

24、 的裂解位点。因为天冬氨 酸为 Caspases 的裂解位点，这一点提示蛋白激酶与 Caspases 的识别序列如确有 重叠，其主要特异性识别序列可能为酸性氨基酸残基，可能包括嗜酸性蛋白激酶 (如蛋白激酶CK1、CK2)的识别序列。CK2 是蛋白激酶网络中的一个组成部分，已发现 CK2 可以通过磷酸化机制 保护多种胞内蛋白质。 CK2 可磷酸化 Bid、 Max、 PTEN、 Caspase-9 等，使其免 于其他Caspases的裂解。既然CK2可保护某些蛋白免于Caspases裂解，那么增 高的CK2可能会促进细胞存活；CK2水平降低将致细胞对凋亡刺激更敏感。Guo 等报道CK2表达升高明

25、显增强凋亡刺激后前列腺癌细胞的存活28。另有大量报 道肿瘤细胞的存活必需CK2。而用抑制剂抑制CK2活性或用siRNA/RNAi抑制 其表达，都会使细胞对多种凋亡刺激更敏感29。多种肿瘤包括乳腺癌、膀胱癌，肺癌、白血病等， CK2 活性异常增高。采 用基因表达连续分析( Serial Analysis of Gene Expression, SAGE )的方法检测在 转移性肿瘤组织中表达上调的基因，结果显示多种组织来源的肿瘤均有 CK2 表 达异常增高30。虽然目前 CK2 的胞内调节机制尚未完全阐明，但有相当多的证 据表明，CK2为组成型激活。某些蛋白激酶需要磷酸化等刺激才可活化，而CK2

26、表达时其催化亚基即具有催化活性，不需要额外的刺激。因此，可以推测在白血 病细胞等肿瘤细胞中CK2的异常增高，会导致生理性CK2底物超磷酸化。另外, 异常过表达的 CK2 若同时伴随其亚细胞分布的变化，出现在生理情况下本不表 达的区域，CK2将磷酸化非典型底物，即正常CK2水平不会磷酸化的蛋白将被 磷酸化。总之，可以推测不论 CK2 水平的异常增高磷酸化的是生理性底物或病 理性底物，都可能导致对凋亡刺激的反应降低及细胞存活增强。上述研究结果指 示CK2有潜力成为分子治疗靶点。5 小结与展望已证实多种疾病都与蛋白激酶及其调制的信号转导有关，蛋白激酶已经成为 一大类潜在的治疗靶点。例如蛋白激酶抑制剂

27、伊马替尼可特异的抑制 BCR-ABL 蛋白激酶，目前已成功的应用于慢性髓细胞性白血病的治疗 31。虽然有多种蛋 白激酶抑制剂具有应用于分子靶向治疗的潜力，但是困难同样存在。首先，需要 克服蛋白激酶抑制剂的靶点外效应。靶点外效应可能是因为靶向蛋白激酶与其超 家族其他成员甚至其他类激酶具有结构或者功能上的共同点，因此造成某一激酶 抑制剂的作用牵涉到其他酶类。例如有一类蛋白激酶抑制剂是靶向于激酶的催化 位点，竞争性抑制与ATP的结合，因此靶点外效应可能源自抑制剂对其他ATP 结合蛋白的交叉作用32。其次，磷酸化作为一种基础调节机制无处不在，许多 蛋白激酶具有多效性，并参与多种生理病理反应，包括正常细

28、胞生理稳态的维持。 因此，尽管已经发现多种蛋白激酶在某些疾病状态下功能紊乱，具有成为治疗靶 点的潜力，仍需要首先明确抑制这些酶类对正常细胞功能有怎样的影响。除蛋白激酶外，细胞内另有 Caspases 网络参与凋亡的起始与执行，调节细 胞存活，Caspases网络的紊乱可诱发细胞存活状况的改变。但是以Caspases为治 疗靶点也有困难，因为 Caspases 家族成员也有结构和功能上的共性，因此难以 选择性的靶向某一特异的Caspase成员。除了参与凋亡，Caspases同样参与分化 等非细胞死亡或凋亡的过程，提示我们需要区分 Caspases 在生理稳态以及疾病 状态时的作用。已有大量证据证

29、明 Caspases 与蛋白激酶存在交互作用，磷酸化可以保护 Caspases 及其底物免于裂解，致使细胞对凋亡刺激反应减弱、细胞存活增强。一 方面， CK2 等蛋白激酶表达增高或活性增强，使 Caspases 及其底物裂解减少， 细胞对凋亡刺激敏感性下降，这可能是肿瘤发生的机制之一；另一方面，脑缺血 等病理情况可能诱发 CK2 等蛋白激酶活性减弱、表达下调，使细胞对凋亡刺激 反应增强。因此，蛋白激酶可作为分子治疗的靶点，明确蛋白激酶网络与 Caspases 网络的交互作用，两者在生理与病理情况下的调节机制具有至关重要的意义。参考文献1 Sun L, Wang X. A new kind of

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