抗慢性心功能不全药

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1、抗慢性心功能不全药 Treatment of chronic or congestive heart failure 慢 性 心 功 能 不 全（ chronic or congestive heart failure， CHF） 又 称 充 血 心 力 衰 竭(congestive heart failure ， CHF )指 多 种病 因 导 致 的 心 脏 收 缩 和舒 张 功 能 障 碍 ， 心 脏 不能 排 出 足 量 的 血 液 以 满足 全 身 组 织 代 谢 需 要 的一 种 临 床 综 合 征 。 引 起 心 功 能 不 全 的 疾 病 主 要 病 理 生 理 基 础心 排

2、血 量 不 足心 脏 收 缩 性收 缩 时的 张 力 收 缩速 度 心 脏 负 荷前 负 荷 后 负 荷 l 心 肌 收 缩 性 降 低 ： 不 同 原 因 引 起 的 心 肌 病变 ， 如 急 性 心 肌 梗 塞 、 心 肌 炎 、 心 肌 病 、 心肌 肥 厚 等 。l 后 负 荷 ： 心 脏 收 缩 时 所 克 服 的 排 血 阻 抗 。l 后 负 荷 增 加 ： 主 动 脉 瓣 狭 窄 、 肺 动 脉 瓣 狭 窄 、 高 血 压 病 、 肺 动 脉 高 压 。l 前 负 荷 ： 心 室 舒 张 时 所 承 受 的 容 量 负 荷 。l 前 负 荷 增 加 ： 主 动 脉 瓣 或 二 尖

3、 瓣 关 闭 不 全所 致 的 血 液 反 流 及 全 身 性 血 容 量 增 多 。 心 脏 的 代 偿 机 制l 在 CHF早 期 ， 机 体 通 过 一 系 列 的 代 偿 机 制使 心 肌 收 缩 性 增 高 ， 心 率 加 快 ， 和 心 肌肥 大 等 使 心 输 出 量 恢 复 正 常 ， 维 持 组 织代 谢 需 要 ， 即 心 功 能 的 代 偿 期 。l 但 心 脏 的 代 偿 功 能 是 有 限 的 ， 当 心 输 出量 的 减 少 超 过 代 偿 的 限 度 时 ， 即 为 失 代偿 期 ， 可 表 现 出 一 系 列 的 临 床 症 状 。 心 功 能 不 全 者 心

4、肌 收 缩 力 、 心 输 出 量 交 感 神 经 ， 迷 走 神 经 心 率 ， 心 肌 收 缩 力 ， 外 周 阻 力 （ 代 偿 ） 舒 张 期 ， 心 肌 肥 大 ， 后 负 荷 （ 失 代 偿 ） 心 输 出 量 交 感 神 经 系 统 肾 素 -血 管 紧 张 素 系 统 肾 素 （ Renin） : 血 容 量 降 低 或 受 体 激 动 时 由 肾脏 分 泌 。血 管 紧 张 素II(AngiotensinII): 引 起 血 管 收缩 、 心 肌 肥 厚 、心 脏 重 构 。醛 固 酮 ： 减 少 尿量 ， 增 加 血 容 量 。 临 床 症 状 左 心 室 负 荷左 心 衰

5、 竭 、 心 室 输 出 量左 心 淤 血 、 回 心 血 量肺 循 环 淤 血呼 吸 困 难 、咳 嗽 、 肺 水 肿高 血 压 、二 尖 瓣 关 闭 不 全右 心 室 负 荷右 心 衰 竭 、 心 室 输 出 量右 心 淤 血 、 回 心 血 量体 循 环 淤 血下 肢 水 肿 、 内 脏 淤 血肿 大 、 腹 腔 积 液 等肺 动 脉 高 压 CHF药 物 治 疗 的 演 变 治 疗 CHF药 物 的 分 类l 强 心 苷 类 地 高 辛 等l 利 尿 药 与 血 管 扩 张 药 噻 嗪 类 、 硝 普 钠 等l 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 药 卡 托 普 利 等l 受 体

6、阻 断 药 卡 维 地 洛 等l 其 他 治 疗 CHF药 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 ： 氨 力 农 、 米 力 农 钙 增 敏 剂 ： 匹 莫 苯 钙 通 道 阻 滞 药 ： 氨 氯 地 平 受 体 激 动 药 ： 多 巴 酚 丁 胺 强 心 苷 类 cardiac glycosides l 来 源 于 玄 参 科 和 夹 竹 桃 科 植物 如 紫 花 洋 地 黄 ， 毛 花 洋 地黄 ， 黄 花 夹 竹 桃 等 ， 故 又 称洋 地 黄 类 (digitalis)药 物 。 临床 常 用 的 有 地 高 辛 (digoxin),洋 地 黄 毒 苷 (digitoxin)及 毛花 苷

7、C(cedilanide)。 甾 核Steroid 不 饱 和 内 酯 环Lactone ring三 分 子 洋 地 黄 毒 糖 tri-digitoxose (苷 元 的 作 用 强 度 和 时 间 ）Chemical structure of Digoxin 苷 元aglycone(正 性 肌 力 )OO OOHOH CH3 HCH3HC 18 H31 O53 14 17BA C D 【 Effect and Mechanisms】l 对 心 脏 的 作 用 对 心 肌 收 缩 力 作 用 对 心 率 影 响 对 心 肌 耗 氧 量 影 响 心 肌 电 生 理 特 性 影 响 对 ECG影

8、 响l 对 神 经 -内 分 泌 作 用l 对 血 管 及 肾 脏 的 作 用地 高 辛 （ digoxin） 正 性 肌 力 作 用 : 心 肌 收 缩 敏 捷 而 有 力1.对 心 脏 的 作 用 增 加 心 功 能 不 全 患 者 的 心 输 出 量 ， 而 不 增加 正 常 人 的 心 输 出 量 。原 因 ： 心 功 能 不 全 者 心 肌 收 缩 力 、 心 输 出 量 交 感 神 经 张 力 外 周 阻 力 心 输 出 量 正 常 人 收 缩 血 管 提 高 外 周 阻 力 限 制 心 输 出量 的 增 加 作 用 机 制 与 增 加 心 肌 细 胞 内 Ca2+含 量 有 关

9、。向 肌 球 肌 球 蛋 白 作 用 机 制 与 增 加 心 肌 细 胞 内 Ca2+含 量 有 关 。 1.对 心 脏 的 作 用 负 性 频 率 作 用 ：特 点 ： 只 减 慢 CHF心 脏 窦 性 频 率机 制 ： 治 疗 量 心 输 出 量 敏 化 颈 A窦 、 主 A弓 ，兴 奋 迷 走 ； 增 敏 窦 弓 感 受 器 ， 直 接 兴 奋 迷 走 N。大 量 直 接 抑 制 窦 房 结意 义 ： 负 性 频 率 心 动 周 期 舒 张 期 心 室充 盈 好 ， 利 于 心 输 出 量 增 加 ;心 肌 自 身 供 血 ；心 肌 获 充 分 休 息 心 功 能 改 善 。 1.对 心

10、 脏 的 作 用 CHF心 脏 耗 氧 量 ： 正 常 心 脏 耗 氧 （ 1） 对 CHF心 脏 收 缩 力 耗 氧 量 ; （ 2） 心 输 出 量 （ CO） 心 室 内 残 余 血 量 心 室 容 积 室 壁 张 力 耗 氧 量 ; （ 3） 负 性 频 率 耗 氧 量 总 耗 氧 量 ； 对 心 肌 电 生 理 特 性 的 影 响l 窦 房 结 自 律 性l 房 室 传 导l 心 房 有 效 不 应 期 （ ERP）l 浦 肯 野 纤 维 自 律 性 机 制 ： 抑 制 Na+-K+-ATP酶 细 胞 内 K+ 最 大 舒 张 电 位 （ 少 负 ） 自 律 性 （ 地 高 辛 中

11、毒 时 室 性 心 动 过 速或 室 颤 的 机 制 ）1.对 心 脏 的 作 用 与 增 加 迷 走神 经 活 性 有 关 强 心 苷 对 心 电 图 的 影 响P R T PQ SP Q R S T P治 疗 量 早 期 ： T波 幅 度 变 小 ， 甚 至倒 置 ； S-T段 降 低 ，呈 鱼 钩 状 ；治 疗 以 后 ： P-R间期 延 长 （ 房 室 传 导阻 滞 ） ； Q-T间 期 缩 短 ：强 心 甙 缩 短 心 室 不应 期 ， 缩 短 动 作 电位 时 程 ； P-P间 期 延长 ： 心 率 减 慢 。 对 心 电 图 的 影 响 2.对 神 经 系 统 及 神 经 内 分

12、 泌 的 作 用 对 神 经 系 统 作 用 治 疗 量 ： 直 接 /反 射 性 抑 制 交 感 神 经 活 性 ； 长 期 应 用 降 低 循 环 NA， 抑 制 交 感 活 性 ， 改 善 预 后 中 毒 量 ： 增 强 交 感 活 性 （ 通 过 中 枢 和 外 周 作 用 ） ， 有 助于 心 律 失 常 发 生 。 神 经 内 分 泌 作 用 Digoxin 可 抑 制 RAS； 强 心 苷 促 进 心 房 利 尿 肽 （ ANP）分 泌 ， 恢 复 ANP受 体 敏 感 性 而 对 抗 RAS， 产 生 利 尿 作 用 3.对 血 管 及 肾 脏 的 作 用 血 管 作 用 ：正

13、 常 人 ： 强 心 甙 直 接 收 缩 血 管 平 滑 肌 ， 动 脉 压 升高 ， 外 周 阻 力 增 高 ； 与 交 感 神 经 无 关 ； CHF患 者 ： 用 药 后 ， 因 交 感 神 经 活 性 降 低 ， 负 性 频 率作 用 ,其 效 应 超 过 直 接 收 缩 作 用 ， 血 管 阻 力 下 降 ， 心输 出 量 及 组 织 灌 流 增 加 ， 动 脉 压 不 变 或 略 升 ； 肾 脏 作 用 ： 心 输 出 量 肾 血 流 间 接 利 尿 ； 抑 制肾 小 管 细 胞 Na +-K+-ATP酶 ， 减 少 对 Na+再 吸 收 直 接 利尿 。 【 临 床 应 用 】一

14、 、 治 疗 CHF： 各 型药 理 学 基 础 ：（ 1） 加 强 心 肌 收 缩 性 ， 增 加 心 输 出 量 （ CO） CO 缓 解 CHF时 A供 血 不 足 症 状 CO 肾 血 流 尿 量 水 钠 潴 留 血 容量 缓 解 V淤 血 症 状 CO 收 缩 末 期 心 室 残 血 量 心 室 舒 张 末 期压 力 和 容 积 回 心 血 量 缓 解 全 身 V淤 血症 状（ 2） 心 肌 耗 氧 量 ， 改 善 心 脏 泵 血 功 能强 心 苷 强 心 苷 对 不 同 病 因 引 起 的 CHF疗 效 有 差 异1.伴 有 房 颤 及 心 室 率 快 ： 疗 效 最 好2.继 发

15、 于 高 血 压 ,瓣 膜 病 ， 先 心 ： 疗 效 良 好 3.继 发 于 甲 亢 ， 严 重 贫 血 ， vitB1缺 乏 ： 疗 效 较 差4.继 发 于 肺 源 性 心 脏 病 ,心 肌 炎 风 湿 活 动 期 ， 效 差5.伴 有 机 械 性 阻 塞 :(缩 窄 性 心 包 炎 ,高 度 二 尖 瓣 狭 窄 ，心 包 积 液 ） 几 乎 无 效 。【 临 床 应 用 】强 心 苷 二 、 某 些 心 律 失 常 心 房 纤 颤 ： 心 房 肌 发 生 细 微 而 不 规 则 的 纤 维 性 颤 动 。 400-600次 /分 首 选 心 房 扑 动 ： 快 速 而 规 则 的 心

16、房 异 位 节 律 ， 250-430次 /分 房 扑房 颤 f ff对 室 性 心 动 过 速 不 宜 用 强 心 苷 ， 因 可 引 起 心 室 纤 颤 房 颤 ：心 房 过 多 冲 动 传 导 至 心 室心 室 率 过 快泵 血 功 能 强 心 苷迷 走 兴 奋 房 室 结 传 导 心 室 率 过 快泵 血 功 能 强 心 苷心 房 ERP扑 动 变 颤 动房 扑 ：心 房 扑 动 更 易 传 导 至 心 室 不 良 反 应 与 注 意 事 项l 胃 肠 道 反 应 ： 注 意 与 CHF未 控 制 症 状 相 区 别l CNS： 眩 晕 、 头 痛 、 疲 倦 、 失 眠 ； 视 觉

17、障 碍（ 黄 视 、 绿 视 、 复 视 等 ， 停 药 指 征 ）l 心 脏 反 应 ： 各 种 心 律 失 常 ， 危 险 ！ ！ ！ 快 速 型 心 律 失 常 ： 室 早 、 二 联 律 (33%) ,室 性 心动 过 速 甚 至 室 颤 。 与 胞 内 失 K+有 关 。 过 缓 性 心 律 失 常 ： 窦 性 心 动 过 缓 (3ng/ml,洋 地 黄 毒 甙 45ng/ml-停 药 ； 3.注 意 药 物 相 互 作 用 ： 奎 尼 丁 ： 90%患 者 血 药 浓 度 提 高 一 倍 合 用 时 减 少 地 高 辛 用 量 30-50%。 排 钾 利 尿 药 ： 低 血 钾 加

18、 重 毒 性 ， 注 意 补 钾 ； 钙 阻 滞 剂 ： 维 拉 帕 米 抑 制 地 高 辛 经 肾 小 管 分 泌 减 量 50%； 肝 药 酶 诱 导 剂 ： 消 胆 胺 类 树 脂 -吸 附 剂 -血 药 浓 度 。【 中 毒 预 防 措 施 】 给 药 方 法l 经 典 给 药 法 ： 先 “ 洋 地 黄 化 ” （ 短 期 内 给 足 量 ，以 获 得 足 够 效 应 ， 即 所 谓 全 效 量 。 一 般 也 宜 缓 给 ，即 于 数 日 -1周 内 给 足 ） ， 再 每 日 给 予 维 持 量 ， 以补 充 每 日 的 代 谢 消 除 量 。 较 少 采 用l 每 日 维 持

19、量 法 ： 目 前 倾 向 于 小 剂 量 化 ， 一 般 采 用 无负 荷 量 (no-loading dose)的 维 持 量 法 ， 可 减 少 中 毒 发 生率 . 地 高 辛 每 日 0.25mg（ 0.125-0.375mg） ， 经 6-7d达 到 Css。 利 尿 药 (Diuretics) 1. 药 理 作 用 促 进 体 内 潴 留 的 水 、 钠 排 出 ， 减 少 血 容 量 和 回 心 血 量 ， 减 轻 心 脏前 负 荷 ， 改 善 心 功 能 ， 增 加 心 排 出 量 ， 因 而 缓 解 体 循 环 充 血 、 肺 淤 血 。 增 加 钠 排 出 ， 降 低 血

20、 管 壁 中 钠 含 量 ， 减 少 Na+-Ca2+交 换 ， 降 低 血 管收 缩 性 ， 降 低 后 负 荷l 2. 临 床 使 用 ：轻 度 CHF： 噻 嗪 类 急 性 或 严 重 CHF： 呋 塞 米 /螺 内 酯 血 管 扩 张 药 特 点 ：（ 1） 易 产 生 耐 受 性 ， 作 用 短 ， 长 期 疗 效 不 佳（ 2） 不 良 反 应 多 ： 反 射 性 心 率 加 快 ， 体 位 性低 血 压 ， 水 钠 潴 留 等 ；（ 3） 主 要 用 于 对 正 性 肌 力 药 物 ， 利 尿 药 无 效的 顽 固 性 心 衰 病 人 。 血 管 扩 张 药【 抗 CHF机 制

21、】 扩 张 V 回 心 血 量 心 脏 前 负 荷 肺 楔 压 、 左 室 舒 张 末 压 肺 淤 血 ； （ 用 于 肺 压 明 显 升 高 ， 肺 淤 血 明 显 者 ） 扩 张 小 A 外 周 阻 力 后 负 荷 CO A供血 (用 于 CO明 显 减 少 而 外 周 阻 力 升 高 者 ） 硝 酸 甘 油 ： 主 要 扩 V。 肼 屈 嗪 ： 主 要 扩 A。 硝 普 钠 ： 扩 A、 V。 哌 唑 嗪 ： 扩 A、 V。 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 药卡 托 普 利 (captopril)、 依 那 普 利 (enalapril)等 抗 CHF的 作 用 机 制 抑 制

22、AngI转 化 酶 的 活 性 ： AngII生 成 降 低 儿 茶 酚 胺 、 加 压 素 、 ET1含 量 ,恢 复 下 调 1 缓 激 肽 （ 可 促 NO及 PGI2产 生 ） 降 解 醛 固 酮 生 成 ； 恢 复 心 钠 肽 含 量 及 清 除 自 由 基 改 善 血 流 动 力 学 ： 全 身 血 管 阻 力 ， CO， 室壁 张 力 ， 肾 血 流 等 。 抑 制 并 逆 转 心 肌 肥 厚 及 心 室 重 构 致 心 肌 肥 厚 、促 生 长 、原 癌 基 因 表 达AT1受 体ACE血 管 紧 张 素 原血 管 紧 张 素 血 管 紧 张 素 肾 素醛 固 酮 致 心 肌

23、肥 厚 、纤 维 化 、心 脏 重 构ACEI AT1受 体拮 抗 药缓 激 肽失 活 肽ACE 血 管 收 缩血 压 保 钠 排 钾血 容 量 血 管 舒 张血 压 利 尿 糜 蛋 白 酶 ACEI逆 转 重 构 肥 厚 的 机 制 心 肌 及 血 管 平 滑 肌 都 含 有 原 癌 基 因 ， 参 与细 胞 生 长 、 分 化 、 增 生 的 调 控 。l 1、 ACEI AngII 细 胞 内 DNA， RNA含 量 蛋 白 质 合 成 促 生 长 作 用 l 2、 ACEI AngII 原 癌 基 因 c-fos,c-myc, c-jun表 达 细 胞 生 长 增 殖 AngII受 体

24、 (AT1)拮 抗 药 抗 CHF特 点l 不 仅 拮 抗 ACE途 径 产 生 的 Ang ， 同 样 拮 抗 非 ACE途径 (食 糜 酶 )产 生 的 Ang ；l 不 良 反 应 少 ， 不 易 引 起 咳 嗽 、 血 管 神 经 性 水 肿 等l 抗 CHF作 用 类 似 ACEI， 降 低 患 者 再 住 院 率 和 病 死 率l 药 物 有 ： 氯 沙 坦 （ losartar） ,维 沙 坦 （ 又 称 缬 沙坦 ,valsartan） ,伊 白 沙 坦 （ irbesartan） -Blocker【 Effect and Mechanism】 拮 抗 CHF时 过 高 的 交

25、 感 神 经 活 性 （ HR、 心 肌 收 缩 力 、 肾 素 分 泌 、 RAS） 上 调 受 体 ， 抗 心 律 失 常 carvedilol兼 有 阻 断 受 体 、 抗 生 长 及 抗 氧 自 由 基等 作 用 ， 长 期 应 用 降 低 死 亡 率 ， 提 高 生 存 率 。可 选 用 的 受 体 药 物 ： 拉 贝 洛 尔 （ labetalol） 、 卡 维 洛 尔（ carvedilol） 、 比 索 洛 尔 （ bisoprolol） Clinical Uses:心 功 能 分 类 - 级 的 患 者 为 对 象 ， 基 础 病 因 为扩 张 型 心 肌 病 者 尤 为 合

26、 适用 于 已 采 取 了 标 准 的 利 尿 剂 +ACEI+digoxin治疗 的 非 卧 床 的 、 稳 定 的 心 衰 患 者 。注 意 ： 应 用 初 期 可 出 现 （ 第 3-5周 内 ） 心 功 能 恶 化 ，须 小 量 给 药 ， 逐 渐 增 量 到 最 大 耐 受 剂 量 （ 数 月内 ） 。 不 能 突 停 。 -Blocker 其 他 抗 CHF药 物磷 酸 二 酯 酶 抑 制 药 抑 制 磷 酸 二 酯 (PDE ) cAMP正性 肌 力 和 扩 血 管 外 周 阻 力 心 输 出 量 。用 于 心 衰 短 时 间 的 支 持 疗 法 ， 尤 其 对 强 心 苷 、利

27、 尿 药 、 扩 血 管 药 反 应 差 者 。长 期 应 用 可 增 加 死 亡 率 ， 缩 短 生 存 时 间 。氨 立 农 (amrinone) 、 米 力 农 (milrinone) 钙 通 道 阻 滞 药 （ CCB）l 短 效 CCB如 硝 苯 地 平 等 可 使 CHF恶 化 ， 增 加 CHF者 的 病 死 率 ， 不 适 于 CHF治 疗l 长 效 CCB如 氨 氯 地 平 等 作 用 出 现 缓 慢 而 持 久 ，在 治 疗 CHF时 不 伴 有 不 利 的 神 经 激 素 方 面 作 用 ，且 可 逆 转 心 肌 肥 厚 。 此 外 ， 该 药 还 有 抗 动 脉粥 样

28、硬 化 、 抗 TNF- 及 IL等 作 用 。 钙 增 敏 剂增 加 肌 钙 蛋 白 C对 钙 离 子 敏 感 性 ， 增 加 收 缩 力 但不 增 加 能 量 消 耗 ， 但 具 舒 张 延 缓 和 提 高 舒 张 期 张力 副 作 用 。 多 数 还 兼 具 PDE 抑 制 作 用常 用 药 ： 匹 莫 苯 、 硫 马 唑 、 噻 唑 嗪 酮受 体 激 动 药多 巴 酚 丁 胺 、 异 波 帕 胺 心 力 衰 竭 治 疗 建 议 概 要 （ 2002） 不 同 心 功 能 分 级 心 力 衰 竭 患 者 的 治 疗NYHA心 功 能 级 ： 控 制 危 险 因 素 ； ACE抑 制 剂

29、。NYHA心 功 能 级 ： ACE抑 制 剂 ； 利 尿 剂 ； -受 体 阻滞 剂 ； 地 高 辛 用 或 不 用 。NYHA心 功 能 级 ： ACE抑 制 剂 ； 利 尿 剂 ； -受 体 阻滞 剂 ； 地 高 辛 。NYHA心 功 能 级 ： ACE抑 制 剂 ； 利 尿 剂 ； 地 高 辛 ；醛 固 酮 受 体 拮 抗 剂 ； 病 情 稳 定 者 ， 谨 慎 应 用 -受 体阻 滞 剂 。 思 考 题1.治 疗 CHF的 药 物 有 哪 几 类 ？ 主 要 代 表 药 ？2. ACEI治 疗 心 衰 的 机 制 如 何 ？3. 简 述 强 心 苷 正 性 肌 力 作 用 的 机 理 。4. 试 述 强 心 苷 治 疗 房 颤 、 房 扑 的 电 生 理 学 基 础 ？5. 如 何 防 治 强 心 苷 中 毒 ？6. 试 述 强 心 苷 的 药 理 作 用 ？ Thank you !