发生在群体中的自然的遗传变异是研究基因型如何影响表..

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1、张 媛 媛 发 生 在 群 体 中 的 自 然 的 遗 传 变 异 是 研 究 基 因 型如 何 影 响 表 型 的 有 力 资 源每 个 等 位 基 因 都 是 生 物 系 统 的 一 个 扰 动 ， 并 且通 过 重 组 和 分 离 过 程 的 遗 传 杂 交 ， 使 得 这 些 等位 基 因 在 后 代 中 随 机 化 的 分 布 。 而 这 些 扰 动 会直 接 或 间 接 地 影 响 性 状 ， 对 扰 动 做 出 反 应 的 性状 间 的 相 似 和 不 同 可 以 推 理 ： 性 状 的 改 变 到 底是 表 型 的 原 因 （ 例 如 疾 病 ） 还 是 结 果 ？这 样 可

2、以 用 这 种 信 息 建 立 概 率 因 果 网 络 模 型 ，这 些 网 络 开 始 定 义 了 基 因 型 -表 型 图 背景 关 于 基 因 、 转 录 物 、 蛋 白 质 及 代 谢 物 的 数 据 很 多 ， 但辨 别 这 些 因 子 关 联 的 网 络 能 力 有 限 因 此 ， 当 代 生 物 学 的 一 个 中 心 目 标 是 连 接 这 些 观 测 模式 形 成 模 型 ， 以 预 测 生 物 网 络 作 为 一 个 系 统 是 怎 么 运作 这 里 涉 及 的 网 络 是 一 种 因 果 关 系 ， 它 可 以 通 过 扰 动 实验 得 到 （ BOX1 ） 从 观 察

3、数 据 推 理 因 果 网 络 就 是 反 向 工 程 。 因 为 我 们 的目 标 是 理 解 系 统 作 为 一 个 整 体 怎 么 运 作 ， 而 不 仅 仅 是识 别 功 能 相 关 或 邻 近 关 系 反 向 工 程 的 经 典 方 法 是 ： 系 统 中 一 个 元 素 发 生 扰 动 ，描 述 扰 动 的 结 果 ； 同 时 并 且 随 机 的 使 得 多 个 元 素 发 生扰 动 ， 重 复 多 次 这 种 随 机 的 实 验 ， 描 述 扰 动 结 果 。 而自 然 遗 传 变 异 就 是 多 因 素 扰 动 的 原 因 近 来 ， 用 自 然 遗 传 变 异 探 索 因 果

4、 网 络 的 数 据 集 大 量 产生 本 文 的 主 要 工 作 ：1、 讨 论 了 最 近 关 于 自 然 遗 传 变 异 应 用 到 基 因 型 -表 型 图的 一 些 成 果 ；2、 获 得 一 个 理 解 关 联 基 因 型 到 表 型 网 络 机 制 的 步 骤 ，并 指 出 潜 在 的 障 碍 和 捷 径 转录产物丰度的数量遗传学 种 群 遗 传 特 征 是 发 现 遗 传 变 异 （ 引 起 表 型 变 异 ） 的 主要 工 具 。 通 用 的 方 法 是 杂 交 两 个 自 交 系 ， 它 的 每 一 个位 点 是 纯 合 子 ， 产 生 一 个 杂 交 后 代 ， 它 们

5、之 间 是 不 同的 用 分 子 标 记 追 踪 基 因 组 段 （ 通 过 减 数 分 裂 得 到 的 ） ，则 数 量 性 状 位 点 （ QTL） 可 以 被 识 别 在 基 因 型 和 表 型 关 联 的 重 要 的 进 步 是 衡 量 关 联 的 “ 表型 状 态 ” ， 最 明 显 的 是 对 应 感 兴 趣 基 因 的 转 录 产 物 的丰 度 。 全 基 因 组 的 转 录 丰 度 的 数 量 遗 传 学 分 析 有 时 候叫 遗 传 基 因 组 学 或 表 达 QTL定 位 这 种 分 析 的 结 果 可 以 用 如 图 1d的 点 表 示 ， 这 种 遗 传 分析 提 供

6、了 技 术 、 计 算 和 分 析 上 的 一 个 挑 战 ， 并 且 驱 使在 统 计 遗 传 方 法 上 的 创 新 。 对 角 线 上 代 表 的 局 部 关 联 ， 表 明 了 顺 式 调 控 多 态 性 ；垂 直 带 的 关 联 表 明 了 一 个 连 接 热 点 ， 即 ： 基 因 组 上 这个 区 域 的 改 变 使 得 多 种 转 录 的 丰 度 变 化 。 这 类 多 效 等位 基 因 可 能 因 为 改 变 大 量 的 性 状 而 改 变 了 细 胞 的 稳 态 。 前 面 描 述 的 用 自 然 遗 传 变 异 作 为 扰 动 源 的 数 量 遗 传 学方 法 ， 比 经

7、 典 的 方 法 （ 单 个 基 因 一 个 时 间 ） 有 显 著 地优 势 ：1、 数 量 遗 传 学 方 法 涉 及 大 量 隐 藏 的 复 制 。 在 研 究 每 个等 位 基 因 的 影 响 时 ， 100个 个 体 代 表 平 均 50倍 的 复 制2、 在 多 个 位 点 的 同 时 改 变 使 得 扰 动 间 的 相 互 作 用 被 发现 。 基 因 相 互 作 用 的 例 子 ： 遗 传 冗 余3、 多 个 因 子 同 时 扰 动 相 比 单 个 扰 动 可 以 探 索 一 个 相 对大 的 变 量 空 间 。 复 杂 的 遗 传 性 状 经 常 表 现 出 超 亲 分 离现

8、 象 。 被 遗 传 分 离 种 群 覆 盖 的 大 的 表 型 空 间 增 加 了 检测 表 型 间 相 互 关 系 的 能 力 因果顺序 一 个 QTL可 以 直 接 影 响 某 些 性 状 ， 也 可 以 通 过 直 接 影响 的 这 些 性 状 间 接 影 响 其 他 的 性 状 。 特 别 关 心 的 就 是有 机 体 表 型 的 改 变 (例 如 疾 病 状 态 或 行 为 )到 底 是 转 录丰 度 改 变 的 原 因 还 是 结 果 ？ 仅 仅 当 转 录 丰 度 是 原 因 时 ，表 型 的 改 变 才 是 刻 画 生 物 性 状 变 异 的 扰 动 的 目 标 。 在 一

9、个 广 泛 的 假 设 集 下 ， 可 以 用 条 件 独 立 刻 画 因 果 关系 。 三 个 因 果 相 关 性 状 ： A， B和 C， 在 标 准 Markov假设 下 ， 如 果 A B C， 当 B的 分 布 已 知 ， A没 有 提 供 关于 C的 信 息 ， 也 就 是 说 A和 C在 B的 条 件 下 是 独 立 的 ，但 用 条 件 独 立 说 明 的 因 果 序 不 唯 一 ， 也 可 以 是 这 样 的 ：A B C。 尽 管 如 此 ， 条 件 独 立 仍 是 区 分 直 接 关 系和 非 直 接 关 系 的 有 利 工 具 研 究 基 因 扰 动 的 关 键 优 势

10、 是 ， 很 多 因 果 顺 序 被 基 因 变异 引 起 表 型 变 异 的 中 心 法 则 所 禁 止 ， 至 少 在 单 个 个 体中 ， 表 型 不 会 反 过 来 影 响 基 因 型 T1=1G+； T2=2T1+； 蓝 色 代 表 G的 一 个 等 位 基 因 ，红 色 是 另 一 个 等 位 基 因 ， 线 是 对 应 每 个 基 因 型 的 性 状的 平 均 值 在 分 离 种 群 中 测 量 表 型 的 因 果 序 对 有 几 种 方 法 ， 包 括同 时 定 位 QTLs和 适 应 因 果 模 型 、 应 用 统 计 检 验 识 别 直接 的 因 果 关 系 、 包 含 两

11、 个 性 状 和 一 个 QTL的 三 者 之 间的 多 种 因 果 模 型 并 用 信 息 理 论 准 则 比 较 了 模 型 的 适 应度 分 享 一 个 QTL的 多 个 性 状 间 的 关 系 可 以 帮 助 识 别 一 个QTL间 隔 的 因 果 基 因 ， 这 也 是 数 量 遗 传 学 主 要 的 挑 战 。 表 型 相 关 的 应 用 希 望 用 在 全 基 因 组 关 联 的 研 究 上 ， 这类 研 究 发 现 了 在 人 类 中 的 大 量 的 高 置 信 度 的 基 因 变 异和 疾 病 间 的 联 系 ， 但 这 些 疾 病 相 关 变 异 通 常 是 功 能 未知

12、的 非 编 码 区 基 因 型 和 表 型 的 相 互 关 系 可 能 会 由 于 外 部 原 因 导 致 ，比 如 年 龄 和 种 族 的 分 层 因果网络 为 了 获 得 生 物 因 果 关 系 的 系 统 水 平 的 理 解 ， 研 究 者 需要 整 合 遗 传 变 异 和 表 型 性 状 的 关 系 ， 而 不 仅 仅 是 因 果序 对 。 贝 叶 斯 网 络 提 供 了 最 受 欢 迎 的 框 架 。 贝 叶 斯 网 络 是 一个 随 机 变 量 的 图 ， 每 个 随 机 变 量 代 表 一 个 表 型 ， 边 是有 向 边 。 概 率 分 布 集 描 述 了 指 向 某 个 变

13、量 的 其 他 变 量的 条 件 下 ， 这 个 变 量 的 状 态 。 这 个 图 和 概 率 分 布 就 定义 了 一 个 条 件 概 率 状 态 。 但 存 在 三 个 问 题 。 1、 如 果 一 个 有 向 图 被 单 个 条 件 概 率 状 态 描 述 ， 不 能 根据 这 个 图 唯 一 确 定 有 向 网 络 ；2、 贝 叶 斯 网 络 必 须 是 无 环 的 ， 因 此 不 能 模 拟 反 馈 调 控 ；3、 可 能 的 网 络 图 很 多 ， 使 得 因 果 网 络 推 理 变 得 很 复 杂 。 尽 管 有 这 些 困 难 ， 但 从 遗 传 分 离 种 群 中 测 量

14、转 录 丰 度非 常 适 合 发 现 有 向 贝 叶 斯 网 络 。 两 个 主 要 原 因 是 ：1、 一 个 由 另 一 个 性 状 造 成 的 性 状 应 该 分 享 一 个 遗 传 扰动 ： 一 个 QTL。 这 样 过 滤 掉 了 大 量 的 可 能 的 网 络2、 尽 管 大 规 模 的 因 果 网 络 推 理 依 然 严 峻 ， 但 遗 传 数 据的 整 合 比 那 些 仅 从 性 状 相 关 的 推 理 明 显 的 提 高 了 预 测的 质 量 另 一 个 与 贝 叶 斯 网 络 模 型 平 行 的 方 法 ， 结 构 方 程 模 型被 用 到 从 分 离 种 群 中 得 到

15、转 录 丰 度 数 据 。 这 种 模 型 包括 构 成 网 络 结 构 的 线 性 方 程 组 ； 尽 管 它 可 以 模 拟 反 馈环 ， 但 它 要 求 一 个 线 性 的 标 准 假 设 ， 对 于 非 线 性 的 不可 行 。 第 三 种 方 法 是 从 序 对 相 关 产 生 一 个 简 单 的 网 络 ， 然 后通 过 检 测 条 件 相 关 关 系 修 剪 这 个 网 络 。 这 种 方 法 有 明显 的 优 势 ： 因 为 基 因 间 的 相 关 性 有 模 块 性 ， 序 对 分 析可 以 打 破 复 杂 的 大 的 问 题 ， 而 集 中 在 单 个 模 块 上 。 近

16、来 在 人 类 和 老 鼠 疾 病 表 型 的 研 究 就 应 用 了 将 转 录 丰度 数 据 划 分 成 相 关 性 状 模 块 的 方 法 。 作 者 通 过 比 较 转录 丰 度 和 疾 病 表 型 的 序 对 间 的 因 果 顺 序 ， 看 是 不 是 每个 转 录 都 是 疾 病 状 态 的 原 因 。 随 后 试 验 证 实 了 这 些 推论 。 虽 然 这 还 远 远 没 有 一 个 完 整 基 因 型 -表 型 图 谱 的 反 向 设计 ， 但 这 些 经 验 的 成 功 指 出 预 测 将 是 一 个 普 遍 的 工 具 数量遗传学是进化遗传学 中 心 法 则 是 说 在

17、一 个 个 体 中 基 因 是 表 型 的 原 因 ， 但 在个 体 之 间 ， 表 型 会 反 过 来 通 过 选 择 刻 画 基 因 。 选 择 对 检 测 到 的 QTL的 数 量 和 类 型 的 影 响 是 显 著 的 ，James Ronald等 人 指 出 了 负 选 择 保 持 了 一 些 特 定 的 低频 扰 动 。 参 与 重 要 过 程 的 作 为 调 控 子 的 基 因 不 能 代 表 遗 传 变 异基 因 。 例 如 ， 编 码 转 录 因 子 的 基 因 ， 在 寻 找 改 变 基 因表 达 的 基 因 时 ， 它 可 以 作 为 一 个 很 强 的 候 选 基 因

18、， 但在 表 达 QTL中 这 些 基 因 是 不 存 在 的 。 但 是 ， 只 要 转 录 因 子 活 性 的 一 些 表 型 衡 量 是 基 因 型 和靶 基 因 表 型 的 中 间 状 态 ， 那 么 转 录 因 子 和 靶 基 因 就 可以 通 过 因 果 推 理 方 法 检 测 到 关 联 ， 即 使 没 有 遗 传 变 异 。 根 据 试 验 种 群 的 研 究 类 型 ， 选 择 对 基 因 扰 动 筛 选 的 影响 会 发 生 改 变 。 不 同 自 交 系 间 的 杂 交 比 从 大 的 种 群 中的 抽 样 更 可 能 发 现 罕 见 的 大 效 应 的 变 异 。 遗

19、传 变 异 是 向 种 群 遗 传 的 性 状 耦 合 进 化 的 对遗传系统生物学的展望 最 有 问 题 的 假 设 之 一 ： 当 从 基 因 表 达 数 据 刻 画 因 果 推理 时 ， 测 量 误 差 在 性 状 间 是 同 分 布 。 如 果 一 个 原 因 特征 没 有 很 好 的 测 量 ， 而 它 的 结 果 特 征 已 经 很 好 的 测 量 ，那 么 用 这 个 结 果 特 征 来 说 明 原 因 特 征 会 比 直 接 从 它 本身 测 量 要 可 靠 得 多 。 但 这 样 的 话 ， 用 条 件 相 关 就 会 出现 相 反 的 推 理 。 另 一 个 关 心 的 问

20、 题 是 ： 转 录 丰 度 数 据 图 谱 的 数 据 来 源于 细 胞 的 混 合 群 体 。 所 以 ， 测 量 结 果 描 述 了 细 胞 的 混合 物 ， 它 的 特 点 是 由 发 育 和 细 胞 的 统 计 特 征 决 定 的 。这 对 于 酵 母 是 正 确 的 。 从 分 离 种 群 中 推 得 的 网 络 是 静 态 的 ， 没 有 时 间 序 列 的数 据 。 许 多 网 络 推 理 方 法 取 决 于 所 有 列 入 模 型 中 的 因 果 变 量， 但 对 于 大 多 数 生 物 网 络 来 说 ， 这 种 完 整 性 是 不 可 能的 。 另 外 ， 代 谢 产 物

21、 的 丰 度 没 有 考 虑 ， 但 近 年 来 这 方面 有 了 一 些 进 步 。 最 后 ， 生 物 领 域 内 的 导 致 表 型 的 原 因 很 多 ， 研 究 的 第一 步 就 是 将 基 因 扰 动 和 环 境 扰 动 整 合 到 一 个 网 络 的 单一 视 图 中 ； 并 且 在 多 种 组 织 和 性 别 中 分 析 转 录 丰 度 对于 因 果 网 络 的 研 究 也 同 等 重 要 ， 因 为 ， 不 同 类 型 的 细胞 对 基 因 组 提 供 了 不 同 的 环 境 。 自 然 遗 传 变 异 是 进 化 的 材 料 ， 也 是 对 疾 病 敏 感 性 的 原因 。 它 的 理 想 的 多 因 素 扰 动 的 特 点 为 研 究 者 提 供 了 一个 自 然 的 实 验 设 计 ， 帮 助 发 现 基 因 型 和 表 型 的 这 种 图谱