凝血和抗凝血平衡紊乱医学部病理生理学课件

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1、凝血与抗凝血平衡紊乱凝血与抗凝血平衡紊乱北京大学医学部病理生理教研室北京大学医学部病理生理教研室 1血液简介血液血液总总量量相相当于当于体体重重的的7 8 pH值值为为7.357.45渗透渗透压压为为280-310 mmol/L3血液血液功功能能：运运输输作用作用保保持持内内环环境境稳稳定定 参与参与体体液液调调节节 防防御御功能功能血液简介4 组组成成约约占血液的占血液的45%6血血细细胞胞1.红细红细胞胞约约占血液体占血液体积积的的45%没有没有细细胞核胞核及及细细胞器胞器 含有血含有血红红素素以以输输送送氧气氧气 组组成成约约占血液的占血液的1%血血细细胞胞2.白白细细胞胞免疫系免疫系统

2、统的的一部分一部分攻攻击击病原体病原体及外及外来来物体物体移除年老或移除年老或异常异常的的细细胞胞及及细细胞胞残残骸骸7 组组成成血血细细胞胞3.血小血小板板:只有只有红细红细胞的八分之胞的八分之一一,负责负责凝血凝血占血液少于占血液少于1%8凝血凝血与与抗凝血抗凝血平平衡衡第一第一节节9出血出血血管收血管收缩缩血血小小板栓板栓子子形成形成纤维纤维蛋白凝蛋白凝块块 抗凝抗凝和和纤纤溶溶10 一一.局局部部血血管管收收缩缩凝血交感神交感神经兴奋经兴奋 肌源性肌源性痉挛痉挛血小板血小板释释放放缩缩血血管物管物质质11纤维纤维蛋白原蛋白原进进一步活化一步活化血小板血小板出出现带负现带负荷荷磷脂磷脂成

3、成分分 参与凝血参与凝血过过程程血血小小板板形形态态功功 能能变变化化,释释放放 反反应应,聚集等聚集等G蛋白介蛋白介导导的信的信 号号转导转导系系统统血小板激活血小板激活激活激活剂剂血小板表面血小板表面受体受体 二二.血小板栓血小板栓子形子形成成凝血 激活激活GPb/a复合物复合物 三三.纤纤维维蛋蛋白白凝凝块块形形成成1 1内源性凝血内源性凝血系系统统 外源性凝血外源性凝血系系统统2 2凝13血凝凝血因血因子子：组织组织和血和血浆浆中直接参加凝血中直接参加凝血过过程的各种物程的各种物质质14FactorsChinese nameFactorsChinese nameI纤维纤维蛋蛋白原白原抗

4、血友抗血友病因子病因子凝血凝血酶酶原原血血浆浆凝凝血致活素成分血致活素成分组织组织因因子子(tissue factor,TF)Stuart-Prower因子因子Ca2+血血浆浆凝凝血致活素前血致活素前质质前加速素前加速素接触因子接触因子前前转变转变素素纤维纤维蛋蛋白白稳稳定定因子因子15 纤纤维维蛋白凝蛋白凝块块形成的关形成的关键键凝血X凝血凝血酶酶原原纤维纤维蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白16Xa（凝血（凝血酶酶原原激激酶酶）VCa 2凝血凝血酶酶抗 凝 血体体液液抗凝抗凝抗凝血抗凝血酶酶,蛋白蛋白C系系统统,组织组织因因子途径抑制物子途径抑制物细细胞胞抗凝抗凝单单核巨核巨噬噬细细胞胞17An

5、tithrombin:肝肝脏脏合成，血合成，血浆浆浓浓度度：2.4 mM 肝素作肝素作为辅为辅因因子子,通通过过增增强强 Antithrombin 活性作用活性作用不可逆失活：IIa(凝血酶),VIIa,IXa,Xa,XIa and XIIa抗凝血抗凝血酶酶抗凝血抗凝血酶酶 肝素肝素1.抗凝血酶和肝素抗 凝 血18(肝肝,VitK依依赖赖)凝血凝血酶酶原原内皮内皮细细胞表面胞表面凝血凝血蛋白蛋白C蛋白蛋白C活化活化蛋蛋白白S(肝肝,VitK依依赖赖)a,a失活失活2.血栓调节蛋白(TM)-蛋白C系统抗 凝 血193.组织因子途径抑制物Tissue factor pathway inhibito

6、r,TFPIa、Xa失失活活内皮内皮细细胞胞TFPI抗20凝 血纤纤维维蛋白溶解系蛋白溶解系统统Fibrinolytic System21受受损组织损组织，内皮内皮细细胞胞纤维纤维 蛋白蛋白(原原)纤维纤维蛋白蛋白(原原)降解降解产产物物激激肽释肽释放放活物活物 抑制物抑制物水解水解,，凝血凝血a前激前激肽释肽释放放纤纤溶溶plasmin-组织纤组织纤溶溶纤纤维维蛋蛋白白纤纤溶溶内内源源性性外外源源性性22纤维蛋白降解产物23(fibrin degradation products,FDP)纤纤溶溶正常血管内皮细胞抗血抗血小板小板作作用用（PGI2，一氧化氮一氧化氮）抗抗凝凝作作用用（组组织织

7、因因子子途途径径抑抑制制物物,抗抗 凝凝血血纤纤溶溶作用作用（组组织织纤纤溶溶抗抗抗 凝凝24凝，促促血 纤纤溶溶损伤血管内皮细胞分泌分泌组织组织因因子、子、凝凝血因血因子子和和等等分泌分泌血管血管性性假血假血友友病因病因子子（Von Will ebrand factor,vWF）分泌分泌纤纤溶溶酶酶原激原激活活物抑物抑制制物物促促 凝凝25单单核核巨巨噬噬细细胞胞和和肝肝细细胞胞清清除除内内毒毒素素、免免疫疫复复合合物物等等促促凝凝物物质质，清清除除激激活活的的 凝血因子凝血因子血流稀血流稀释释、运走促凝物运走促凝物质质和活化的凝和活化的凝 血因子血因子其 它抗 凝 血26凝血凝血抗凝血抗凝

8、血 减减弱弱 亢亢进进出血不止出血不止 亢亢进进 减减弱弱血栓形成血栓形成27凝血凝血与与抗凝血抗凝血紊紊乱乱第二第二节节281凝血凝血因子因子异异常常凝血凝血因子因子缺缺乏乏出血出血1.遗传遗传性凝血因子缺乏性凝血因子缺乏血友病血友病血友病A：FVIII缺乏缺乏 血友病血友病B：FIX缺乏缺乏 血友血友病病C：FXI缺乏缺乏血友病血友病A 是是典典型的性染型的性染色体色体（X染色体染色体）隐隐性性遗传遗传疾病疾病表表现现：内出血，内出血，创创伤伤后后 出血不止出血不止血管性假血友病血管性假血友病29血友血友病病遗传遗传规规律示律示意意图图伴伴X染色染色 体体隐隐性性遗遗 传传病病正常父亲XY

9、XXXX正正常常携携带带者者 女女女女XYXY正正常常血友病血友病 男男男男携带血友病基因的母亲XX30Yy 染色体Xx染色体上的正常基因X x染色体上的血友病基因血管性血友血管性血友病病,一一种种遗传遗传 性出血性疾性出血性疾病病,自幼即有自幼即有 出出血血倾倾向向,出血出血时时间间延延长长、血小板粘附血小板粘附性减低性减低血血管性假管性假血血友友病病312.获获得性凝血因子缺乏得性凝血因子缺乏生成障碍生成障碍VitK缺乏，肝缺乏，肝功能功能障障碍碍消耗消耗过过多多32DIC凝血凝血因子增多或活性增因子增多或活性增强强血栓血栓1凝血凝血因子因子异异常常1.遗传遗传性因素性因素凝血因子凝血因子

10、 基因改基因改变变2.环环境因素境因素高血脂、肥胖、高血脂、肥胖、糖尿病、吸烟糖尿病、吸烟332抗抗凝凝系系统统异常异常合成减少合成减少吸收障碍，吸收障碍，肝功肝功能能障碍障碍消耗消耗过过多多肾肾病，病，烧伤烧伤，DIC抗凝抗凝血血酶酶-III减少减少或或缺乏缺乏1.获获得性缺乏得性缺乏342抗抗凝凝系系统统异常异常抗凝抗凝血血酶酶-III减少减少或或缺乏缺乏2.遗传遗传性缺乏性缺乏基因异常基因异常AT-缺乏、异常症缺乏、异常症I型：生物活性和数量均减少型：生物活性和数量均减少 II型：活性异常型：活性异常通常可通常可产产生反复性、家族性深部静脉血栓症生反复性、家族性深部静脉血栓症352抗抗凝

11、凝系系统统异常异常蛋白蛋白C和和蛋蛋白白S缺乏缺乏1.获获得性缺乏得性缺乏VitK缺乏，缺乏，肝肝功能功能障障碍碍362抗抗凝凝系系统统异常异常2.遗传遗传性缺乏性缺乏基因异常基因异常PC缺乏、异常症属常染色体缺乏、异常症属常染色体显显性性遗遗传传，包括数量，包括数量 缺乏和缺乏和结结构异构异常常。临临床床上多上多发发生深部生深部静脉静脉血栓血栓症症。PS是是APC灭灭活活FVa、Fa的的辅辅助因助因子子。PS缺乏缺乏、异异 常症往往常症往往可可导导致深部静致深部静脉的脉的血栓形成血栓形成倾倾向向。蛋白蛋白C和和蛋蛋白白S缺乏缺乏373纤纤溶溶系系统统异异常常38纤纤溶溶亢亢进进引起出血引起出

12、血1.获获得性得性纤纤溶功能亢溶功能亢进进纤纤溶溶酶酶原激原激活物活物的的释释放放肝功能障碍肝功能障碍，tPA灭灭活减少活减少 DIC溶栓不当溶栓不当2.遗传遗传性性纤纤溶功能亢溶功能亢进进先天性先天性 2抗抗纤纤溶溶酶酶缺乏症缺乏症3纤纤溶溶系系统统异异常常纤纤溶溶功能降低引起血栓功能降低引起血栓 1.获获得性得性纤纤溶功能降低溶功能降低 高脂血症，高脂血症，脑脑血栓等血栓等2.遗传遗传性性纤纤溶功能降低溶功能降低基因多基因多态态性性的改的改变变394血管血管异常异常血管血管内皮内皮细细胞胞损伤损伤机械机械刺刺激激:压压力、力、应应切力切力 生化生化刺刺激激:激素、激素、细细胞胞因因子子 免

13、免疫疫学刺学刺激激:内内毒毒素、素、补补体体404血管血管异常异常血管血管壁壁结结构构损伤损伤获获得得性：性：免免疫性疫性因因素素I型型超超敏反敏反应应、III型型超敏超敏反反应应 先天先天性：性：遗遗传传性性出出血性血性毛毛细细血血管管扩张扩张症症415血小板异常血小板异常血血小小板数量异常板数量异常血小血小板减少板减少生生成成障障碍碍 破破坏坏过过多多 分布异常分布异常血小血小板增多板增多原原发发性：骨髓性：骨髓增生增生 继发继发性：感染性：感染42血小血小板功能异常板功能异常遗传遗传性性获获得性得性巨大血巨大血小板小板综综合征合征 Glanzmann血小板无力症血小板无力症降低：降低：尿

14、毒症，肝硬尿毒症，肝硬变变 增增强强：妊高症，高血脂妊高症，高血脂43Glanzmann血血小板小板无无力症力症，属属 常染色体常染色体隐隐性性遗遗传传病病,血血小板小板 粘附和聚集粘附和聚集功能功能障障碍碍,幼幼儿儿时时 起即可呈起即可呈现现出以出以皮皮肤肤,粘粘膜出膜出 血血为为主的出主的出血血倾倾向向。44巨大血小板巨大血小板综综合合 征。属常染征。属常染色体色体 隐隐性性遗传遗传病病。由。由 于血小板的于血小板的功能功能 异异常而常而导导致出血。致出血。弥弥散散性性血血管管内内凝凝血血第三第三节节45Disseminated Disseminated or or diffuse dif

15、fuse intravascularintravascular coagulationcoagulationDICDIC 是在多种是在多种病因作用病因作用下下 凝血凝血过过程程强强 烈激活烈激活，广泛微血栓形，广泛微血栓形成成,导导致凝血因致凝血因子子 与与血血小小板板大大量量消消耗耗，继继发发纤纤溶溶功功能能增增强强，出出现现凝凝血血功功能能障障碍碍并并以以 出出血血为为特特征征的的临临床床 综综合征。合征。46激溶激活凝血被强继发性纤 烈激活关关键键：凝凝血血酶酶增增加加特特征：征：凝凝血血功能失功能失常常(先先增高后增高后降低降低)47特点急性急性DIC早期不易早期不易诊诊断，且治断，且

16、治疗疗复复杂杂，死亡率高，死亡率高达达50%60%，是一种是一种严严重威重威胁胁患者生命的患者生命的临临床床综综合征。合征。DIC是一种是一种发发生于多种疾病或特殊病理状生于多种疾病或特殊病理状态态下，人体凝下，人体凝 血系血系统统被激活而引起中小血管内弥漫性微血栓形成被激活而引起中小血管内弥漫性微血栓形成 及及继发继发性性纤纤溶亢溶亢进进的的综综合征。合征。由于由于DIC发发展展过过程中出程中出现现不同程度的血小板和凝血因子不同程度的血小板和凝血因子 水平消水平消耗性减少，也称之耗性减少，也称之为为“消耗性凝血病消耗性凝血病”。48一、病因1、感染性疾、感染性疾病病:细细菌感染菌感染败败血血

17、症症、内毒内毒素素血血 症、病毒性症、病毒性肝炎肝炎、流行流行性性出血出血热热2、恶恶性性肿肿瘤瘤:脑脑、肺、消化系、肺、消化系及泌及泌尿尿系癌、系癌、转转移癌、移癌、恶恶性葡性葡萄萄胎等胎等3、产产科意科意外外:胎胎盘盘早剥、羊水早剥、羊水栓塞栓塞、宫宫内死内死 胎、妊娠中胎、妊娠中毒症毒症、流流产术产术49504、血液病、血液病：白血白血病、病、溶溶血血、红细红细胞增多症等胞增多症等5、广广泛泛组组织织损损伤伤:大大面面积积挫挫伤伤或或烧烧伤伤、挤挤压压 综综合症、大合症、大手手术术、器官器官移移植植6、其其他他疾疾病病:内内毒毒素素休休克克、严严重重出出血血或或过过敏敏 性性休休克克、心

18、心肌肌梗梗死死、异异型型输输血血、巨巨大大海海棉棉状状血血 管瘤、管瘤、肾肾小小球球肾肾炎炎、类类风风湿关湿关节节炎炎1.原原发发病的病的严严重程度重程度2.促凝物促凝物质质进进入血液入血液 的数量的数量、速度和途径、速度和途径一、病因51二、机制52大面大面积组积组织损伤织损伤 产产科疾病科疾病外科大手外科大手术术恶恶性性肿肿瘤瘤或或实质实质性性脏脏器坏死器坏死 严严重感染等重感染等组织组织因子因子释释放放1.53组织组织组织组织因子活性因子活性（U/mg）肝肝脏脏 肌肉肌肉 脑脑 肺肺脏脏胎胎盘蜕盘蜕膜膜10205050200054严严重重组织组织损损伤伤等等大大量量TFTF入血入血 a

19、a-TFTF复复合合物物启启动动外源外源性性凝血系凝血系统统 凝凝血血酶酶增增加加广广泛泛微微血血栓形成栓形成 DICDIC55血管内皮血管内皮损伤损伤2.56激激肽肽系系统统 补补体系体系统统血血管内皮管内皮损损伤伤严严重重感感染染和和内内毒毒 素素血血症症、抗抗原原-抗抗 体体复复合合物物、缺缺血血 缺氧、酸中毒等缺氧、酸中毒等抗抗凝血功凝血功能能激激活活（+）启启动动内源内源性性凝血系凝血系统统凝凝血血酶酶增增加加广广泛微血泛微血栓栓形形成成DICDIC 红红细细胞大胞大量量破破坏坏 白白细细胞大胞大量量破坏破坏 血血小小板的板的激激活活血血细细胞破坏胞破坏，血，血小小板激活板激活3.5

20、7急急性坏性坏死死性胰性胰腺腺炎炎羊羊水栓塞水栓塞异异常常颗颗粒粒物物质质入入血：血：癌癌细细胞胞、细细菌菌外外源性源性毒毒素入素入血血：蜂：蜂毒毒、蛇毒、蛇毒促凝物促凝物质质入血入血4.58大量大量组织组织 损伤损伤释释放放组组 织织因子因子血管内皮血管内皮 细细胞胞损伤损伤血小板血小板 聚集聚集广泛微血栓广泛微血栓凝血因子与凝血因子与 血小板耗竭血小板耗竭血管栓塞血管栓塞微血管病微血管病性性组织组织缺缺 溶血性溶血性贫贫血血血血损伤损伤凝血因凝血因 子水解子水解-纤维纤维蛋白蛋白 溶溶酶酶激活激活纤维纤维蛋蛋 白溶解白溶解纤维纤维蛋白蛋白 降解降解产产物物凝血凝血酶酶 血小板聚集血小板聚集

21、纤维纤维蛋白交蛋白交联联出出 血血59三.诱因单单核吞噬系核吞噬系统统功能受功能受损损长长期大量使期大量使用糖用糖皮皮质质激激素素、严严重重肝肝 功功能障碍能障碍等等使使单单核核吞吞噬功能噬功能明明显显降低；降低；反复感染使反复感染使单单核核吞吞噬功噬功能能被大被大量量吞噬吞噬 物所封物所封闭闭。肝功能障碍肝功能障碍体内体内单单核吞噬系核吞噬系统统的的主主要要脏脏器，制器，制 造凝血因子造凝血因子，抗，抗凝凝血血酶酶，蛋蛋白白C，蛋蛋白白S。60血液高凝状血液高凝状态态妊娠后期：妊娠后期：凝血凝血因因子含子含量量酸酸中毒：中毒：肝肝素活素活性性，凝血凝血因因子活子活 性性，血小板聚集血小板聚集

22、性性，损伤损伤血血管内皮管内皮微循微循环环障碍障碍血液淤滞，血液淤滞，血小血小板板聚集聚集，酸中酸中毒毒，内皮内皮细细胞胞损伤损伤三.诱因61纤纤溶功能降低溶功能降低高高龄龄、吸烟、吸烟、糖尿病和、糖尿病和妊妊娠后娠后 期体内的期体内的纤纤溶功溶功能能常明常明显显降低降低三.诱因62高凝期高凝期凝血凝血酶酶增增多多，微血微血栓栓形成形成消耗性消耗性 低凝期低凝期凝血因凝血因子、血子、血小小板消耗，板消耗，纤纤溶溶 系系统统激激活，出血活，出血继发继发性性 纤纤溶期溶期纤纤溶溶酶酶增多增多，FDP形成形成四.DIC分期63DIC发展A ABBC CDD平平 衡衡 点点DIC发发展展A：正正常常凝

23、血与抗凝血力量平衡。凝血与抗凝血力量平衡。B：高凝高凝期期凝血系凝血系统过统过度激活，血液凝固性升高，微血栓形成。度激活，血液凝固性升高，微血栓形成。C：消耗：消耗性低凝性低凝期期凝血因子、血小板减少，凝血因子、血小板减少，纤纤溶系溶系统统激活；血液凝激活；血液凝 固性降固性降低，出血。低，出血。D：继继发发性性纤纤溶亢溶亢进进期期纤纤溶溶酶酶、FDP/Fg DP增多；血液凝固性明增多；血液凝固性明显显64 降低，降低，出血加重。出血加重。正正常人常人为为什么什么不不得得D IC？凝血凝血因子因子为为非激非激活活状状态态 血血管管壁内壁内膜膜无无损伤损伤血液血液为为流流动动状状态态体内体内有抗

24、有抗凝凝与与纤纤溶溶系系统统65发发生生 时间时间临临床表床表现现原原因因急性型急性型一、一、二天二天 内内发发生生休克休克和出血和出血严严重重感感染染、急急性性溶溶 血血、严严重重创创伤伤、急急 性移性移植植 排斥排斥反反应应亚亚急性型急性型在数在数日至日至 几周内几周内不明不明显显癌症癌症扩扩散散、死胎滞死胎滞 留留慢性型慢性型数月数月或更或更长长不不明明显显，出出血血 轻轻微微、休休克克少少 见见，常常表表现现为为 器官器官功能功能障障碍碍恶恶性性肿肿瘤瘤、胶胶原病、原病、慢性慢性溶血溶血性性贫贫血血五.DIC分型66特特 点点临临床表床表现现常常见类见类型型失代失代偿偿 型型凝凝血血因

25、因子子和和血血 小小板板消消耗耗占占优优 势势，数量数量减减少少休克休克和出血和出血急性急性型型DIC代代偿偿型型凝凝血血因因子子和和血血 小小板板的的生生成成和和 消耗消耗基本基本平平衡衡不明不明显显轻轻度度DIC过过度代度代 偿偿型型凝凝血血因因子子和和血血 小小板板生生成成超超过过 消耗消耗不不明明显显，出出血血 轻轻微微、休休克克少少 见见，常常表表现现为为 器官器官功能功能障障碍碍慢性慢性或恢或恢复复期期 DIC五.DIC分型67六.DIC的功能代谢变化1.出血出血皮肤皮肤瘀斑瘀斑，紫癜紫癜 呕血呕血，黑便，黑便咯咯血血，血血尿尿，鼻鼻出出血血和和阴阴道道 出血出血681.出血出血凝

26、血凝血因子因子、血小血小板板过过度度消消耗耗纤纤溶溶系系统统激激活活：子子宫宫，前前列列腺腺，肺肺富富 含含纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物；应应激激，缺缺氧氧导导致致内内 皮皮细细胞胞释释放放纤纤溶溶酶酶原激原激活活物物纤纤维维蛋白蛋白降降解解产产物物(FDP)形形成成：对对凝凝 血血酶酶，血小，血小板聚板聚集集及及纤纤维维蛋白蛋白交交联联抑制抑制六.DIC的功能代谢变化69FbgFbgFbnFbn“3P“3P”试验试验鱼鱼精蛋白副凝血精蛋白副凝血试验试验鱼鱼精蛋白精蛋白与与FDP结结合，使原本合，使原本与与FDP结结合的合的纤维纤维蛋白蛋白单单体体分离并彼此聚合而凝固分离并彼此聚合而凝固。DI

27、C患患者者“3P”试验试验阳性。阳性。D-D-二聚体二聚体检查检查反映反映继发继发性性纤纤溶亢溶亢进进的重要指的重要指标标凝血凝血酶酶纤纤溶溶酶酶纤维纤维蛋白蛋白多聚体多聚体D-D-二聚体二聚体FDPFDP在在DICDIC诊诊断断中中的的意意义义702.器官功能障碍器官功能障碍微血栓华华-佛佛综综合征合征(Waterhouse-Friderichsen syndrom e)：微血栓微血栓导导致致肾肾上腺皮上腺皮质质出血坏死出血坏死产产生的生的肾肾上腺上腺皮皮质质功能功能障障碍。碍。席席-汉汉综综合征合征(Sheehan syndrome)：微血栓微血栓导导致垂体出血坏死致垂体出血坏死产产生的功

28、能障碍。生的功能障碍。六.DIC的功能代谢变化713.休克休克血液流血液流 动动阻力阻力凝血凝血微栓塞微栓塞缺缺血血,缺氧，缺氧，酸中毒酸中毒激激活活补补 体体及及激激 肽肽系系统统血管血管扩张扩张毛毛细细血管血管通透性通透性血粘度血粘度出血出血器官功器官功能障碍能障碍心肌功心肌功 能障碍能障碍回心回心 血量血量六.DIC的功能代谢变化724.贫贫血血 微血管病微血管病性性 溶血性溶血性贫贫血血红细红细胞碎片胞碎片73六.DIC的功能代谢变化七.DIC治疗的病理生理基础1.积积极防治原极防治原发发病病2.改善微循改善微循环环环环1）扩扩充血容量充血容量2解解除血管除血管痉挛痉挛3抗抗血小板血小板药药743.建立新的凝血建立新的凝血纤纤溶溶间间的的动态动态平平衡衡-高凝期及消耗性低凝高凝期及消耗性低凝期期可可应应用用抗抗凝凝剂剂-继发纤继发纤溶亢溶亢进进期慎用期慎用抗抗凝凝剂剂-DIC恢恢复复期适量期适量补补充凝充凝血血因子因子等等