2型糖尿病的口服降糖治疗.pptx

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1、LOGO2型 糖 尿 病 的 口 服 药 物 治 疗 济 南 市 第 二 人 民 医 院 药 学 部 张 莉 内 容 提 要 糖 尿 病 的 相 关 知 识 介 绍1、 口 服 降 糖 药 的 分 类2、 各 种 口 服 降 糖 药 的 作 用 特 点 比 较 3、 应 用 促 泌 剂 的 原 则 及 注 意 事 项 4、 口 服 降 糖 药 的 选 药 经 验 及 控 制 目 标 糖 尿 病 的 相 关 知 识v糖 尿 病 ： 在 遗 传 和 环 境 双 重 因 素 作 用 下 ， 胰 岛 功 能 发 生 改变 ， 表 现 为 胰 岛 素 分 泌 的 相 对 或 绝 对 缺 乏 以 及 不

2、同 程 度 的胰 岛 素 抵 抗 ， 导 致 三 大 物 质 的 代 谢 紊 乱 ， 表 现 为 持 续 的 血糖 升 高 为 特 征 的 一 种 疾 病 。v我 国 糖 尿 病 流 行 病 学 特 点 ： 1.患 病 人 群 中 ， 以 2型 糖 尿 病 为 主 ， 2型 糖 尿 病 占 90.0%以 上 2. 经 济 发 达 程 度 与 糖 尿 病 患 病 率 有 关 ： 高 收 入 组 的 糖 尿 病患 病 率 是 低 收 入 组 的 2 3倍 （ 1994年 ） 。 发 达 地 区 的 患 病率 明 显 高 于 不 发 达 地 区 ， 城 市 仍 高 于 农 村 。 3.年 轻 化 ：

3、 近 年 来 20岁 以 下 的 人 群 中 2型 糖 尿 病 患 病 率 显 著增 加 。 糖 尿 病 的 相 关 知 识我 国 糖 尿 病 流 行 病 学 特 点 ：v 4. 未 诊 断 的 糖 尿 病 比 例 高 于 发 达 国 家v5 男 性 、 低 教 育 水 平 是 糖 尿 病 的 易 患 因 素 ： 在 调 整 其 他危 险 因 素 后 ， 男 性 患 病 风 险 比 女 性 高 26%， 而 文 化 程 度 大学 以 下 的 人 群 糖 尿 病 发 病 风 险 增 加 57%。 （ 2007-2008年 调查 ）v6. 表 型 特 点 ： 我 国 2型 糖 尿 病 患 者 的

4、平 均 BMI约 25kg/m2，而 高 加 索 人 糖 尿 病 患 者 的 平 均 BMI多 超 过 30kg/m2； 餐 后 高血 糖 患 者 所 占 比 例 高 ， 在 新 诊 断 的 糖 尿 病 患 者 中 ， 单 纯 餐后 血 糖 升 高 者 占 近 50%。 我 国 5次 全 国 性 的 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 结 果 0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00% 1980 1986 1994 2002 2007患病率 调 差 年 份我 国 调 查 人 群 糖 尿 病 患 病 率 患 病 率 我 国 1型 、 2型 糖 尿 病 患 者 的

5、比 例 4.60% 3% 95.10% 97% 0.00%20.00%40.00%60.00% 80.00%100.00%120.00% 1997 2001 I型 糖 尿 病2型 糖 尿 病 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 正 常 人 胰 岛 素 的 分 泌第一时相：快速分泌相 0.5-1.0分 钟 后 出 现 持 续 5-10分 钟 后 下 降 非 生 理 ， 临 床 意 义 相 当 于 早 相 30分 钟 后 出 现 缓 慢 但 持 久 的 分 泌 峰 非 生 理 ， 临 床 意 义 相 当 于 晚 相第二时相：延迟分泌相 糖 尿 病 学 许 曼 音 , 2004;64-65 T2DM患

6、者 的 胰 岛 素 分 泌 特 征 (早 )相 分 泌 缺 失 (早 )相 缺 失 的 后 果 Weyer C, et al. Diabetes Care. 2001;24(1):8994Nyholm B, et al. Metabolism. 2000;49(7):896-905 餐 后 显 著 高 血 糖餐 后 高 甘 油 三 酯 血 症餐 后 血 游 离 脂 肪 酸 得 不 到 有 效 控 制餐 后 高 血 糖 刺 激 后 期 胰 岛 素 分 泌导 致 高 胰 岛 素 血 症 ， 增 加 低 血 糖 风 险 危 害 大 小 血 管 加 速 细 胞 凋 亡血糖波动增大糖 尿 病 患 者 微

7、 血 管 病 变 所 导致 的 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 理 想 的 治 疗 糖 尿 病 的 口 服 药 物v良 好 持 久 的 血 糖 控 制v可 灵 活 用 于 单 药 治 疗 、 联 合 治 疗v良 好 的 安 全 性v减 少 胰 岛 素 抵 抗v改 善 胰 岛 细 胞 功 能v减 少 微 血 管 和 大 血 管 并 发 症v减 缓 或 逆 转 疾 病 进 程 口 服 降 糖 药 的 分 类v 非 促 泌 剂双 胍 类 ： 二 甲 双 胍 ， 苯 乙 双 胍 -糖 苷 酶 抑 制 剂 :阿 卡 波 糖 ， 伏 格 列 波 糖 ， 米 格 列 醇胰 岛 素 增 敏 剂 噻 唑 烷 二

8、 酮 类 ： 罗 格 列 酮 ， 吡 格 列 酮v 胰 岛 素 促 泌 剂1、 磺 酰 脲 类 第 一 代 ： 甲 苯 磺 丁 脲 、 氯 磺 丙 脲 第 二 代 ： 格 列 苯 脲 、 格 列 吡 嗪 、 格 列 齐 特 、 格 列 喹 酮 、 格 列 美 脲2、 格 列 奈 类 瑞 格 列 奈 、 那 格 列 奈 3、 GLP-1类 似 物 艾 塞 那 肽 、 利 拉 鲁 肽 （ 非 口 服 ）4、 DPP 抑 制 剂 西 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 、 维 格 列 汀 （ 一 ） 双 胍 类v指 南 明 确 提 出 ： 2型 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 首 选 药 物 是 二 甲

9、 双 胍 。 如果 没 有 禁 忌 证 ， 二 甲 双 胍 应 一 直 保 留 在 糖 尿 病 的 治 疗 方 案 中 。v主 要 药 理 作 用 ： 通 过 减 少 肝 糖 原 异 生 降 低 肝 糖 输 出 ； 增 加 胰 岛素 和 受 体 的 结 合 ， 增 加 胰 岛 素 对 血 糖 的 清 除 作 用 ， 从 而 增 加 胰岛 素 抵 抗 患 者 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 ； 降 低 甘 油 三 酯 和 胆 固 醇 的 水平 ； 降 低 血 纤 溶 活 性 等 ， 有 利 于 延 缓 心 血 管 并 发 症 的 发 展 。v特 点 ： 单 独 使 用 二 甲 双 胍 不 导 致

10、 低 血 糖 ,但 与 胰 岛 素 或 胰 岛 素 促泌 剂 合 用 时 可 增 加 低 血 糖 发 生 的 几 率 。 用 法 ： 餐 前 半 小 时 服 用 ，成 人 开 始 一 次 0.25g， 一日 2-3次 ， 一 日 最 大 剂 量不 超 过 2g 双 胍 类 的 不 良 反 应 及 应 用 注 意 事 项v主 要 副 作 用 ： 胃 肠 道 反 应 。 服 药 时 从 小 剂 量 开 始 ， 逐 渐 加大 剂 量 是 减 少 不 良 反 应 的 有 效 方 法 。 进 餐 时 或 餐 后 服 用v严 重 副 作 用 （ 罕 见 ） ： 诱 发 乳 酸 性 酸 中 毒 。 禁 用

11、于 肾 功 能不 全 （ 血 肌 酐 水 平 男 性 1.5mg/dl,女 性 1.4mg/dl或 肾 小 球滤 过 率 60ml/min） 、 肝 功 能 不 全 、 严 重 感 染 、 缺 氧 或 接受 大 手 术 的 患 者 。v特 别 注 意 ： 造 影 检 查 使 用 碘 化 造 影 剂 时 ， 应 暂 时 （ 造 影 前48小 时 ） 停 用 二 甲 双 胍 ， 确 定 无 造 影 剂 肾 病 发 生 时 再 继 续使 用 。 （ 二 ） -糖 苷 酶 抑 制 剂v阿 卡 波 糖 ， 伏 格 列 波 糖 ， 米 格 列 醇作 用 机 制 特 点 ： 通 过 竞 争 性 抑 制 小

12、肠 肠 道 刷 状缘 壁 细 胞 -糖 苷 酶 ， 降 低 多 糖 及 蔗 糖 分 解 成 葡 萄糖 ， 使 糖 的 吸 收 延 缓 ， 降 低 餐 后 高 血 糖 、 单 用 不引 起 低 血 糖 、 不 增 加 体 重 。不 良 反 应 ： 为 消 化 道 反 应 （ 结 肠 部 位 未 被 吸 收 的碳 水 化 合 物 经 细 菌 发 酵 而 导 致 的 腹 胀 、 腹 痛 、 腹泻 ） 、 个 别 患 者 出 现 黄 疸 。 用 法 ： 用 餐 时 即 刻 整 片 吞 服 或 与 前 几 口 食物 一 起 咀 嚼 服 用 ， 剂 量 应 个 体 化 。 一 般 初始 剂 量 50mg/

13、tid， 以 后 100mg/tid以 低 剂 量 开 始 ， 逐 渐 增 加 至 满 意 剂 量 a-糖 苷 酶 抑 制 剂 治 疗 的 禁 忌 症v有 明 显 消 化 吸 收 障 碍 的 慢 性 胃 肠 功 能 紊 乱 者 （ 包括 炎 症 、 溃 疡 、 消 化 不 良 、 疝 等 ）v肝 、 肾 功 能 损 害 者v妊 娠 期 和 哺 乳 期v过 敏 者v糖 尿 病 昏 迷 及 昏 迷 前 期 ， 酸 中 毒 或 酮 症 患 者 （ 三 ） 噻 唑 烷 二 酮 类 -胰 岛 素 增 敏 剂v罗 格 列 酮 、 吡 格 列 酮 、 曲 格 列 酮作 用 机 制 ： 高 选 择 性 激 活

14、 PPAR(过 氧 化 物 酶 增 殖物 激 活 受 体 )， 提 高 外 周 和 肝 脏 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 而降 低 血 糖 。作 用 特 点 ： 良 好 的 降 糖 作 用 ， 亦 降 低 胰 岛 素 水 平 ，但 不 破 坏 血 糖 -胰 岛 素 之 间 的 负 反 馈 平 衡 ， 不 易 产 生 低血 糖 。 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 的 不 良 反 应与 磺 脲 类 及 胰 岛 素 合 用 ， 可 出 现 低 血 糖部 分 患 者 的 体 重 增 加可 加 重 水 钠 潴 留可 增 加 心 脏 负 荷 心 功 能 不 全 患 者 禁 忌 使 用可 引 起 贫 血

15、和 红 细 胞 减 少v数 据 分 析 显 示 ： 罗 格 列 酮 可 能 增 加 心 肌 梗 死 或 死 亡 的 风险 ， FDA于 2010年 发 布 了 限 制 该 药 使 用 的 警 告 。v我 国 建 议 用 药 前 进 行 充 分 的 风 险 /效 益 分 析 。 （ 四 ） 磺 脲 类 和 格 列 奈 类 -胰 岛 素 促 泌 剂 磺 脲 类 和 格 列 奈 类 ： 作 用 部 位 均 为 胰 岛 细 胞 膜 上 的 ATP敏 感的 钾 离 子 通 道 （ KATP ） ， 但 结 合 位 点 不 同 ， 格 列 奈 类 不 进 入 胰 岛 细 胞 内 。 作 用 机 制 ： K

16、ATP 是 钾 离 子 进 出 细 胞 的 调 节 通 道 ， 当 血 糖 水 平 升 高 时 ， 葡萄 糖 被 胰 岛 细 胞 摄 取 和 代 谢 ， 产 生 ATP,ATP/ADP比 值 升 高 ， 关 闭 KATP ， 细胞 内 K+外 流 减 少 ， 细 胞 膜 去 极 化 ， 激 活 电 压 依 赖 性 Ca2+通 道 ， Ca2+内 流 、 细胞 内 Ca 2+浓 度 增 高 ， 刺 激 含 有 胰 岛 素 的 颗 粒 外 移 和 胰 岛 素 释 放 ， 使 血 糖 下 降 注 意 ： ATP- 敏 感 的 钾 通 道 还 存 在 于 心 肌 细 胞 、 血 管 平 滑 肌 细 胞

17、 内 ， 它 可 调 节 心肌 收 缩 力 、 耗 氧 量 及 血 管 阻 力 、 血 流 量 。 促 泌 剂 使 其 关 闭 对 心 血 管 有 不 利 影响 （ 降 低 冠 脉 血 流 、 延 长 心 肌 复 极 时 间 ， 导 致 心 律 失 常 ） LOGO促 泌 剂 的 作 用 特 点 比 较 ： 磺 脲 类 与 格 列 奈 类磺 脲 类 1、 餐 前 15分 钟 内 服 用2、 低 血 糖 发 生 率 低3、 肝 代 谢 ， 瑞 格 列 奈胆 汁 排 泄 ， 那 格 列 奈 主肾 排 泄4、 起 效 比 磺 酰 脲 类 快5、 刺 激 胰 岛 素 的 早 期 分 泌 相 ， 更 接

18、 近 生 理 分泌 ， 降 餐 后 血 糖 。胰 岛 细 胞 膜 上 的 KATP， 结 合 位 点 不 同1、 餐 前 半 小 时 内 服 用2、 低 血 糖 发 生 率 高3、 肝 代 谢 、 肾 排 泄（ 格 列 喹 酮 、 苯 脲 以 胆 汁 为 主 ）4、 单 药 平 均 降 HbA1C 2%左 右5、 格 列 苯 脲 作 用 强 ， 宜 引 起低 血 糖 ， 慎 用 ； 格 列 吡 嗪 、 格列 齐 特 、 格 列 喹 酮 作 用 温 和 ，适 于 老 年 人 。 格 列 奈 类均 引 起 体 重 增 加 ，同 类 不 宜 合 用 ， 也不 宜 与 其 它 促 泌 剂联 用 LOG

19、O格 列 吡 嗪 片 ： 5mg/片剂 量 因 人 而 异 ， 一 般 推 荐 剂 量 2.5mg-20mg/ 日 ， 早 餐 前 30分 钟 服 用 ； 日 剂 量 超 过 15mg时 ，宜 分 三 次 在 早 、 中 、 晚 餐 前 服 用 。格 列 喹 酮 片 ： 30mg/片餐 前 半 小 时 服 用 ， 一 般 日 剂 量 15-120mg， 剂量 个 体 化 。 LOGO格 列 美 脲 片 ： 属 于 长 效 制 剂 ,一 般 一天 一 次 顿 服 ， 建 议 早 餐 前 服 用 ， 若 不吃 早 餐 ， 则 于 第 1次 正 餐 前 即 刻 服 用 ，尤 其 注 意 ， 服 药

20、后 不 要 忘 记 进 餐 。 格 列 齐 特 缓 释 片 ： 建 议 早 餐 时 服 用 建 议 早 餐 时 服 用 LOGO瑞 格 列 奈 片 ： 通 常 餐 前 15min内 服 用 ，起 始 量 0.5mg， 已 服 用 降 糖 药 的 推 荐起 始 量 为 1mg， 单 次 最 大 剂 量 为 4mg，随 餐 用 ， 但 最 大 剂 量 不 超 过 16mg。 LOGO常用促泌剂的药理作用特点比较 常 用 胰 岛 素 促 泌 剂 的 药 理 特 点 注 ： a： 常 规 最 大 有 效 剂 量 ， b： 剂 量 分 成 三 份 ， 每 餐 前 一 份 磺 脲 类 与 格 列 奈 类

21、的 主 要 不 良 反 应v低 血 糖 反 应v消 化 道 不 适 ： 如 恶 心 、 呕 吐 等v血 液 系 统 如 粒 细 胞 缺 乏 、 溶 血 性 贫 血 等v皮 肤 过 敏 （ 五 ） GLP-1类 似 物 与 DPP 抑 制 剂 的 降 糖 机 制 GLP-1由 肠 道 L细 胞 分 泌 的 荷 尔 蒙 ， 通 过 刺 激 胰 岛 细 胞 介导 的 胰 岛 素 分 泌 而 起 到 降 糖 的 作 用 ； 还 可 促 进 胰 岛 细 胞增 殖 、 减 少 凋 亡 ， 增 加 胰 岛 细 胞 数 量 。 DPP-IV是 体 内 的 酶 （ 酵 素 ） ， 主 作 用 是 分 解 体 内

22、 的 蛋 白 质， 其 中 一 种 就 是 GLP-1。 GLP-1在 体 内 迅 速 被 DPP-IV降 解 而 失 去 生 物 活 性 ， 其 半 衰期 不 足 2min。 降 糖 机 制 ： 采 用 作 用 时 间 长 的 GLP-1类 似 物 或 DPP-IV抑 制剂 来 延 长 GLP-1的 作 用 时 间 来 达 到 降 糖 的 目 的 。 DPPIV抑 制 剂 Step 3 被 分 解 失 去 活 性增 加 对 胰 岛 素 的 敏 感 性抑 制 胰 升 糖 素 分 泌 ， 减 少 肝 糖原 输 出 GLP-1与 DPPIV抑 制 剂 作 用 关 系 GLP-1类 似 物促 进 胰

23、 岛 素 分 泌延 缓 胃 排 空 ， 抑 制 食 欲 ， 减 轻 体 重 DPPIV保 护 心 血 管 系 统 艾 塞 那 肽 、 利 拉 鲁 肽西 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 GLP-1受 体 激 动 剂 与 DPPIV抑 制 剂 ： 作 用 特 点 比 较vGLP-1受 体 激 动 剂 以 葡 萄 糖 浓 度 依 赖 的 方 式 增 强 胰 岛 素 分泌 ， 一 般 不 会 引 起 低 血 糖 及 体 重 增 加 。 艾 塞 那 肽 与 利 拉 鲁 肽 均 需 皮 下 注 射 。 艾 塞 那 肽 5-10ug/bid， 分 別 在 早 餐 和 晚 餐 前 小 時 进 行 。 利 拉鲁

24、 肽 0.6-1.8mg/qd， 可 在 任 意 时 间 注 射 ， 无 需 根据 进 餐 时 间 给 药 。 艾 塞 那 肽 可 使 HbA1c降 低 0.8%， 利 拉 鲁 肽 的 疗 效和 格 列 美 脲 相 当 。vDPP-IV抑 制 剂 通 过 抑 制 DPP-IV而 减 少 GLP-1在 体 内 的 失 活 西 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 使 用 方 便 ， 每 天 一 次 口 服 。 应用促泌剂的原则应用总原则 1、 可 作 为 无 禁 忌 症 的 2型 糖 尿 病 的 一 线 用 药 ， 特 别 是 不 适 合 用 二 甲 双 胍 者 的 首 选 。2、 联 合 用 药 原

25、 则 促 泌 剂 单 药 治 疗 血 糖 控 制 不 佳 ， 可 和 二 甲 双 胍 、 -糖 苷 酶 抑 制 剂 及 噻 唑 烷 二 酮 类 联 合 应 用 注 意 ： 选 用 不 同 作 用 机 制 的 联 合 ； 最 多 联 用 3种 药 物 仍 不 能 控 制 好 血 糖 ， 应 及 时 启 动 胰 岛 素 治 疗 ； 考 虑 价 效 因 素 ， 积 极 减 轻 负 担 ； 3、 不 同 血 糖 谱 的 选 药 原 则 以 餐 后 血 糖 升 高 者 ， 宜 选 用 格 列 吡 嗪 及 格 列 奈 类 短 效 促 泌 剂 以 空 腹 血 糖 升 高 、 或 空 腹 血 糖 及 餐 后

26、血 糖 均 升 高 者 ， 宜 选 用 中 长 效 促 泌 剂 应 用 促 泌 剂 的 注 意 事 项1、 禁 忌 症 I型 糖 尿 病 、 药 物 过 敏 、 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 、 高糖 性 高 渗 透 压 综 合 征 、 严 重 肝 、 肾 损 伤 ， 妊 娠期 及 哺 乳 期 患 者2、 当 仅 使 用 基 础 胰 岛 素 治 疗 时 ， 不 必 停 用 促 泌 剂3、 当 采 用 每 日 注 射 胰 岛 素 2次 的 治 疗 方 案 时 ， 应停 用 促 泌 剂 。4、 用 药 期 间 需 定 期 检 查 血 糖 及 尿 糖 。注意事项 选用降糖药的经验：l肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物，如双胍类或糖苷酶抑制剂，也可二者联合。另外肥胖者大多伴有胰岛素抵抗，可用胰岛素增敏剂，如罗格列酮或吡格列酮。治疗不满意时可加用胰岛素促泌剂。l非肥胖者一般先选用促泌剂如格列吡嗪、格列美脲；l对年龄较大，有慢性疾病者，宜选用作用弱一些的药物如格列齐特缓释片、格列喹酮。格列喹酮主要从肠道排泄，有轻度肾功能不全者可以使用。瑞格列奈和那格列奈主要从肠道排泄，有肾功能损害者也能使用。l磺脲类促泌剂的降糖作用强弱与药物使用剂量密切相关，降糖作用个体差异较大，一般先采用小剂量，然后根据血糖变化调整用量，以血糖达标为 目的。 2型 糖 尿 病 的 综 合 控 制 目 标