抗菌药物概论带讲义.ppt

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1、第 三 十 八 章抗 菌 药 物 概 论南 方 医 科 大 学 药 学 院 定 义 ： 对 所 有 病 原 体 ， 包 括 微 生 物 、 寄 生 虫 、甚 至 是 肿 瘤 细 胞 所 致 疾 病 的 药 物 治 疗 。 包 括 ： 抗 微 生 物 药 抗 寄 生 虫 药 抗 癌 药1. 化 学 治 疗 (chem otherapy, 化 疗 ) 2、 抗 微 生 物 药 物 定 义 ： 用 于 治 疗 病 原 微 生 物 所 致 感 染 性 疾 病的 药 物 。 选 择 性 的 作 用 于 病 原 微 生 物 ， 抑 制 或杀 灭 病 原 体 而 对 人 体 细 胞 几 乎 没 有 损 害

2、。 包 括 ： 抗 菌 药 抗 真 菌 药 抗 病 毒 药 病 原 微 生 物抗 微 生 物 药 抗 菌 作 用耐 药 性 抗 病 能 力致 病 作 用 防 治 作 用 与 不 良 反 应体 内 过 程 机 体应 用 各 类 抗 菌 药 治 疗 细 菌 所 致 疾 病 过 程 中 ， 应 注 意 机 体 、 细 菌 和药 物 三 者 之 间 在 防 治 疾 病 中 的 相 互 关 系 。 第一节抗菌药物的常用术语 一 、 抗 菌 药 发 展 简 史最 早 的 化 学 治 疗古 希 腊 人 用 雄 蕨 （ male fern） 作 为 肠 道 驱 虫 药古 印 度 人 用 大 风 子 (chau

3、lmoogra)治 疗 麻 风 病我 国 古 代 人 用 豆 腐 霉 治 疗 疖 、 痈16世 纪 水 银 被 用 于 治 疗 梅 毒17世 纪 金 鸡 纳 树 皮 用 于 治 疗 疟 疾 现 代 化 学 治 疗 药 物 的 发 展1935年 德 国 学 者 Domagk报 道 红 色 染 料 百 浪 多 息(Prontosil)对 链 球 菌 及 其 他 细 菌 感 染 的 小 鼠 具 有 保 护 作 用法 国 学 者 Trefouels等 证 明 ， 百 浪 多 息 在 体 内 分 解 为 磺 胺而 起 到 抗 菌 效 果 ， 磺 胺 成 为 第 一 个 抗 细 菌 感 染 的 特 效 药

4、 而用 于 临 床 ， 从 而 开 始 了 化 学 合 成 抗 菌 药 物 的 时 代1940年 Florey和 Chain继 Fleming（ 1929） 发 现 了 青 霉菌 培 养 液 的 抗 菌 作 用 之 后 ， 提 炼 青 霉 素 结 晶 作 为 细 菌 感 染性 疾 病 的 化 学 治 疗 ， 由 此 开 创 了 抗 生 素 “ 黄 金 年 代 ”20世 纪 60年 代 以 来 ， 半 合 成 抗 生 素 的 研 究 成 为 热 门70年 代 以 后 奎 诺 酮 类80年 代 新 的 大 环 内 酯 类 二 、 常 用 术 语抗 菌 药 (antibacterial drugs)

5、： 对 细 菌 有 抑 制 或 杀 灭作 用 的 药 物 ， 包 括 抗 生 素 和 人 工 合 成 药 物 (磺 胺 类 和 奎 诺酮 类 )抗 生 素 (antibiotics） ： 由 各 种 微 生 物 (包 括 细 菌 、 真 菌 、放 线 菌 属 )产 生 的 ， 能 杀 灭 或 抑 制 其 他 微 生 物 的 物 质 。 天然 抗 生 素 有 微 生 物 产 生 ， 人 工 半 合 成 抗 生 素 是 对 天 然 抗 生素 进 行 结 构 改 造 获 得 的 半 成 品 。 抗 菌 谱 (antibacterial spectrum)： 抗 菌 药 物 的 抗 菌范 围 。 临

6、床 选 药 的 基 础 。广 谱 抗 菌 药 ： 对 多 种 病 原 微 生 物 有 效 的 抗 菌 药 ， 如 四 环 素 、氯 霉 素 、 第 三 、 四 代 氟 奎 诺 酮 类 ， 广 谱 青 霉 素 和 广 谱 头 孢菌 素 。窄 谱 抗 菌 药 ： 仅 对 一 种 细 菌 或 局 限 于 某 属 细 菌 有 抗 菌 作 用的 药 物 ， 如 异 烟 肼 仅 对 结 核 杆 菌 有 作 用 ， 而 对 其 他 细 菌 无效 。 抑 菌 药 (bacteriostatic drugs)： 仅 具 有 抑 制 细 菌 生 长繁 殖 而 无 杀 灭 细 菌 作 用 的 抗 菌 药 物 ， 如

7、 四 环 素 类 、 红 霉 素类 、 磺 胺 类 等 。杀 菌 药 (bactericidal drugs)： 具 有 杀 灭 细 菌 作 用 的 抗菌 药 物 ， 如 青 霉 素 类 、 头 孢 菌 素 类 、 氨 基 苷 类 等 抗 生 素 。 最 低 抑 菌 浓 度 (minimal inhibitory concentration,MIC)： 测 定 抗 菌 药 物 抗 菌 活 性 大 小 的一 个 指 标 。 指 的 是 在 体 外 培 养 细 菌 18-24小 时 后 能 抑 制 培养 基 内 病 原 菌 生 长 的 最 低 药 物 浓 度 。最 低 杀 菌 浓 度 (minim

8、um bactericidal concentration, MBC)： 是 衡 量 抗 菌 药 物 抗 菌 活 性 大小 的 指 标 。 能 够 杀 灭 培 养 基 内 细 菌 或 使 细 菌 数 减 少 99.9%的 最 低 药 物 浓 度 称 为 最 低 杀 菌 浓 度 。 化 疗 指 数 (chemotherapeutic index,CI)： 评 价 化 学治 疗 药 物 有 效 性 和 安 全 性 的 指 标 。 常 用 化 疗 药 物 的 半 数 致死 量 LD50与 治 疗 感 染 动 物 的 半 数 有 效 量 ED50之 比 来 表 示 ：LD50/ED50。 或 者 用

9、5%的 致 死 量 LD5与 95%的 有 效 量EC95之 比 来 表 示 ： LD5/ED95.抗 菌 后 效 应 (post antibiotic effect, PAE)： 细 菌 与抗 生 素 短 暂 接 触 ， 抗 生 素 浓 度 下 降 ， 低 于 MIC或 消 失 后 ，细 菌 生 长 仍 受 到 持 续 抑 制 的 效 用 。首 次 接 触 效 应 (first expose effect)： 抗 菌 药 物 在 初次 接 触 细 菌 时 有 强 大 的 抗 菌 效 应 ， 再 度 接 触 或 连 续 与 细 菌接 触 ， 并 不 明 显 地 增 强 或 再 次 出 现 这

10、种 明 显 的 效 应 ， 需 要间 隔 相 当 时 间 （ 数 小 时 ） 以 后 ， 才 会 再 起 作 用 。 第二节抗菌药物的作用机制 抗 菌 药 物 的 作 用 机 制 主 要 是 通 过特 异 性 干 扰 细 菌 的 生 化 代 谢 过 程 ，影 响 其 结 构 和 功 能 ， 使 其 失 去 正常 生 长 繁 殖 的 能 力 而 达 到 抑 制 或杀 灭 细 菌 的 作 用 。 、 抑 制 细 菌 细 胞 壁 的 合 成细 胞 壁 作 用细 胞 壁 的 基 本 成 分 -肽 聚 糖(peptidoglycan)， 或 称 黏 肽胞 壁 黏 肽 的 生 物 合 成 分 胞 浆 内

11、、 胞 浆 膜 、胞 浆 膜 外 三 个 连 贯 的 过 程细 菌 细 胞 壁 缺 损 ： 受 菌 体 内 高 渗 透 压 的影 响 ， 水 分 不 断 渗 入 至 胞 浆 内 ， 使 细 菌膨 胀 、 变 形 ， 在 自 溶 酶 的 作 用 下 破 裂 溶解 而 死 亡 。 革 兰 阳 性 （ G +)菌 细 胞 壁 坚 厚 ， 肽 聚 糖含 量 大 约 占 细 胞 壁 干 重 的 50%80%细 菌 细 胞 壁 的 特 点 ： 革 兰 阴 性 (G -)菌 细 胞 壁 比 较 薄 ， 肽 聚 糖仅 占 1%10%， 在 肽 聚 糖 层 外 有 外 膜 ，由 磷 脂 、 脂 多 糖 及 一

12、组 特 异 蛋 白 组 成 ，它 是 阴 性 菌 对 外 界 的 保 护 屏 障 、 影 响 胞 浆 膜 通 透 性n胞 浆 膜 结 构 与 功 能 ： 由 类 脂 质 和 蛋 白 质 分子 构 成 的 半 透 膜 ， 具 有 渗 透 屏 障 及 运 输 物 质的 功 能n与 胞 浆 膜 中 磷 脂 结 合 多 粘 菌 素 En与 真 菌 胞 浆 膜 中 麦 角 固 醇 结 合 制 霉 菌 素 、 两 性 霉 素 B n细 菌 核 糖 体 为 70S（ 30S、 50S亚 基 ） ，哺 乳 动 物 为 80S(40S、 60S亚 基 ）n抗 菌 药 对 菌 体 的 核 糖 体 高 度 选 择

13、性3、 抑 制 细 菌 蛋 白 质 的 合 成 细 菌 蛋 白 质 的 合 成 过 程 ： 始 动 阶 段 肽链延伸 肽链终止 n1. 起 始 阶 段 ： 阻 止 30S亚 基 和 70S亚 基 合 成 始 动 复合 物 氨 基 苷 类n2.肽 链 延 伸 阶 段 ： 与 核 蛋 白 体 30S亚 基 结 合 ， 阻 止氨 基 酰 t-RNA进 入 30S亚 基 A位 四 环 素 类n3.终 止 阶 段 ： 阻 止 终 止 因 子 与 A位 结 合 ， 使 合 成 的肽 链 不 能 从 核 糖 体 释 放 出 来 ， 致 使 核 糖 体 循 环 受 阻 ，合 成 不 正 常 无 功 能 的 肽

14、 链 氨 基 苷 类 、 影 响 核 酸 和 叶 酸 代 谢n抑 制 DNA回 旋 酶 ， 使 DNA复 制 受 阻 ， 导 致DNA降 解 及 细 菌 死 亡 ： 喹 诺 酮 类n抑 制 RNA多 聚 酶 ， 从 而 阻 断 mRNA的 合 成 ：利 福 霉 素 类n核 酸 类 似 物 抗 病 毒 药 物 阿 糖 腺 苷(vidarabine)、 更 昔 洛 韦 （ ganciclovir）等 抑 制 病 毒 DNA合 成 的 酶 ， 使 病 毒 复 制 受 阻 ，发 挥 抗 病 毒 作 用 。 叶 酸 的 合 成蝶 啶 对 氨 基 苯 甲 酸 (PABA) 二 氢 蝶 酸二 氢 蝶 酸 谷

15、 氨 酸 二 氢 叶 酸二 氢 叶 酸 四 氢 叶 酸 （ 一 碳 单 位 载体 的 辅 酶 参 与 了 嘧 啶 核 苷 酸 和 嘌 呤 核 苷 酸的 合 成 ）磺 胺 类 与 PABA竞 争 二 氢 碟 酸 合 成 酶 ， 影响 细 菌 体 内 的 叶 酸 代 谢 ， 由 于 叶 酸 缺乏 ， 细 菌 体 内 核 苷 酸 合 成 受 阻 。 第三节细菌耐药性 、 细 菌 耐 药 性 的 产 生细 菌 耐 药 性 (bacterial resistance)是 细 菌 产生 对 抗 生 素 不 敏 感 的 现 象 ， 产 生 原 因 是 细 菌在 自 身 生 存 过 程 中 的 一 种 特 殊

16、 表 现 形 式 。 、 耐 药 性 的 种 类固 有 耐 药 (intrinsic resistance) ： 又 称 天 然 耐 药 ， 由细 菌 染 色 体 基 因 决 定 ， 代 代 相 传 ， 不 会 改 变 。如 链 球 菌 对 氨 基 苷 类 抗 生 素 天 然 耐 药 ； 肠 道 G-杆 菌 对 青 霉 素 G天 然 耐 药 ； 铜 绿 假 单 孢 菌 对 多 数 抗 生 素 不 敏 感获 得 性 耐 药 (acquired resistance)： 由 于 细 菌 与 抗 生素 接 触 后 ， 由 质 粒 介 导 ， 通 过 改 变 自 身 的 代 谢 途 径 ，使 其 不

17、被 抗 生 素 杀 灭 。 如 金 黄 色 葡 萄 糖 球 菌 产 生 -内 酰胺 酶 而 对 -内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 药 。 3、 耐 药 的 机 制 )产 生 灭 活 抗 菌 药 物 的 酶 耐 药 性 产 生 的 最 重要 机 制 之 一 ， 使 抗 菌 药 物 在 与 细 菌 作 用 之 前 即 被酶 破 坏 而 失 去 抗 菌 活 性-内 酰 胺 酶 ： 使 青 霉 素 类 和 头 孢 菌 素 类 的 -内 酰 胺 环 水解 而 灭 活氨 基 苷 类 抗 生 素 钝 化 酶 ： 乙 酰 化 酶 ， 腺 苷 化 酶 ， 核 苷化 酶 ， 磷 酸 化 酶 ， 将 乙 酰 基 ，

18、 腺 苷 酰 基 和 磷 酰 基 连 接 到 氨基 苷 类 的 氨 基 或 羟 基 上其 他 酶 类 ： 细 菌 产 生 氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶 灭 活 氯 霉 素 ； 酯酶 灭 活 大 环 内 酯 类 抗 生 素 ； 金 黄 色 葡 萄 球 菌 产 生 核 苷 转 移酶 灭 活 林 可 霉 素 3、 耐 药 的 机 制 )抗 菌 药 物 作 用 靶 位 的 改 变 (1)改 变 了 细 胞 内 膜 上 与 抗 生 素 结 合 部 位 的 靶 蛋 白 ， 降 低与 抗 生 素 的 亲 和 力 ， 使 抗 生 素 不 能 与 其 结 合 。 如 肺 炎 链 球菌 对 青 霉 素 的 高

19、度 耐 药(2)产 生 一 种 新 的 原 来 敏 感 菌 没 有 的 靶 蛋 白 ， 使 抗 生 素 不能 与 新 的 靶 蛋 白 结 合 。 如 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA)多个 青 霉 素 结 合 蛋 白 2a(PBP 2a)。(3)靶 蛋 白 数 量 的 增 加 。 如 肠 球 蛋 白 对 -内 酰 胺 类 的 耐 药 性 是 既产 生 -内 酰 胺 酶 又 增 加 青 霉 素 结 合 蛋 白 的 量 ， 同 时 降 低 青 霉 素 结 合蛋 白 与 抗 生 素 的 亲 和 力 ， 形 成 多 重 耐 药 机 制 。 3、 耐 药 的 机 制 )改 变

20、细 菌 外 膜 通 透 性细 菌 接 触 抗 生 素 后 ， 可 以 通 过 改 变 通 道 蛋 白 (porin)的 性 质 和 数 量 来 降 低 细 菌 的 膜 通 透 性 而 产 生 获 得性 耐 药 。细 菌 外 膜 通 道 蛋 白 ： OmpF和 OmpC组 成 非 特 异 性跨 膜 通 道 ； 多 次 接 触 抗 生 素 后 ， 菌 株 突 变 ， OmpF通 道 蛋 白 丢 失 ， 导 致 -内 酰 胺 类 、 奎 诺 酮 类 等 药 物进 入 菌 体 内 减 少 某 些 细 菌 能 将 进 入 菌 体 的 药 物 泵 出 体外 ， 这 种 泵 因 需 能 量 ， 故 称 主

21、动 流 出系 统 (active efflux system)4)影 响 主 动 流 出 系 统3、 耐 药 的 机 制 抗 生 素 外 排 泵 穿 透 G-菌 的 内 膜 和 外 膜 示 意 图 FluorescentFluorescent + Phase contrast doxorubicin withdrawn for 6h doxorubicin control indomethacin SC236 、 耐 药 基 因 的 转 移 方 式获 得 性 耐 药 可 通 过 突 变 或 垂 直 传 递 ， 更 多 见的 是 水 平 转 移 ， 即 通 过 转 导 、 转 化 、 结 合 等

22、方 式 将 耐 药 性 从 供 体 细 胞 转 移 给 其 他 细 菌 。 、 耐 药 基 因 的 转 移 方 式突 变 (mutation):对 抗 生 素 敏 感 的 细 菌 因 编 码 某 个蛋 白 的 基 因 发 生 突 变 ， 导 致 蛋 白 质 结 构 的 改 变 ，不 能 与 相 应 的 药 物 结 合 或 结 合 能 力 降 低 。回 旋 酶 基 因 突 变 奎 诺 酮 类RNA聚 合 酶 基 因 突 变 利 福 平 、 耐 药 基 因 的 转 移 方 式转 导 (transduction):由 噬 菌 体 (phage)完 成 ， 由 于噬 菌 体 的 蛋 白 外 壳 上 掺

23、 有 细 菌 DNA， 如 这 些 遗 传物 质 含 有 药 物 耐 受 基 因 ， 则 新 感 染 的 细 菌 将 获 得耐 药 ， 并 将 此 特 点 传 递 给 后 代 。 、 耐 药 基 因 的 转 移 方 式转 化 (transformation):敏 感 细 菌 将 环 境 中 的 游 离DNA(来 自 其 他 细 菌 )掺 进 敏 感 细 菌 的 DNA中 ， 使其 表 达 的 蛋 白 质 发 生 部 分 的 改 变 ， 这 种 转 移 遗 传信 息 的 方 式 叫 做 转 化 。转 化 的 典 型 代 表 ： 耐 青 霉 素 的 肺 炎 球 菌产 生 不 同 的 青 霉 素 结

24、 合 蛋 白 (PBPs),该 PBPs与 青霉 素 的 亲 和 力 低 。 对 编 码 的 PBPs的 基 因 进 行 核 酸序 列 分 析 ， 发 现 有 一 段 外 来 的 DNA. 、 耐 药 基 因 的 转 移 方 式接 合 (conjugation):细 菌 间 通 过 性 菌 毛 或 桥 接 进 行基 因 传 递 的 过 程 。编 码 多 重 耐 药 基 因 的 DNA可 经 此 途 径 转 移 ， 是 耐药 扩 散 的 及 其 重 要 的 机 制 之 一 。可 转 移 的 遗 传 物 质 中 含 有 质 粒 的 两 个 不 同 的 基 因编 码 部 位 ：编 码 耐 药 部 分

25、 耐 药 决 定 质 粒 (R-determinant plasmid)编 码 接 合 所 必 需 的 基 因 耐 药 转 移 因 子 (resistance transfer factor) 、 多 重 耐 药 的 产 生 与 对 策(1)多 重 耐 药 的 概 念 多 重 耐 药 (multidrug resistance,MDR)是 指 细菌 对 多 种 药 物 耐 药 ， 又 称 为 多 药 耐 药 。 ( )产 生 多 重 耐 药 的 主 要 细 菌 和 机 制 甲 氧 西 林 耐 药 金 黄 色 葡 萄 球 菌 与 甲 氧 西 林 耐 药凝 固 酶 阴 性 的 葡 萄 球 菌 ，

26、青 霉 素 耐 药 肺 炎 球 菌 ，万 古 霉 素 耐 药 肠 球 菌 ， 对 三 代 头 孢 菌 素 耐 药 的 G-杆 菌 ， 对 碳 青 霉 素 烯 耐 药 的 铜 绿 假 单 胞 菌 ， 对 奎诺 酮 耐 药 的 大 肠 埃 希 菌 。 ( )控 制 细 菌 耐 药 的 措 施可 用 一 种 抗 菌 药 物 的 感 染 不 用 多 种 抗 菌 药 物 联 合窄 谱 抗 菌 药 可 控 制 的 感 染 不 用 广 谱 抗 菌 药 物严 格 掌 握 抗 菌 药 物 的 预 防 应 用 、 局 部 使 用 的 适 应症 ， 避 免 滥 用医 院 内 对 耐 药 菌 感 染 的 患 者 应

27、采 取 相 应 的 消 毒 隔离 措 施 ， 防 治 细 菌 的 院 内 交 叉 感 染对 抗 菌 药 物 要 严 加 管 理 ， 抗 菌 药 物 的 购 买 和 使 用必 须 凭 医 生 处 方 第四节抗菌药物合理应用原则 、 尽 早 确 定 病 原 菌 、 按 适 应 证 选 药 药 物 的 抗 菌 谱 、 药 效 学 和 药 动 学 差 异 患 者 状 况 、 抗 菌 药 物 的 预 防 应 用n预 防 风 湿 热 的 发 作 苄 星 青 霉 素 、 普 鲁 卡因 青 霉 素n流 行 性 脑 膜 炎 发 病 季 节 磺 胺 嘧 啶n进 入 疟 疾 区 的 人 群 乙 胺 嘧 啶 与 磺

28、胺 多 辛复 方 制 剂n心 脏 病 患 者 （ 风 湿 性 、 先 天 性 、 动 脉 硬 化等 ） 口 腔 、 尿 路 及 心 脏 手 术 前 青 霉 素n复 杂 外 伤 、 战 伤 和 闭 塞 性 脉 管 炎 患 者 需 进行 截 肢 手 术 时 ， 防 止 气 性 坏 疽 青 霉 素n胃 肠 道 、 胸 腹 部 手 术 后 、 抗 菌 药 物 的 联 合 应 用抗 菌 药 联 合 应 用 的 目 的n1.利 用 协 同 作 用 提 高 疗 效n2.延 迟 或 减 少 耐 药 菌 的 出 现 ， 并减 轻 毒 副 反 应n3.对 混 合 感 染 或 不 能 作 细 菌 学 诊断 时 可

29、扩 大 抗 菌 范 围 、 抗 菌 药 物 的 联 合 应 用联 合 用 药 必 须 有 明 确 的 指 征n 病 因 未 明 的 严 重 感 染 ；n 单 一 抗 菌 药 不 能 控 制 的 混 合 感 染 及 严 重 感 染 ；n 结 核 病 、 慢 性 骨 髓 炎 需 长 期 用 药 治 疗n 其 他 ：治 疗 隐 球 菌 脑 膜 炎 ， 合 用 两 性 霉 素 B及 氟 胞嘧 啶 ， 可 减 少 前 者 的 用 量 ， 降 低 毒 性 。大 剂 量 的 青 霉 素 治 疗 细 菌 性 脑 膜 炎 的 时 候可 以 加 入 磺 胺 等 联 合 用 药 的 四 种 可 能 结 果n协 同

30、作 用n拮 抗 作 用n相 加 作 用n无 关 或 相 加 作 用 抗 菌 药 根 据 作 用 性 质 可 分 为 ：n 类 ： 繁 殖 期 杀 菌 药 -内 酰 胺 类n 类 ： 静 止 期 杀 菌 药 氨 基 苷 类 、 多 粘 菌 素 类n 类 ： 快 速 抑 菌 药 四 环 素 、 大 环 内 酯 类n 类 ： 慢 速 抑 菌 剂 磺 胺 类I+II 协 同I+III 拮 抗I+IV, III+IV 相 加II+III 相 加 或 者 协 同 、 防 治 抗 菌 药 物 的 不 合 理 使 用1） 各 种 病 毒 、 衣 原 体 、 支 原 体 感 染 ， 抗 菌 药 通 常 无 效

31、，感 冒 、 上 呼 吸 道 感 染 多 是 病 毒 性 ， 故 少 用 抗 菌 素 ， 而 使用 抗 病 毒 药 。 ） 除 病 情 严 重 或 疑 为 细 菌 感 染 外 ， 原 因 不 明 的 发 热 患 者不 宜 用 抗 菌 药 ） 除 局 部 用 药 的 杆 菌 肽 ， 磺 胺 米 隆 、 磺 胺 嘧 啶 银 外 ， 应尽 量 避 免 局 部 使 用 ， 防 止 发 生 过 敏 及 耐 药 性 。 ） 剂 量 要 适 宜 ， 疗 程 要 足 够 。 、 患 者 的 其 他 因 素 与 抗 菌 药 物 的 应 用 ） 肾 功 能 减 退 ） 肝 功 能 减 退 ） 对 新 生 儿 、

32、儿 童 、 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 要 谨 慎 化 疗 指 数 可 用 下 列 哪 个 比 例 关 系 来 衡 量 ？ A.ED95/LD5 B.ED5/LD95 C.ED50/LD50 D.LD95/ED5 E.LD5/ED95繁 殖 期 杀 菌 药 与 静 止 期 杀 菌 药 合 用 的 效 果 是 ： A.增 强 B.相 加 C.无 关 D.拮 抗 E.相 减青 霉 素 G与 四 环 素 合 用 的 效 果 是 ： A.增 强 B.相 加 C.无 关 D.拮 抗 E.毒 性 增 加 简 述 抗 菌 药 物 的 主 要 作 用 机 制 以 及 细 菌对 抗 菌 药 物 耐 药 性 的 主 要 机 制繁 殖 期 杀 菌 药 与 速 效 抑 菌 药 是 否 可 联 合应 用 ？