三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略

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1、三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略福 建 省 肿 瘤 医 院乳 腺 内 科刘 健上 海2008.08.29 提 纲l三阴性乳腺癌的概念l三阴性乳腺癌的特征l三阴性乳腺癌的治疗策略 第 一 部 分三 阴 性 乳 腺 癌 的 概 念 三 阴 性 乳 腺 癌 的 定 义l三 阴 性 乳 腺 癌 指 乳 腺 癌 细 胞 的 雌 激 素 受 体（ ER） 、 孕 激 素 受 体 （ PR） 和 人 表 皮 生 长 因 子受 体 -2（ HER-2） 均 阴 性 的 乳 腺 癌 亚 型 。l三 阴 性 乳 腺 癌 的 特 征 与 基 底 细 胞 样 乳 腺 癌（ Basal-like） 、 BRCA1相

2、关 乳 腺 癌 极 为 相 似 。 三 阴 性 乳 腺 癌 成 为 关 注 热 点 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三 阴 性 乳 腺 癌 的 判 断 标 准 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 ALLRED SCORE标 准 三 阴 性 乳 腺 癌 的 异 质 性三 阴 性 乳 腺 癌（ ER-、 PR-、HER-2-） 浸 润 性 导 管 癌其 他 病 理 类 型 基 底 细 胞 样 癌（ Basal-like）非 基 底 细 胞 样 癌 基 底 细 胞 样 癌 的 几 种 定 义1. ER/HER-2-、 CK5/6和 /或 H

3、ER-1+。2. CK5/6+、 cavoelin1+、 CAIX+、 p63和 /或 CD117+。3. CK5/6和 /或 CK14+4. CK5/14+ 三 阴 性 乳 腺 癌 与 基 底 细 胞 样 癌 区 别l基 底 细 胞 样 乳 腺 癌 表 达 乳 腺 基 底 细 胞 的 基 因 特 征 ，绝 大 部 分 ER-， PR-， HER-2-。l基 底 细 胞 样 癌 和 三 阴 性 乳 腺 癌 的 临 床 、 病 理 特 征 极为 相 似 。l临 床 上 两 者 经 常 互 通 ， 但 两 者 并 非 同 一 类 型 。l三 阴 性 乳 腺 癌 是 基 底 细 胞 样 乳 腺 癌

4、的 主 要 类 型 ， 目前 缺 乏 有 效 的 治 疗 手 段 ， 病 情 迅 速 恶 化 。 三 阴 性 乳 腺 癌 与 基 底 细 胞 样 癌 关 系 Perou .2008 ASCO 三 阴 性 乳 腺 癌 与 BRCA1相 关 乳 腺 癌 的 比 较 BRCA1相 关 乳 腺 癌 与 基 底 细 胞 样 癌 关 系 Sorlie T et al.PNAS 100:8418-23,2003 三 阴 性 乳 腺 癌 ,基 底 细 胞 样 癌 ,BRCA1相 关乳 腺 癌 三 者 间 的 关 系 犹 太 妇 女 BRCA1突 变与 三 阴 乳 腺 癌 关 系 密 切l 495例 犹 太 妇

5、 女 乳 腺 癌 患 者 的 DNA样 品 分 析 结 果 ：l 三 阴 乳 腺 癌 65例 ， 占 13.1%，l BRCA1突 变 者 中 70.4%是 三 阴 乳 腺 癌 ，l 非 BRCA1突 变 者 中 仅 有 9.8%是 三 阴 乳 腺 癌 （ P0.001） ，l 三 阴 乳 腺 癌 往 往 预 示 着 BRCA1突 变 ， 这 有 助 于 治 疗 用 药 的选 择 。 Comen et al. 2008 ASCO abstr 22002 第 二 部 分三 阴 性 乳 腺 癌 的 特 征 基 底 细 胞 样 癌 的 基 因 特 征 基 底 细 胞 样 乳 腺 癌 的 关 键 基

6、因EGFR、 Ki-ras、 Cry/ab等 Perou C M.2008 ASCO 基 底 细 胞 样 癌 基 因 表 达与 其 他 类 型 的 差 异 Perou C M.2008 ASCO 基 底 细 胞 样 癌 与 非 基 底 细 胞 样 癌 的 比 较免 疫 组 化 （ IHC） 三 阴 性 乳 腺 癌 与 其 他 类 型 的 分 子 标 志 差 异 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 预 后 与 分 子 标 志 的 关 系 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 患 病 因 素 三

7、阴 性 乳 腺 癌 的 发 病 率l 三 阴 乳 腺 癌 约 占 乳 腺 癌 的 15%左 右 。 Bauer et al.Cancer. 2007;109(9):1721-1728. l 244例 乳 腺 癌 中 ， 三 阴 乳 腺 癌 39例 ， 占 16%。 Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. l 348例 乳 腺 癌 中 ， 19.3%是 三 阴 乳 腺 癌 。 Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. l 1776例 乳 腺 癌 中 237例 是 三 阴 乳 腺 癌 ， 占 13.4%。 Osako et al. 200

8、8 ASCO abstr 22208. l 1601名 患 者 中 190名 为 三 阴 乳 腺 癌 患 者 ， 占 11.2 。 Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.l 482名 乳 腺 癌 患 者 中 117名 为 三 阴 乳 腺 癌 ， 占 24.3%。 Haffty et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657. 三 阴 性 乳 腺 癌 与 种 族 关 系l 三 阴 乳 腺 癌 124例 ， 57.3%为 非 洲 裔 美 国 人 ， 14.5%西 班 牙人 ， 28.2%其 他 种 族 人 。 N

9、athan et al. 2008 ASCO abstr 1100.l 在 美 国 非 洲 裔 妇 女 乳 腺 癌 发 生 率 占 24%， 但 死 亡 率 占 33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. l 282例 非 洲 裔 妇 女 乳 腺 癌 ,其 中 ， 三 阴 乳 腺 癌 占 30%。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.l 147例 三 阴 乳 腺 癌 中 非 洲 裔 妇 女 占 90%。 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22207. 三 阴 性 乳 腺 癌 的 临 床 特 点l 易

10、 发 生 内 脏 转 移l 预 后 与 肿 瘤 大 小 和 淋 巴 结 状 态 无 关l 短 期 内 复 发l 复 发 高 峰 在 1-3年l 5年 内 死 亡 率 高l 脑 转 移 风 险 高l 迅 速 出 现 远 处 转 移 并 导 致 死 亡l 目 前 缺 乏 有 效 的 治 疗 方 法 三 阴 性 与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 的 临 床 特 征 比 较 三 阴 性 与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 的 临 床 特 征 比 较 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三 阴 性 乳 腺 癌 的 组 织 学 级 别 高 Yi SY et al.2008 ASCO

11、abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 的 局 部 受 累 较 常 见 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 的 局 部 复 发 情 况 更 严 重 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 的 预 后 比 较 三 阴 性 乳 腺 癌 预 后 差 三 阴 性 乳 腺 癌 无 远 处 转 移 生 存 率 低中 位 随 访 8.1年 三 阴 性 乳 腺 癌 远 处 转 移 风 险 在 头 三 年中 位 随 访 8.1年 三 阴 性 乳 腺 癌 总 生 存 率 比 较 Yi SY et

12、al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 治 疗 结 束 到 死 亡 的 时 间 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三 阴 性 乳 腺 癌 5年 生 存 率 低 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三 阴 性 乳 腺 癌 易 发 生 脑 转 移 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三 阴 性 乳 腺 癌 发 生 脑 转 移 时 间 早 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 发 生 脑 转 移 后 存 活 时 间 短 Heiz F,et al.2008 ASCO

13、 abs.1010 美 国 非 洲 裔 妇 女 三 阴 乳 腺 癌 的 临 床 特 点l 282例 美 国 非 洲 裔 妇 女 乳 腺 癌 ， 三 阴 乳 腺 癌 占 30%， 中 位 年龄 57岁 ， III/IV与 非 三 阴 乳 腺 癌 相 比 为 高 (32% vs. 20%, p0.01)，l 中 为 随 访 5.5年 ， I期 三 阴 乳 腺 癌 的 局 部 复 发 率 与 非 三 阴 乳 腺癌 相 比 为 高 （ 25% vs.10%， p=0.04） ， II期 三 阴 乳 腺 癌 和 非三 阴 乳 腺 癌 的 局 部 复 发 率 分 别 为 31%和 13%（ p=0.02）

14、 ，l I期 三 阴 乳 腺 癌 和 非 三 阴 乳 腺 癌 的 DFS分 别 为 4.7年 和 8.7年（ p=0.04） ，l II期 三 阴 乳 腺 癌 和 非 三 阴 乳 腺 癌 的 OS分 别 为 2.8年 和 7年（ p=0.01)。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039. 基 底 细 胞 样 癌 乳 腺 癌 的 预 后 极 差 第 三 部 分三 阴 性 乳 腺 癌 的 治 疗 策 略 三 阴 性 乳 腺 癌 的 治 疗 策 略 三 阴 性 乳 腺 癌 治 疗 的 靶 点 引 起 DNA双 链 断 裂 的 化 疗 药 物 部 分 化 疗 和 靶 向 药

15、物对 basal-like乳 腺 癌 的 作 用 Perou C M.2008 ASCO 三 阴 性 乳 腺 癌 的 新 辅 助 化 疗与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 比 较 总 生 存 率 低 三 阴 性 乳 腺 癌 的 新 辅 助 化 疗与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 比 较 ， pCR病 例 的 预 后 一 样 好 三 阴 性 乳 腺 癌 新 辅 助 化 疗 pCR率 Perou C M.2008 ASCO 紫 杉 醇 及 蒽 环 类 的 新 辅 助 化 疗l 在 接 受 含 紫 杉 醇 及 蒽 环 类 的 新 辅 助 化 疗 后 ， 病 理 完 全 缓 解率 l basal-like乳

16、 腺 癌 ： 45% (95% CI, 24-68) l HER-2高 表 达 型 乳 腺 癌 ： 45% (95% CI, 23-68) l Luminal型 乳 腺 癌 ： 6 (95% CI, 1-21)，l normal-like型 乳 腺 癌 ： 无 一 获 得 病 理 完 全 缓 解 (95% CI, 0-31)。l 研 究 表 明 basal-like型 乳 腺 癌 及 HER-2高 表 达 型 乳 腺 癌 患 者相 对 于 luminal型 及 normal-like型 乳 腺 癌 对 含 紫 杉 醇 及 蒽 环类 的 新 辅 助 化 疗 效 果 更 好 。 Rouzier e

17、t al.Clin Cancer Res.2005， 11:5678-85. AC方 案 新 辅 助 化 疗l 107名 患 者 中 ， 34名 (32%)为 basal-like型 乳 腺 癌 ,11名 (10%)为 HER2高 表 达 型 乳 腺 癌 ,62名 (58%)为 luminal型 乳 腺 癌 。l 在 经 过 AC方 案 新 辅 助 化 疗 后 ,三 种 肿 瘤 的 临 床 完 全 缓 解 率 分别 为 85%、 70%及 47 （ P 0.0001） . l 病 理 完 全 缓 解 率 分 别 为 27 、 36 及 7 34（ P = 0.01） 。l basal-like

18、型 及 HER2高 表 达 型 乳 腺 癌 对 化 疗 早 期 疗 效 好 ，但 其 无 远 处 转 移 生 存 率 及 总 生 存 期 均 较 luminal型 乳 腺 癌 差 ，P值 分 别 为 0.04及 0.02。l basal-like型 及 HER2高 表 达 型 乳 腺 癌 经 治 疗 后 出 现 高 复 发 、预 后 差 ， 很 大 程 度 上 与 化 疗 后 肿 瘤 残 留 有 关 (P = 0.003) 。 Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004， 80:1023. 三 阴 性 乳 腺 癌 新 辅 助 化 疗 有 较 高 的 pC

19、R率 Affymetrix U133A基 因 预 测l I-III期 乳 腺 癌 根 据 分 子 表 型 区 分 为 ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)两 型 ， 接 受 T/FAC方 案 新 辅 助 化 疗 ，l 疗 效 达 pCR或 微 残 留 者 在 ER-/HER-2-型 为 47%， ER+/HER-2-型 为 17%。l ER-/HER-2-型 基 因 预 测 因 子 包 含 116基 因 探 针 ， 其 敏 感 性 为78%、 特 异 性 77%、 阳 性 预 测 值 和 阴 性 预 测 值 均 为 78%， 预测 价 值 AUC=0.85。 E

20、R+/HER-2-型 基 因 预 测 因 子 包 含 89基因 探 针 ， 其 敏 感 性 为 64%、 特 异 性 84%、 阳 性 预 测 值 44%和阴 性 预 测 值 92%， 预 测 价 值 AUC=0.84。l 该 技 术 预 测 T/FAC方 案 的 治 疗 效 能 对 ER-/HER-2-型 能 提 高 7倍 ， 对 ER+/HER-2-型 能 提 高 5倍 。 Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571. 多 西 紫 杉 醇 /卡 铂 新 辅 助 化 疗l 60例 II、 III期 乳 腺 癌l 4周 期 多 西 紫 杉 醇 和 卡 铂 新 辅 助 化

21、 疗l 14例 pCR病 例 中 10例 是 三 阴 乳 腺 癌 ， 相 比 HR+/HER2 型 (p=0.0847)或 HER2+型 (p=0.0635)， 三 阴 乳 腺 癌 具 有 更 高的 pCR率 。 Chang et al. 2008 ASCO abstr 604. 含 铂 类 方 案 联 合 靶 向 药 物 新 辅 助 化 疗 紫 杉 类 能 提 高 三 阴 性 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 效 果 高 危 乳 腺 癌 的 高 剂 量 辅 助 性 化 疗l 大 于 9个 淋 巴 结 转 移 的 高 危 乳 腺 癌 ： 4周 期 E90C600序 贯 3周 期 的 C600M40F

22、600方 案 （ 双 周 方 案 ） 2周 期 E90C600（ 双 周 方 案 ） 序 贯 2周 期 的E90C3000Thiotepa400 方 案 （ HD） （ 三 周 方 案 ）l 高 剂 量 化 疗 组 在 无 事 件 生 存 率 及 总 生 存 期 方 面 均 有 明 显 改善 （ 高 危 乳 腺 癌 较 非 高 危 乳 腺 癌 的 5年 EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.43 0.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.39 0.87, P = 0.

23、007） 。l 治 疗 效 果 在 三 阴 乳 腺 癌 或 肿 瘤 等 级 为 G3这 些 具 有 较 差 预 后表 型 的 乳 腺 癌 患 者 中 尤 为 显 著 。 Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-mdm551 NCIC CTG MA.21试 验 资 料l 入 组 2104例 中 的 1623例 测 定 ER, PR, 和 HER2，l 三 阴 乳 腺 癌 551例 ， 随 访 30.4个 月 后 共 有 261个 病 例 复 发 ，l 经 COX模 型 分 析 ， 3年 RFS三 阴 乳 腺 癌 为 80.5%， 全 部 已 测定 ER, P

24、R, 和 HER2患 者 为 86.5%（ p=0.0002） ,未 测 定 者 为87.7%（ p 0.0001)。l 多 因 素 分 析 提 示 三 阴 乳 腺 癌 RFS明 显 降 低 。 因 复 发 病 例 太 少尚 无 法 分 析 不 同 方 案 对 三 阴 乳 腺 癌 的 影 响 。 Burnell et al. 2008 ASCO abstr 550. 含 铂 类 方 案 对 晚 期 三 阴 性 乳 腺 癌 效 果 Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008 卡 铂 联 合 紫 杉 醇 治 疗 晚 期 三 阴 乳 腺 癌l 对 14名 发 生 远 处 转

25、移 或 复 发 的 三 阴 乳 腺 癌 ： 4名 患 者 既 往 接受 含 紫 杉 醇 的 方 案 辅 助 化 疗 ， 6名 患 者 既 往 接 受 含 蒽 环 类 的方 案 辅 助 化 疗 。l TC方 案 ： 紫 杉 醇 80mg/m2及 卡 铂 AUC2 D1, D8, D15每 周方 案 或 紫 杉 醇 175mg/m2及 卡 铂 AUC5 D1三 周 冲 击 方 案l 8名 患 者 （ 57%） PR（ 其 中 有 3名 患 者 治 疗 后 达 大 PR） ， 2名患 者 达 SD， 4名 患 者 发 生 肿 瘤 进 展 。l 治 疗 后 肿 瘤 中 位 进 展 时 间 为 16周

26、（ 4-28周 ） 。l TC方 案 对 远 处 转 移 及 复 发 的 三 阴 乳 腺 癌 患 者 有 较 高 的 有 效率 ， 对 既 往 用 过 紫 杉 醇 的 患 者 及 有 大 病 灶 患 者 仍 呈 现 出 较好 的 效 果 。 Chia et al.2007 ASCO abstr 1086. 晚 期 三 阴 性 乳 腺 癌 的 靶 向 治 疗 三 阴 乳 腺 癌 的 增 殖 依 赖 EGFR/HER1cetuximab /carboplatin效 果 更 好l TBCRC 001试 验 共 有 102例 转 移 性 三 阴 乳 腺 癌 入 组l 31例 单 用 cetuximab

27、： PR 6% ， SD 4%,l 71例 cetuximab 联 合 carboplatin： RR 18%, SD 9%.l 一 线 治 疗 RR14%， 二 线 治 疗 RR 31%,三 线 治 疗 RR 17%， 似乎 疗 效 不 受 既 往 化 疗 影 响 .l 三 阴 乳 腺 癌 的 中 位 PFS仅 2个 月 ， 提 示 预 后 凶 险 。l 9个 病 人 在 治 疗 前 后 活 检 ， 其 中 2例 EGFR 通 路 的 基 因 表 达减 弱 （ 1PR, 1SD） ， 5例 基 因 表 达 不 变 或 增 高 (1SD, 4 PD)。 Carey et al. 2008 AS

28、CO abstr 1009. 有 效 的 治 疗 前 后 基 因 表 达 水 平 的 改 变 TBCRC001试 验 Cetuximab/carbplatin Perou C M.2008 ASCO 三 阴 乳 腺 癌 治 疗 的 最 佳 策 略 是 寻 找 作 用 靶 点l DNA： DNA畸 变 如 BRCA1突 变 ， 随 后 的 DNA修 复 障 碍 。治 疗 上 用 导 致 DNA双 链 断 裂 的 药 物 ： 铂 类 、 拓 钋 异 构 酶 I和 II抑 制 剂l PARP1： DNA单 链 断 裂 修 复 的 关 键 酶 ， 对 BRCA1突 变 者 ，治 疗 上 用 PARP1

29、抑 制 剂 ， 使 BRCA1失 去 功 能 。l EGFR： 过 度 表 达 者 (50-70%)， 用 cetuximab,erlotinib。l C-kit: 过 度 表 达 者 (31%)， 用 lmatinib。l Src: 酪 氨 酸 激 酶 ， 过 度 表 达 者 对 dasatinib敏 感 。l 其 他 ： 雄 激 素 受 体 （ Bicalutamide） 、 PTEN(mTOR抑 制剂 )、 TGF-（ TGF-诘 抗 剂 ） 、 TRAIL（ TRAIL受 体 激 动 剂 ） 。 目 前 热 点 研 究 的 化 疗 药 物l 烷 化 剂 ： DNA交 叉 链 接 导 致

30、 DNA双 链 断 裂 。l 铂 类 ： 顺 铂 、 卡 铂 、 奥 沙 利 铂 。l 拓 钋 异 构 酶 I抑 制 剂 ： VP16、 伊 力 替 康 、 拓 钋 替 康 、 米 托蒽 醌 。l 拓 钋 异 构 酶 I抑 制 剂 ： VP16、 伊 力 替 康 、 拓 钋 替 康 、 米 托蒽 醌 。l 拓 钋 异 构 酶 II抑 制 剂 ： 阿 霉 素 、 表 阿 霉 素 。l 博 来 霉 素 ： 直 接 破 坏 DNA导 致 DNA双 链 断 裂 。l 新 药 ： ABT-888、 AZD2281、 BSI-201。 目 前 许 多 学 者 正 从 DNA、 RNA 、蛋 白 质 和 代

31、 谢 等 多 层 面 进 行 研 究l TBCRC TRIAL 001: Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuximab(RR%:6% vs 18%)l US Oncology: Irinotecan/ Carboplatin vs Irinotecan/ Carboplatin+ Cetuximab(RR%:30% vs 49%)，l ECOG2100： 紫 杉 醇 vs紫 杉 醇 +Bevacizumab(PFS:6.1月vs 11.4月 )l Capecitabine vs Ixabepilone + Capecitabine(RR%:9% vs 27%,PFS:2.1月 vs4.1月l AC/ Ixabepilone vs AC/Tl FEC/D vs FEC/ Ixabepilone