作用于微管的抗肿瘤药物的概述

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1、 北 京 昭 衍 新 药 研 究 中 心 有 限 公 司 作 用 于 微 管 的 抗 肿 瘤 药 物 概 述 抗 肿 瘤 药 物 分 类1.按 药 物 来 源 、 化 学 结 构 ， 可 分 为 以 下 几 类 ：v 植 物 碱 类 ：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 v 抗 代 谢 类 ：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 v 烷 化 剂 类 ： 氮 芥 类 、 亚 硝 脲 类 、 甲 磺 酸 酯 类 和 金 属 铂 类v 抗 生 素 类 ： 柔 红 霉 素 、 博 来 霉 素 、 多 柔 比 星 、 埃 博 霉 素 等 v 激 素 类 ：甲地孕酮 、芳 香 化 酶 抑 制 剂 等 抗 肿 瘤

2、 药 物 分 类2.根 据 药 物 作 用 的 周 期 或 时 相 特 异 性v 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 （ CCNSA） ： 烷 化 剂 和 抗 生 素 类v 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 （ CCSA） ：阿糖胞苷 抗 肿 瘤 药 分 类3. 按 药 理 作 用 机 制 分 为 以 下 几 类 ： 1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 2. 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等 v 微 管 ： 存 在 于 所有 真 核 细 胞 的 细胞 质 中 ，是由微管蛋白和微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。 v微 管 作

3、 用 ： 参 与 细 胞 形 态 的 维 持 ， 细 胞 内 运动 和 细 胞 分 裂 。v 分 裂 期 ： 微 管 微 管 蛋 白 纺 锤 体 （ 微 管 解 聚 ）v 分 裂 末 期 ： 纺 锤 体 微 管 （ 微 管 聚 合 ） v微管类抗肿瘤药物 抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合） 抑 制 微 管 聚 合 药 物v秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙碱类似物)v鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物v喜树碱(Combrestastatins)v鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类

4、为拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药物。 v 抑 制 微 管 聚 合 ， 但 也 有 报 道 长 春 新 碱 同 时 表 现 抑 制微 管 形 成 和 抑 制 微 管 解 聚 的 双 重 作 用 。v 长 春 花 碱 (Vinblastine)及 其 类 似 物 抑 制 微 管 解 聚 药 物v 紫 杉 醇 (paclitaxel， 商 品 名 为 Taxo1)及 其 类 似 物v 埃 博 霉 素 (Epothilones) v 紫 杉 醇 类 ： 通 过 对 微 管 蛋 白 稳 定 化 作 用 而 抑 制 其 分解 ， 同 时 阻 断 细 胞 分 裂 周 期 中 的 G2和 M期 ， 导 致 细胞 死

5、 亡 ， 从 而 抑 制 肿 瘤 生 长 。v 代 表 药 物 ： 紫 杉 醇 、 多 西 他 赛紫 杉 醇 类 紫 杉 醇 毒 理 学 研 究试 验名 称 剂 量mg/kg 给 药频 率 毒 性 反 应 组 织 学 检 查大 鼠急 毒 38 Iv单 次 Retic、 WBC（ 药 后 4-5天 ）高 剂 量 组 2/10死 亡 胸 腺 萎 缩 、 骨 髓 再 生 不 良 、 脾 内淋 巴 组 织 衰 竭 、 精 子 生 成 障 碍5085大 鼠1个 月毒 性 1 Iv 5d/次共 6次 3.3 RBC 10 RBC、 HGB、 PLT、 retic、 neut 胸 腺 萎 缩 ， 脾 脏 造

6、 血 骨 髓 再 生 不良 ， 睾 丸 附 睾 萎 缩 （ 不 可 恢 复 ）大 鼠6个 月 毒 性 0.3 Iv7d/次共 27次 1 3.3 RBC、 HGB、HCT、 WBC 胸 腺 萎 缩 、 淋 巴 组 织 衰 竭 、 骨 髓再 生 不 良 对 紫 杉 醇 最 敏 感 的 组 织 是 血 液 和 造 血 系 统 无 毒 作 用 剂 量 为 1mg/kg/次 紫 杉 醇 类 v 生 殖 毒 性v 一 般 生 殖 毒 性 试 验 研 究 ： 0.1、 0.3、 1.0mg/kg/日 。v 胎 儿 器 官 形 成 期 的 生 育 毒 性 和 发 育 毒 性 ： 0.15、 0.3、 0.6

7、mg kg/日 。v 大 鼠 围 产 期 和 哺 乳 期 的 生 育 毒 性 和 发 育 毒 性 ： 0.1、 0.3、 1.0mg/kg。v 结 论 ： 紫 杉 醇 在 高 剂 量 下 可 引 起 母 鼠 某 些 观 察 指 标 的 改 变 , 如 体 重 增 长减 慢 ,摄 食 量 减 少 , 受 孕 率 降 低 等 , 对 仔 鼠 的 某 些 发 育 指 标 也 有 一 定 影响 , 如 出 毛 、 门 齿 萌 出 时 间 延 迟 ,体 重 增 长 减 少 等 ,但 无 致 畸 胎 作 用 , 这 为 该 药 临 床 应 用 的 安 全 性 评 价 提 供 了 重 要 的 依 据 。紫

8、杉 醇 类 v 植 物 提 取 量 有 限 ， 价 格 比 较 昂 贵v 溶 解 度 差 ， 生 物 利 用 度 低v由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。紫 杉 醇 应 用 存 在 的 问 题 紫 杉 醇 类 v该该制剂存在的主要问题是：v溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。v稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至

9、0.3-1.2g/L时，若超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。 v配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。紫 杉 醇 类 v 为 降 低 紫 杉 醇 的 全 身 毒 性 和 溶 媒 的 毒 副 作 用 ， 近 年 来 ， 人 们对 紫 杉 醇 的 药 用 剂 型 进 行 了 大 量 的 研 究 和 探 讨 。v提 高 紫 杉 醇 的 水 中 溶 解 度 ， 减 少 制 剂 中 的 Cremophor EL。例 如 可 溶 性 半 合 成 紫 杉 醇 衍 生 物 。将 紫 杉 醇

10、 制 成 靶 向 制 剂， 提 高 药 物 在 靶 部 位 的 浓 度 ， 降 低 血 液 及 其 它 组 织 中 的 药 物浓 度 ， 不 仅 可 提 高 疗 效 ， 还 可 以 降 低 全 身 毒 副 作 用 。v 目 前 一 般 采 用 脂 质 体 、 微 球 、 脂 质 微 球 /囊 、 乳 剂 和 毫 微 球等 方 式 制 备 紫 杉 醇 的 靶 向 制 剂 。 采 用 方 式 有 脂 质 体 包 裹 、 环糊 精 包 合 、 聚 乙 二 醇 衍 生 物 、 制 成 乳 剂 和 粉 、 针 剂 等 。 v 但 是 ， 目 前 大 多 数 靶 向 制 剂 尚 处 于 实 验 研 究 阶

11、 段 ， 其 开 发 还有 许 多 问 题 有 待 解 决 ， 如 脂 质 体 靶 向 系 统 存 在 靶 向 分 布 不 理想 等 缺 点 。 紫 杉 醇 类 v脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。v白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶剂。v胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体级别的粒子。紫 杉 醇 类 名 称 用 法 用 量 不 良 反 应紫 杉 醇 注 射 液商 品 名 -泰 素

12、 单 药 剂 量 为 135-200mg/m2，在 G-CSF支 持 下 ， 剂 量 为250mg/ m2。 联 合 用 药 剂 量为 135-175mg/ m2， 每 3周 重复 ， 共 4个 周 期 。 中 性 粒 细 胞 减 少 过 敏 反 应 低 血 压 和 心 动 过 缓 神 经 毒 性 肌 肉 痛 /关 节 痛 ALT， AST， ALP增高 恶 心 /呕 吐 腹 泻 和 口 腔 粘 膜 炎 注 射 局 部 反 应 脱 发 注 射 用 紫 杉醇 （ 白 蛋 白结 合 型 ） 商 品 名 -凯 素 260mg/m2， 静 滴 30min， 3周 给 药 1次 中 性 粒 细 胞 减

13、少 过 敏 反 应 血 压 下 降 和 心 动 过缓 呼 吸 困 难 肌 肉 痛 /关 节 痛 神 经 毒 性 Tbil，AST， ALP增 高 肌 酐 升 高 恶 心 /呕 吐 、 腹 泻 和 口腔 粘 膜 炎 注 射 局 部 反 应 、 皮 疹 注 射 用 紫 杉 醇脂 质 体 商 品 名 -力 扑素 135-175mg/m2， 注 入 250-500ml葡 萄 糖 溶 液 中 ， 静 脉滴 注 3小 时 。 中 性 粒 细 胞 减 少 过 敏 反 应 低 血 压 和 心 动 过 缓 神 经 毒 性 肌 肉 痛 /关 节 痛 ALT， AST， ALP增 高 恶 心 /呕 吐 、 腹 泻

14、和 口 腔 粘 膜 炎 注 射 局 部 反 应 脱 发 多 西 他 赛 注 射液商 品 名 -泰 索帝 多 西 他 赛 的 推 荐 剂 量 为 70-75mg/m2， 静 脉 滴 注 1小 时 ， 每 三 周 一 次 。 中 性 粒 细 胞 减 少 过 敏 反 应 低 血 压 和 心 动 过 缓 神 经 毒 性 肌 肉 痛 /关 节 痛 ALT， Tbil增 高 恶心 /呕 吐 、 腹 泻 注 射 局 部 反 应 皮 肤 反 应 ： 红 斑 ，皮 疹 体 液 潴 留 ， 心 包 积 液 、 腹 水 等 注 ： 注 射 用 紫 杉 醇 （ 白 蛋 白 结 合 型 ） 无 需 做 预 处 理 ，

15、其 他 类 型 治 疗 前 应 用 地 塞 米 松 ， 苯 海 拉 明预 防 过 敏 反 应 和 体 液 潴 留 。 紫 杉 醇 类 埃 博 霉 素 类 v埃坡霉素（epothilone，Epo）是纤维素堆囊菌（Sorangium cellulosum）分泌的一类16元环的内酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。 v 2007年 10月 16日 ， 美 国 FDA批 准 埃 博 霉 素 的 内 酰 胺 类 似 物 伊沙 匹 隆 (Ixabepilone)在 美 上 市 ， 用 于 治 疗 乳 腺 癌 。v 伊 沙 匹 隆 剂 量 为 40mg/m2，

16、 静 脉 滴 注 3小 时 以 上 ， 每 3周 给药 1次 。 某 些 患 者 转 氨 酶 ， 转 氨 酶 ， 或 胆 红 素 升 高 时 应 减 少剂 量 。 使 用 前 需 服 用 拮 抗 剂 以 预 防 过 敏 反 应 。埃 博 霉 素 类 v 最 常 见 的 不 良 反 应v 是 外 周 感 觉 神 经 病 变 ， 疲 劳 乏 力 ， 肌 肉 /关 节 痛 ， 脱 发 ，恶 心 ， 呕 吐 ， 腹 泻 ， 口 腔 炎 /黏 膜 炎 ， 以 及 肌 肉 骨 骼 疼 痛 （ 20%） 。v 发 生 在 联 合 治 疗 ： 手 足 综 合 征 ， 厌 食 ， 腹 痛 ， 指 甲 疾 病 ，

17、便 秘 （ 20%） 。v 与 药 物 有 关 的 血 液 异 常 ： 包 括 中 性 粒 细 胞 减 少 ， 白 细 胞 减少 ， 贫 血 ， 血 小 板 减 少 症 （ 40%） 。埃 博 霉 素 类 毒理学研究v体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱导突变作用v 小 鼠 每 日 剂 量 0.625mg/kg可 出 现 致 畸 作 用 ， 每 日 剂 量0.2mg/kg对 生 殖 系 统 无 影 响 。v 小 鼠 单 剂 量静注60-180mg/m2,5-14天 后 死 亡 。 毒 性 主 要 表 现在 胃 肠 、 骨 髓 、 淋 巴 、 外 周 神 经 及 雄 性 生 殖

18、系 统 。v 狗静注100mg/m2,可 出 现 明 显 毒 性 ， 包 括 严 重 的 胃 肠 毒 性 及 3天 后 死 亡 病 例 出 现 。 埃 博 霉 素 类 公司名称药物名称施贵宝公司埃博霉素B的半合成类似物BMS-310750诺华公司（Novartis）埃博霉素B和ABJ879罗氏（Roche）公司埃博霉素D(KOS-862和KOS-1584)拜耳先灵（Bayer Schering）公司Sagopilone (ZK-EPO)目 前 进 入 临 床 试 验 的 几 种 埃 博 霉 素 类 化 合 物 有 ： 正 在 试 验 治 疗 肺 癌 、 胰 腺 癌 、 肾 癌 、 肝 癌 、

19、淋 巴 癌 、 结 肠 癌 、 卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 等适 应 症 的 临 床 效 果 。 埃 博 霉 素 类 v 长 春 碱 类 ： 作 用 于 微 管 蛋 白 ， 干 扰 蛋 白 质 代 谢 ， 抑 制 RNA多聚 酶 的 活 性 ， 抑 制 细 胞 膜 类 脂 质 的 合 成 和 氨 基 酸 在 细 胞 膜 的运 转 。 v 代 表 药 物 ： 长 春 新 碱 、 长 春 地 辛 、 长 春 瑞 滨长 春 碱 类 名称用法用量不良反应注射用硫酸长春新碱成人剂量12mg(或1.4mg/m2）年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75gkg或2.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入

20、。剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。骨髓抑制和消化道反应较轻。有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。可见脱发，偶见血压的改变注射用硫酸长春地辛 单一用药每次3mg/m2，每周一次，连续用药3次为一周期。生理盐水溶解后缓慢静脉注射，亦可溶于5%葡萄糖缓慢静脉滴 注（61 2小时）。 骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低，对血红蛋白有一定影响。 胃肠道反应：轻度食欲减低，恶心和呕吐。 神经毒性：

21、可逆性的末梢神经炎较长春新碱轻，可有腹胀、便秘。 有生殖毒性和致畸作用：孕妇不宜使用。 有局部组织刺激反应：可引起静脉炎，应避免漏出血管外和溅入眼内。注射用酒石酸长春瑞滨 静脉注射。首次剂量2.5mg，最大量5mg，以每分钟12mg速度注入，根据需要及耐受程度5分钟重复一次，总量不超过1015mg。 神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、多梦； 心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭； 呼吸系统：肺内哮喘不到1%； 胃肠：腹泻占5%，恶心、胃痛、便秘1%； 瘙痒症1%。 长 春 碱 类 v 秋

22、水 碱 类 ： 秋 水 仙 碱 （ colchicine） 由 百 合 科 植 物 秋 水 仙 中提 取 而 来 。 味 苦 ， 有 毒 。v 通 过 抑 制 关 节 发 炎 部 位 的 白 细 胞 聚 集 ， 使 白 细 胞 吞 噬 尿 酸 的作 用 减 弱 而 达 到 迅 速 消 炎 的 目 的 ， 临 床 上 主 要 用 于 痛 风 等 。v 通 过 抑 制 微 管 蛋 白 的 聚 合 而 起 到 抗 肿 瘤 的 作 用 。秋 水 碱 类 v 用 法 用 量 （ 含秋水仙碱/ /支）v 静 滴 每 次 ml（ ） ， 加 葡 萄 糖 ， 缓 慢 滴 注 ， 每 日 次 ， 疗 程 ；v

23、静 注 每 次 。 用 葡 萄 糖 或 等 渗 盐 水 ，稀 释 后 缓 注 。 v 动 脉 滴 注 （ 通 过 动 脉 插 管 ） 用 量 同 静 滴 。 秋 水 碱 类 v 毒 性 作 用v 胃 肠 道 反 应 有 恶 心 、 呕 吐 、 食 欲 减 退 、 腹 泻 、 便 秘 等 。 有 骨 髓 抑 制 血 小 板 、 血 细 胞 减 少 等 。 偶 有 外 周 神 经 炎 、手 指 发 麻 、 全 身 疼 痛 无 力 、 关 节 痛 、 脱 发 等 。 局 部 刺 激较 大 ， 药 液 不 得 漏 于 血 管 外 ， 可 引 起 局 部 组 织 坏 死 。 v 毒 性 较 大 ， 一 旦 过 量 缺 乏 解 救 措 施 。 2010年 10月 3日 ， FDA宣 布 ， 在 美 国 境 内 停 止 对 单 一 成 分 口 服 秋 水 仙 碱 药 品 的 营 销秋 水 碱 类 谢 谢 大 家