肝衰竭治疗的最新进展

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1、肝衰竭治疗的最新进展李娜;顾欢;朱英;赵钢【摘 要】目前肝衰竭的发病率及死亡率居高不下,肝衰竭仍是严重危害患者健康及 生命的重要疾病.一直以来,中国肝衰竭的临床治疗主要依靠单纯药物治疗,随着医疗 水平的进步,近年来中国非生物型人工肝技术已得到广泛的临床应用,采用肝移植成 功治疗肝衰竭的临床案例也逐渐增多.目前国内外肝衰竭治疗的最新进展主要集中 在人工肝、肝移植,本文就肝衰竭的营养支持、病因治疗、并发症的治疗、免疫调 节、人工肝、肝移植及干细胞移植对肝衰竭治疗的最新进展做一简要综述.【期刊名称】医学与哲学年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P50-54) 【关键词】 肝衰竭;治

2、疗进展;人工肝;肝移植【作 者】 李娜;顾欢;朱英;赵钢【作者单位】 大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第 一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科 大学附属第一医院辽宁大连 116011【正文语种】 中文【中图分类】 R575.3肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，以致肝的合成、解毒、排泄及生物转化等 功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主 要表现的一组临床症候群1。多年来，各国学者不断对肝衰竭诊断、治疗和预后 判断等问题进行探索。2011年，美国肝病学会(AASLD)发布了急性肝衰

3、竭指南 更新2。2012年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会 肝病学分会重型肝病与人工肝学组对中国的肝衰竭诊疗指南进行更新1。2014年，亚太肝脏研究协会(APASL)发布了慢加急性肝衰竭共识3。2016 年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订了非生物型人工肝治疗肝 衰竭指南4。2017年欧洲肝病学会(EASL)发布了临床实践指南急性(暴发性) 肝衰竭的管理5。本文对近年来肝衰竭治疗的最新研究进展做一简要综述。1 流行病学 从全球角度来看，肝衰竭病因因地理区域和人群而异，包括传染性和非传染性两类 目前乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是东方国家肝损伤的主要原因。非传染

4、性病因包 括酒精、药物及其他肝毒性物质导致的肝损害。对于发达国家和部分发展中国家而 言，酒精性肝炎已成为肝衰竭的主要原因。在中国肝衰竭的主要病因是HBV感染，尤其是HBV的再激活可引起慢加急性肝 衰竭。HBV再激活是自发的或由强化化疗、免疫抑制治疗、高效抗HIV治疗后的 免疫恢复以及治疗相关的隐匿性HBV感染再激活等引起。中国肝衰竭的第二类病 因是药物及酒精等肝毒性物质导致的肝衰竭，尤其是药物引起的肝衰竭逐渐增多， 其中中药引起的肝损伤占首位，其次为抗结核药物, 抗生素、抗肿瘤药及非甾体抗 炎药引起的肝损伤6。中国肝衰竭发病人群以男性居多，年龄以青壮年为主，并 向医疗条件、工作及生活环境较差以

5、及文化水平较低的人群倾斜，这可能与饮酒、 健康意识以及医疗条件等有关1,3。2 肝衰竭的分类 根据中国2012年版肝衰竭诊疗指南，肝衰竭根据病程可分为四类: 急性肝衰 竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性） 肝衰竭和慢性肝衰竭。急性肝衰竭是指急性 起病，无基础肝病史，病程在2周以内，并出现口度以上肝性脑病的临床表现。亚急性肝衰竭是指起病较急，无基础肝病史，病程在2周26周，出现肝功能衰 竭的临床表现。慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基础上，通常在4周内出现急性 肝功能失代偿的临床表现。慢性肝衰竭是指在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减 退引起的以腹水或肝性脑病等为主的慢性肝功能失代偿的临床表现1。20

6、17年EASL发布的临床实践指南急性（暴发性）肝衰竭的管理提出超急性肝 衰竭的概念，目前国际上公认的急性肝衰竭定义结合了 2011年AASLD急性肝 衰竭指南更新及2017年EASL急性（暴发性）肝衰竭的管理，认为急性肝衰 竭是无基础肝病史，病程少于26周，出现肝坏死、凝血功能异常及肝性脑病的临 床表现。根据从黄疸到出现肝性脑病的间隔时间可分为超急性肝衰竭、急性肝衰竭 亚急性肝衰竭（见表1）2,5,7。表 1 急性肝衰竭的分类 从黄疸到出现肝性脑病的间隔时间病因临床表现预后超急性肝衰竭7天对乙酰 氨基酚、HAV、缺血常合并脑水肿一般（无移植生存率36%）急性肝衰竭7天21 天HBV、药物脑水肿

7、不常见较差（无移植生存率14%）亚急性肝衰竭22天 26 周药物、不确定病因脑水肿罕见;腹水、外周水肿及肾功能衰竭常见差（无移植生存 率 7%）3 肝衰竭的治疗3.1 营养支持治疗 众所周知，肝衰竭患者多存在消化吸收障碍及营养不良，并因胰岛素灭活减少，可 出现低血糖。肝衰竭患者的饮食应以低脂、高碳水化合物、适量蛋白并且易消化的 饮食为主。但是大多数情况下尤其对于急性肝衰竭患者，单纯肠道内营养不能满足 机体所需，可结合静脉营养以补充足够的液体、热量和维生素，补充白蛋白以纠正 低蛋白血症1。2009年, 欧洲肠外肠内营养学会 (ESPEN) 发布了针对肝脏疾病患 者的肠外营养指南，其中针对急性肝衰

8、竭的肠外营养支持治疗建议：若患者不能在 5天7天内恢复正常饮食，应立即给予肠外营养支持；若肠道营养无法满足机体 需求时，应开始肠外营养；能量总和应相当于基础能量消耗的1.3倍；静脉给予葡 萄糖以预防或治疗低血糖，监测血糖；出现高血糖时，应静脉给予胰岛素；静脉给 予氨基酸并监测血氨8。3.2 病因治疗3.2.1 HBV病毒感染：HBV感染所致的肝衰竭大多表现为慢加急性肝衰竭，2014 年APASL发布的慢加急性肝衰竭共识中建议：慢加急性肝衰竭患者存在高水 平的HBV DNA(105copies/ml /或2x104IU/ml)对诊断具有高度的敏感性和特 异性。早期抗病毒治疗并迅速降低HBV DN

9、A是慢加急性肝衰竭治疗的根本。应 用核苷(酸)类似物2周后应评估HBV DNA水平降低的程度，如果在2周内HBV DNA减少2log，可提高存活率，这可能与抑制肝细胞坏死和细胞因子释放有关。 如果HBV DNA减少v2log，则表明预后不良。除出现慢加急性肝衰竭的患者之 外，对于接受化疗的HBsAg阳性患者也应考虑预防性抗病毒治疗。目前公认的疗 效稳定的核苷(酸) 类药物有替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定3。3.2.2 药物或其他肝毒性物质：需仔细排查用药史，对于药物或肝毒性物质引起的 肝衰竭，应追溯近6个月所服用的处方药、非处方药、中草药、膳食补充剂等药 物或食物，尽可能地确定药物或肝毒性物质的

10、具体成分，并停用一切可疑药物或食 物。对过量服用对乙酰氨基酚引起急性肝衰竭的患者，早期(15h)应用N-乙酰半 胱氨酸，已被证明可以延缓肝损伤的进程，即使在对乙酰氨基酚过量服用后48小 时给药对改善器官功能不全也有益处1,5。3.3 并发症的治疗3.3.1 电解质及代谢紊乱：急性肝衰竭常发生电解质、代谢紊乱，尤其是合并急性 肾损伤的患者，主要表现为低血糖、低钠血症，超急性肝衰竭患者还可出现乳酸升 高、酸中毒。患者出现低血糖时应及时给予纠正，同时应避免造成高血糖；低钠血 症不利于患者的预后，应将血钠维持在140mmol/L150mmol/L。乳酸升高与 代谢产物蓄积及机体清除功能下降有关，被认为

11、是预后不良的指标。需要严密监测 肝衰竭患者的各项生化指标并及时进行纠正5。3.3.2 急性肾损伤：急性肾损伤多发生于急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。急性肾损 伤的危险因素包括高龄、对乙酰氨基酚诱发的急性肝衰竭、低血压、感染以及全身 炎症反应综合征。全身炎症反应综合征以及脓毒症对肝衰竭患者肾功能的恶化起着 重要作用。预防及治疗急性肾损伤的策略包括：纠正低血压、积极抗感染、避免肾 毒性药物的使用、谨慎应用静脉造影剂。顽固性低血容量性低血压患者可使用血管 活性药物，同时限制液体入量；持续高血氨的患者可考虑早期使用肾脏替代治疗， 以控制高血氨症、低钠血症及其他代谢异常1,3,5。3.3.3 肝性脑病：肝性

12、脑病病理生理学复杂，其核心发病机制可能是大脑供能中断 和脑水肿。因此，通过CT和MRI检查肝衰竭患者是否存在脑水肿，有助于肝性 脑病的诊断。肝衰竭患者出现肝性脑病多提示预后差，尤其是慢加急性肝衰竭患者 发生3期4期肝性脑病可增加死亡率3。促进氨的代谢是目前肝性脑病的基础 治疗方法，包括祛除诱因如严重感染、出血及电解质紊乱等，限制蛋白饮食，应用 乳果糖或灌肠、酸化肠道，促进氨的排出；调节肠道菌群，减少肠源性毒素吸收； 酌情应用精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨治疗等。其他疗法包括纠正循环功能障 碍、低钠血症以及人工肝支持治疗1,3。3.3.4 合并感染：感染并发症是肝衰竭的主要死因，常见肺炎、泌尿系

13、感染、静脉 导管引起的菌血症和自发性菌血症，严重时可出现全身炎症反应综合征，甚至脓毒 症。一旦出现感染，首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据药敏试验及培养结果 调整用药。全身炎症反应综合征(SIRS)需满足以下至少两种标准：体温改变； 呼吸频率增加或过度通气；(3)心动过速；(4)白细胞的变化(高、低或不成熟)。当 患者出现肝性脑病进展、感染、全身炎症反应综合征等临床表现时应及时进行抗感 染治疗。对长期重症监护的多器官功能衰竭患者应根据生物标志物的结果必要时进 行抗真菌治疗。脓毒症患者通常会存在高热、休克和呼吸衰竭。因此，多年来脓毒 症被认为是一种不可控的炎症反应。尽快确诊感染并及时选择合适的

14、抗菌药物，有 助于预防脓毒症的发生、器官衰竭及死亡1,3,5。3.3.5 出血：肝衰竭患者普遍存在凝血功能障碍。对门静脉高压性出血患者，可常 规预防性使用 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂，一旦出现出血，首选生长抑素类药 物。对显著凝血功能障碍患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等 补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板。肝衰竭患者多合并维生素K缺 乏，可常规使用维生素K1。3.4 免疫调节治疗 近年来研究发现，肝细胞损伤中存在免疫机制并以细胞免疫为主，表现为大量细胞 因子的刺激，出现系统炎症反应，肝衰竭的患者存在严重的免疫功能障碍9。因 此，可以通过免疫调节来治疗肝衰竭。白蛋白

15、的应用以及人工肝治疗尤其是白蛋白透析均对肝衰竭患者有免疫调节作用， 糖皮质激素、胸腺素al、粒细胞集落刺激因子等免疫调节剂也可减轻肝损伤、促 进肝细胞再生,但其疗效有待进一步证实9-10。小剂量糖皮质激素结合递减疗法 对于可减轻乙型肝炎肝衰竭患者病情、提高治疗效果、缩短住院时间，有较好的安 全性，但糖皮质激素是否能改善肝衰竭患者的最终预后仍有争论11-13。同时， 糖皮质激素治疗肝衰竭的患者选择、时机把握、用药剂量均需进一步探究9,14。3.5 人工肝治疗近些年来人工肝在肝衰竭治疗中备受关注。关于人工肝支持系统的Meta分析表明，人工肝治疗可分别使慢加急性肝衰竭患者短期(1个月和3个月)死亡风

16、险降低近30%，中期(6个月及1年)死亡风险降低30%，长期(3年)死亡风险降低 50%15 人工肝支持系统对肝衰竭生存期的影响是显而易见的。3.5.1非生物型人工肝：非生物型人工肝(NBAL)包括血浆置换、血液/血浆灌流、 血液滤过、血浆胆红素吸附、连续性血液透析滤过、白蛋白透析等，在临床上基本 已得到广泛应用。NBAL系统可清除各种毒素，改善机体内环境，降低肝衰竭患者 的胆红素水平，并使肝性脑病、肝肾综合征得到改善，它可以作为肝衰竭患者向肝 功能恢复或肝移植过渡的桥梁，以及帮助患者度过肝移植初期的“无功能期”16- 17。2016 年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订了非生物型人

17、工肝治 疗肝衰竭指南，指南中指出NBAL的适应证包括：各种原因引起的肝衰竭早、 中期，凝血酶原活动度(PTA)介于20%40%者、终末期肝病肝移植术前等待肝源、 肝移植术后排异反应及移植肝无功能期者、严重胆汁淤积性肝病经内科药物治疗效 果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症均适宜NBAL治疗；晚期肝衰竭患 者病情复杂，需权衡利弊。另外，有活动性出血或弥漫性血管内凝血者、对治疗过 程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等严重过敏者、血流动力学不稳定 者、心脑血管意外所致梗死非稳定期者、血管外溶血者、严重脓毒症者禁忌行人工 肝治疗4。近年来，NBAL技术不断提升，目前白蛋白透析尤其是分子吸附

18、再循环系统 (MARS)成为非物型人工肝领域的热点之一，在欧美国家已被广泛应用于肝衰竭的 治疗。肝衰竭患者白蛋白合成减少，且白蛋白毒素结合能力降低，MARS治疗针对 这一病理生理变化，对肝衰竭失代偿患者应用白蛋白渗漏膜进行血液滤过，可安全 有效地清除炎性细胞因子、与白蛋白共价结合的毒素、循环缺陷白蛋白等靶分子， 恢复白蛋白的功能并增强其解毒能力，从而缓解严重肝性脑病、改善血液生化指标 1刀。大规模临床随机对照试验也表明MARS系统的是一种安全的白蛋白透析方 法，可以为急性肝衰竭患者多脏器功能衰竭(肝，肾和脑)提供临时支持。然而， MARS 对急性或慢加急性肝衰竭患者的生存期并无显著影响，需要进

19、一步的研究 探索是否可通过强化治疗、提高治疗剂量或延长治疗时间等来提高患者生存率18- 19。3.5.2生物型和混合型人工肝：生物型人工肝(BAL)通过体外细胞提供代谢解毒和 合成功能来桥接肝移植并促进肝衰竭患者的肝再生。混合型人工肝是将BAL和 NBAL相结合。BAL和混合型人工肝可解决NBAL合成及代谢功能的不足，进一 步满足肝衰竭患者的治疗需求，故 BAL 和混合型人工肝是未来人工肝的发展方向。 目前BAL和混合型人工肝尚处于临床试验阶段。体外细胞是BAL技术的关键所在，以往有将肝肿瘤细胞和非人肝细胞作为BAL系 统的体外细胞的临床研究，例如人肝癌细胞系C3A细胞已进入1期 口期临床试

20、验，应用C3A细胞构建的BAL系统对17例肝衰竭患者进行治疗后治疗组患者存 活率显著提高20。在基于人肝细胞的 BAL 应用于人工诱导的急性肝衰竭模型研 究中，结果显示 BAL 可显著降低动物模型的血清生化水平并延长其存活时间 21。 对体外细胞的处理同样会影响BAL治疗预后。有研究证实，将HepG2细胞包封 培养在海藻酸盐珠流化床生物反应器中，以其为基础的 BAL 治疗猪急性肝衰竭模 型，治疗组的颅内压、血氨、胆红素、酸中毒和凝血等指标均有显著改善22。因 肝肿瘤细胞和非人肝细胞来源的 BAL 存在细胞安全性等问题，中国学者通过谱系 转换产生人类功能性肝细胞(hiHeps)，在此基础上通过逐

21、渐改善hiHeps的成熟度， 开发了基于hiHep的BAL系统(hiHep-BAL)，在猪的急性肝衰竭模型中，hiHep- BAL 治疗可有效改善肝功能，降低氨和胆红素水平，促进白蛋白合成，减轻肝损 伤及炎症23。3.6 肝移植 肝移植是中晚期肝衰竭最有效的治疗手段。如果无肝移植禁忌证，均可考虑。肝移 植禁忌证包括不可控的感染，肝癌伴门静脉主干癌栓形成，肝外合并不能根治的恶 性肿瘤，合并心、脑、肺、肾功能不全，HIV感染，年龄大于65岁等。目前 MELD 评分系统对终末期肝病的预后评估价值较高，但对急性肝衰竭意义有限 1 对于急性肝衰竭患者，肝移植应用较少。2011年AASLD急性肝衰竭指南更

22、新 指出：患者预后存在高死亡风险的急性肝衰竭是紧急肝移植的指征2。2017年 EASL急性（暴发性）肝衰竭的管理指出：是否选择肝移植取决于准确预测患者 单纯常规治疗的生存率、肝移植后的预后评估以及患者能否耐受移植手术。即使在 肝衰竭的早期阶段也可出现某些明显的临床表现，可高度提示患者单纯常规治疗下 预期生存率低，这些临床表现包括肝性脑病、肝外脏器衰竭尤其是肾衰竭、严重肝 损伤尤其是出现凝血功能障碍等。尽早识别出无法依靠单纯常规治疗保证生存的患 者，并进行紧急肝移植。目前紧急肝移植1年生存率虽略低于常规移植，但仍可 达 80%。在全球范围内，各个地区的移植标准不同，但都具有共同的特征，包括： 肝

23、性脑病、患者年龄、凝血障碍或黄疸程度。欧洲移植选择标准常用Kings College标准（见表2）和Clichy标准，符合这两个标准的患者应考虑肝移植。其中 Kings College标准更优，Meta分析显示其更具有临床特异性。根据欧洲移植标 准，急性肝衰竭时经常规治疗病情未改善，可进行紧急肝移植5。表 2 Kings College 标准Kings College标准对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭经复苏进食24h后的动脉血 pHv7.3孚L酸3mmol/L或以下3项标准:肝性脑病3级血清肌酸 酐300pmol/LINR6.5非对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭INR6.5或以下5 项标准中的3项:

24、病因:病因不确定性肝炎，药物性肝炎年龄10岁或40岁 间隔性黄疸脑病7天胆红素300pmol/LINR3.5 对于慢加急性肝衰竭短期和中期死亡率高达50% - 90%，且易并发感染，早期无 移植生存率很低。有感染并发症（特别是肺炎和/或脓毒症）、接受肾脏替代治疗或 机械通气的患者不能进行肝移植。APASL慢加急性肝衰竭共识建议：目前还 没有可在疾病早期正确鉴别慢加急性肝衰竭患者并进行早期肝移植的标准；MELD 评分系统可用于筛选患者，评估慢加急性肝衰竭患者；MELD评分30的慢加急 性肝衰竭患者需要进行紧急移植； MELD 评分处于中间值的乙肝病毒再激活患者， 如出现肝硬化、胆红素10mg/d

25、l , PTv40%，血小板100x109/L,应进行早期 移植3。肝移植后的HBV再感染可引起暴发性乙型肝炎，但由于抗病毒药物的应用，目前肝移植后其出现暴发性乙型肝炎的几率已明显降低。肝移植后生存者的生活质量总 体良好，大多数年轻患者可恢复正常的社会生活和工作，其长期生存状况亦总体良 好，可能是由于这部分患者年龄较小，HBV再感染引起暴发性乙型肝炎的发生率 低以及无肝病复发，但这些患者仍然有慢性排斥的风险5。目前，由于肝源缺乏、操作复杂、费用昂贵、疾病的严重程度或其他社会阻碍，有 很大比例的肝衰竭患者不能实现肝移植。3.7 干细胞移植 肝损伤时，成熟肝细胞会出现分化增殖，干细胞移植是以干细胞

26、自我更新、多向分 化的特性为基础，最终分化为肝细胞参与肝脏的再生和修复24。因肝移植受前述 几方面不利因素的制约，且移植后有移植排斥反应、免疫抑制剂导致的并发症等问 题25，近年来，干细胞移植技术因其独特优势在治疗肝衰竭方面逐渐成为热点， 有望成为肝衰竭治疗的有效手段，但同时也面临治疗安全性及缺乏特异性标记物等 问题，因此其目前的临床应用受到限制。肝干细胞的来源是多源的，例如造血干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪组织间充质 干细胞等。目前骨髓间充质干细胞与脂肪间充质干细胞成为干细胞移植领域的热点 骨髓间充质干细胞因来源广、易采集、遗传背景稳定、可塑性强、自体移植反应弱 等特点，是干细胞移植治疗较理

27、想的种子细胞25。脂肪间充质干细胞除上述特点 之外，因人类脂肪源性间充质干细胞的易获得性，脂肪间充质干细胞移植对肝衰竭 的治疗也展现出广阔前景。中国学者将脂肪间充质干细胞和骨髓间充质干细胞种植 在再生丝素蛋白支架上分别形成复合物，并作用于急性肝衰竭小鼠模型，发现两种 复合物均可改善小鼠肝功能、减轻其肝损伤26。对比两者的治疗潜力发现，脂肪 间充质干细胞移植对四氯化碳诱导的小鼠急性肝衰竭疗效优于骨髓间充质干细胞 27。脂肪间充质干细胞移植可减轻肝衰竭动物模型肝损伤、改善生存期、促进肝 细胞再生28。参考文献【相关文献】1 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组肝衰竭诊治指南(2012年版)J.

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