down综合症人类分子遗传学

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1、down综合症-人类分子遗传学Down综合症综合症 n n21三体综合征又称先天愚型或Down综合症属常染色体畸变，是一种最常见的染色体数量异常疾病,是小儿染色体病中最常见的一种，活婴中发生率约1（600800），母亲年龄愈大，本病的发病率愈高。60患儿在胎儿早期即夭折流产。21三体综合征包含一系列的遗传病，其中最具代表性的第第21对染色体的三体现象对染色体的三体现象，会导致包括学习障碍、智能障碍和残疾等高度畸形。n nDownDown综合症的发病率和孕妇的年龄有关。原因是综合症的发病率和孕妇的年龄有关。原因是随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色

2、随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色随着产妇年龄的增加卵子形成过程中会引起染色体不分离现象的体不分离现象的体不分离现象的体不分离现象的増増増増加。加。加。加。2020岁的孕妇生下岁的孕妇生下2121三体型三体型的患儿的可能性为的患儿的可能性为 1/20001/2000，4545岁的孕妇生下岁的孕妇生下2121三三体型的患儿的可能性增至体型的患儿的可能性增至1/20.1/20.孕妇的年龄对异位孕妇的年龄对异位型的发病率并没有多大的产生影响，而是约型的发病率并没有多大的产生影响，而是约1/31/3这这类患儿的父母亲为异位型基因携带者，该患儿将类患儿的父母亲为异位型基因携带者，该患儿将父母亲的

3、异位型基因继承下来。染色体核型分析父母亲的异位型基因继承下来。染色体核型分析可以检查出这些父母亲生下异位型唐氏综合症患可以检查出这些父母亲生下异位型唐氏综合症患儿的风险有多大。儿的风险有多大。细胞遗传学分类细胞遗传学分类n n（一）标准型（一）标准型 患儿体细胞染色体为47条，有一条额外的21号染色体，核型为47。XX（或XY），21，此型占全部病例的95。其发生机制系因亲代（多数为母方）的生殖细胞染色体在减数分裂时不分离所致。双亲外周血淋巴细胞核型都正常。（二）易位型n n约占约占2.52.55 5。多为罗伯逊易位（。多为罗伯逊易位（Robertsonian Robertsonian tra

4、nslocationtranslocation），是只发生在近端着丝粒染色体的），是只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，亦称着丝粒融合，其额外的一种相互易位，亦称着丝粒融合，其额外的2121号号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。其染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。其中，中，DDGG易位最常见，易位最常见，DD组中以组中以1414号染色体为主，号染色体为主，即核型为即核型为 4646，XXXX（或（或 XYXY）1414，t t（14q21q14q21q）；）；少数为少数为1515号。这种易位型患儿约半数为遗传性，号。这种易位型患儿约半数为遗传性，即亲代中有即亲代中有 14142

5、121平衡易位染色体携带者，核型平衡易位染色体携带者，核型为为 4545，XXXX（或（或 XYXY），），1414，2121，t t（14q21q14q21q）。另一种为）。另一种为GGGG易位，是由于易位，是由于GG组中组中两个两个2121号染色体发生着丝粒融合，形成等号染色体发生着丝粒融合，形成等 n n臂染色体臂染色体t t（21q21q21q21q），或一个），或一个2121号易位到一个号易位到一个2222号染色体上，号染色体上，t t（21q22q21q22q），较少见。），较少见。（三）嵌合体型 n n约占本症的24 患儿体内有两种以上细胞株（以两种为多见），一株正常，另一株为2

6、1-三体细胞，本型是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起，临床表现随正常细胞所占百分比而定。21三体综合症的七大特征表现三体综合症的七大特征表现(1)(1)智力低下智力低下智力低下智力低下 (2)(2)语言发育障碍语言发育障碍语言发育障碍语言发育障碍 (3)(3)行为障碍行为障碍行为障碍行为障碍 (4)4)运动发育迟缓运动发育迟缓运动发育迟缓运动发育迟缓 (5)(5)生长发育障碍生长发育障碍生长发育障碍生长发育障碍 (6)(6)特殊的外貌特殊的外貌特殊的外貌特殊的外貌 (7)(7)约有约有约有约有1 12 2的病的病的病的病例并发先天性心例并发先天性心例并发先天性心例并发先天性心脏病、易

7、患传染脏病、易患传染脏病、易患传染脏病、易患传染性疾病和白血病。性疾病和白血病。性疾病和白血病。性疾病和白血病。Down综合征综合征-分子机制分子机制n n（一）21号染色体的分子解剖学n n（二）21号染色体上与DS表型相关的基因21号染色体的分子解剖学号染色体的分子解剖学n n20002000年年5 5月，由日、德等国科学家通力合作的人类月，由日、德等国科学家通力合作的人类2121号染色体号染色体DNADNA序列测定工作完成，论文在序列测定工作完成，论文在NatureNature发表。发表。2121号染色体是人类染色体中最小的一号染色体是人类染色体中最小的一条，由条，由51106bp511

8、06bp组成，约长组成，约长46cM46cM，包含，包含60060010001000个基因，占整个人类基因组的个基因，占整个人类基因组的1.71.7。用染色体显。用染色体显带技术显示带技术显示2121号染色体短臂分号染色体短臂分1 1区区3 3带，长臂分带，长臂分2 2区，区，1 1区仅有区仅有1 1带，带，2 2区分区分2 2带，各带又可分出亚带，带，各带又可分出亚带，2 2区区2 2带可分为带可分为3 3个亚带。个亚带。n n用细胞遗传学和分子生物学方法对多例用细胞遗传学和分子生物学方法对多例DSDS病人进病人进行分析，结果表明有一短的重复序列导致部分行分析，结果表明有一短的重复序列导致部

9、分DSDS的表型。现已证明这是大约为的表型。现已证明这是大约为400kb400kb的的DNADNA。21号染色体上与号染色体上与DS表型相关的基因表型相关的基因n n通过对部分21三体的基因型与表型关系的研究，现已将DS的24种特征定位在21号染色体的6个小区域，其中2个区域尤为引人关注 n nD21S55D21S55n nD21S55-MX1D21S55-MX1n n(一些研究已显示与一些研究已显示与DSDS发病有关的基因可能是一些发病有关的基因可能是一些结构基因或调控基因，但具体作用机制尚不太清结构基因或调控基因，但具体作用机制尚不太清楚。楚。)n nD21S55D21S55：表达：表达1

10、313种特征的最小区域。种特征的最小区域。1313种特征种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和节松弛和9 9种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距宽；弯、足第一、二趾间距宽；n nD21S55-MX1D21S55-MX1：表达：表达6 6种外貌特征（眼裂斜、内种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、眦赘皮、BrushfieldBrushfield斑斑-虹膜周围小白斑、通贯手、虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼

11、际肌无侧环）的最小区域（表指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域（表13.313.3）；）；D21S55D21S55在在DSDS的发病机制中起重要作用，的发病机制中起重要作用，在在21q22.221q22.2跨跨0.4-3kb0.4-3kb。D21S55D21S55及及21q22.321q22.3远端被称为远端被称为DSDS关键区（关键区（Down syndrome critical regionDown syndrome critical region，DCRDCR）。）。n n 1与智力发育迟缓相关的基因n n（1）DS细胞黏附分子（Down syndrome cell adhesion m

12、olecule，DSCAM）基因n n（2）活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因n n（3）DSCR1基因n n（1 1）DSDS细胞黏附分子（细胞黏附分子（Down syndrome cell Down syndrome cell adhesion moleculeadhesion molecule，DSCAMDSCAM）基因定位于，长）基因定位于，长75Mb75Mb，编码一种细胞黏附分子。该基因不同程度，编码一种细胞黏附分子。该基因不同程度地表达在成人脑组织中，小鼠地表达在成人脑组织中，小鼠DSCAMDSCA

13、M基因的组织基因的组织原位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表原位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表达，提示达，提示DSCAMDSCAM参与神经系统分化，并与参与神经系统分化，并与DSDS中枢中枢和外周神经缺陷有关。和外周神经缺陷有关。RT-PCRRT-PCR显示该基因也表达显示该基因也表达在人胚胎和在人胚胎和7.57.51010周胎儿心脏组织中，其过度表周胎儿心脏组织中，其过度表达与达与DSDS的先天性心脏病发生也有关系。的先天性心脏病发生也有关系。n n（2）活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因多在海马

14、、大脑皮质和小脑中表达，ADNP由828个氨基酸构成，PI为5.99，广泛分布于所有器官。经多项研究显示ADNP是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用。n n（3）DSCR1基因位于，在胎儿及成人心脏中高度表达。一系列实验显示DSCR1在体内参与调节calcineurin的活性，而calcineurin又可调节许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。n n2与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 n n（1）COL6A1/2基因n n（2）KCNE-2基因n

15、 n（1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个von Willebrand 因子的基因，该基因具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接构成特征性串珠状丝。DS编码的该蛋白若有氨基酸改变，发生先天性心脏缺陷的机率会增加。n n（2 2）KCNE-2KCNE-2基因位于基因位于2121号染色体长臂，与号染色体长臂，与KCNE-1KCNE-1基因相似。它在成人心脏中高度表达，在基因相似。它在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，转录长度为骨骼肌中也有少量表达，转录长度为35kb35kb，编码，编码123123个氨基酸残基的开放阅读框架，在氨基酸水平，个氨基酸残基的开放阅

16、读框架，在氨基酸水平，KCNE-2KCNE-2与人类与人类IskIsk蛋白高度相似。蛋白高度相似。IskIsk是一膜蛋白，是一膜蛋白，当与当与KCNQ-1KCNQ-1或或KCNE-1KCNE-1形成复合物后，即构成被形成复合物后，即构成被缓慢激活的电压依赖型缓慢激活的电压依赖型K+K+通道。通道。KCNE-2KCNE-2位于细位于细胞膜上，胞膜上，N-N-端位于细胞外，因与端位于细胞外，因与IskIsk相似程度高及相似程度高及亚细胞水平表达的组织特异性，可认为亚细胞水平表达的组织特异性，可认为KCNE-2KCNE-2参参与形成心脏电压依赖型与形成心脏电压依赖型K+K+通道，其异常可能与通道，其

17、异常可能与CDHCDH有关。有关。n n3与白血病有关的基因 n n白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。FISH显示DS病人的21号染色体上的21q11.2和21q22两个区域有潜在的结构改变。在6/8的有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。n n21q22上的AML1基因易位也常产生白血病。AML基因又称CBF或PEBP2基因，是异二聚体转录因子基因家族成员之一，在人类已鉴定出3个AML基因：AML1位于21q22.1，AML2位于1p36，AML3位

18、于6p21。AML1在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA（188480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。n n4 4与肌张力低下有关的基因与肌张力低下有关的基因 n n肌张力低下几乎出现于所有肌张力低下几乎出现于所有DSDS患者中，其发生主要与位于患者中，其发生主要与位于2121号染色体上号染色体上DSCRDSCR区区D21S335D21S335和和D21S337D21S337之间之间MNBH/DYRK1MNBH/DYRK1基因有关。基因有关。MNBHMNBH基因由基因由1717个外显子组成，个外显子组

19、成，跨越跨越150kb150kb，通过不同启动方式产生两种转录单位，通过不同启动方式产生两种转录单位MNBHaMNBHa和和MNBHbMNBHb，MNBHaMNBHa在各组织中广泛表达，而在各组织中广泛表达，而MNBHbMNBHb只只表达于心脏和骨骼肌中。虽然两种启动方式在成人心脏和表达于心脏和骨骼肌中。虽然两种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由骨骼肌中都存在，但由TATATATA式启动子开始的表达只被控式启动子开始的表达只被控制在肌肉组织中。制在肌肉组织中。MNBHbMNBHb在肌肉组织中表达模式提示在肌肉组织中表达模式提示MNBHMNBH与影响大多数与影响大多数DSDS患者的肌张力低

20、下的病理生理有关。患者的肌张力低下的病理生理有关。n nDS还伴有其他疾病，如：内分泌异常、肠道异常和免疫缺陷、耳聋等先天性缺陷，其基因型与表型的关系还尚待研究。并发症2121三体综合征患者伴随有器脏畸形变异的几率也较高，但并非所有三体综合征患者伴随有器脏畸形变异的几率也较高，但并非所有并发症都会出现，也有完全没有并发症的例子。并发症都会出现，也有完全没有并发症的例子。n n消化器官畸形，如先天性食道闭锁症，十二指肠狭窄，锁肛等。消化器官畸形，如先天性食道闭锁症，十二指肠狭窄，锁肛等。n n先天性心脏病，患病比率高达先天性心脏病，患病比率高达40%40%，尤其是心内膜不全比例较高，尤其是心内膜

21、不全比例较高，通常如果不进行早期治疗会有致命危险。通常如果不进行早期治疗会有致命危险。n n白内障，患病率为白内障，患病率为2%2%n n急性白血病，患病率为急性白血病，患病率为1%1%n n环轴间接不稳定性，患病率环轴间接不稳定性，患病率2-3%2-3%n n甲状腺疾病，患病率甲状腺疾病，患病率3%3%n n点头癫痫，患病率点头癫痫，患病率10%10%n n一时性骨髓异常增生症一时性骨髓异常增生症 n n眼异常，由角膜，水晶体异常引发近视，远视，乱视等眼异常，由角膜，水晶体异常引发近视，远视，乱视等 n n浸出性中耳炎，容易在内耳积蓄液体引发耳炎，影响听觉浸出性中耳炎，容易在内耳积蓄液体引发

22、耳炎，影响听觉 n n实验室检查：血浆实验室检查：血浆IgEIgE降低，超氧化物岐化酶含量降低，超氧化物岐化酶含量比正常比正常 人高（人高（1.451.45：1 1）。）。n n 诊断：根据：根据临床表现和核型分析临床表现和核型分析临床表现和核型分析临床表现和核型分析可明确诊断。可明确诊断。当具备上述临床症状中的当具备上述临床症状中的6 6个或个或6 6个以上时，就可个以上时，就可以做出以做出DownDown综合症这一临床诊断。进一步分型综合症这一临床诊断。进一步分型需进行细胞遗传学分析。唯有染色体的评估，才需进行细胞遗传学分析。唯有染色体的评估，才能确定双亲和旁系亲属中的再发风险能确定双亲和

23、旁系亲属中的再发风险2 2。治疗治疗n n目前尚无有效治疗方法。主要是对症处理，注意预防患儿感染，加强训练。如伴有其他畸形可考虑手术矫正，合并心血管疾病可行手术修补。对于21三体综合症，目前主要在于预防，应加强婚前、孕前、产前以及新生儿检查，以求最大限度地防止21三体综合征患儿的出生。早期干预早期干预n n产前检查：产前检查：产前检查：产前检查：一般妊娠一般妊娠14141616周左右，对周左右，对羊水进行染色体检查羊水进行染色体检查羊水进行染色体检查羊水进行染色体检查可以判明可以判明患病与否。确定的指标有患病与否。确定的指标有4 4个：即妊娠早、中期孕妇血清甲胎蛋白个：即妊娠早、中期孕妇血清甲

24、胎蛋白(AFP)(AFP)、人绒毛膜促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)(HCG)、游离雌三醇、游离雌三醇(UE3(UE3：)、妊娠相关、妊娠相关血浆蛋白血浆蛋白A(PAPP-A)A(PAPP-A)。三体综合征孕妇血清标记物变化三体综合征孕妇血清标记物变化 指标指标 AFP HCG UE PAPP-AAFP HCG UE PAPP-A 与正常相比与正常相比 降低降低2525 高高2 2 倍倍 降低降低2 2 降低降低n n避免诱因避免诱因避免诱因避免诱因:专家提醒，下列专家提醒，下列7 7类夫妻属类夫妻属高发人群高发人群高发人群高发人群：妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流感、风疹等；妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流感、风疹等；受孕时，夫妻一方染色体异常；受孕时，夫妻一方染色体异常；夫妻一方年龄较大；夫妻一方年龄较大；妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四环素等；妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四环素等；夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环境下工作；夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环境下工作；有习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；有习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；夫妻一方长期饲养宠物者。夫妻一方长期饲养宠物者。