嗜酸性粒细胞增多症的定义、分类与治疗课件

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1、嗜酸性粒细胞增多症-定义、分类和治疗广州市第十二人民医院广州市第十二人民医院 血液科血液科谭明珠谭明珠 陈玲珍陈玲珍嗜酸性粒细胞增多症 定义 分类 治疗定义嗜酸性粒细胞增多症（Hypereosinophilia,HE)v是以嗜酸性粒细胞增多为特点，一组异质性疾病，可见于多是以嗜酸性粒细胞增多为特点，一组异质性疾病，可见于多种炎症状态、变态反应和血液系统肿瘤。种炎症状态、变态反应和血液系统肿瘤。v HE的诊断需要满足外周血嗜酸性粒细胞持续明显升高或存的诊断需要满足外周血嗜酸性粒细胞持续明显升高或存在组织型嗜酸性粒细胞浸润。在组织型嗜酸性粒细胞浸润。明显升高是指明显升高是指：外周血嗜酸性：外周血嗜

2、酸性粒细胞计数粒细胞计数1.5x109几。几。持续升高是指持续升高是指：外周血两次检查时：外周血两次检查时间间隔至少间间隔至少1个月，而由个月，而由HE直接导致的器官功能障碍需要立直接导致的器官功能障碍需要立即治疗的情况除外。即治疗的情况除外。分类v传统分类（2001 WHO分类）v血液和淋巴组织肿瘤2008 WHO分类v2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识WHO2001分类 1继发性/反应性嗜酸性粒细胞增多症 2原发性嗜酸性粒细胞增多症 原发性嗜酸性粒细胞增多症分类原发性嗜酸性粒细胞增多症分类（Hypereosinophilic Syndrome,HES)特发性嗜酸性粒细

3、胞增多症(IHES)：当患者嗜酸性粒细胞增多而不能找出其确定的病因时，当患者嗜酸性粒细胞增多而不能找出其确定的病因时，称称IHES。克隆性嗜酸性粒细胞增多症 VS ：是否存在肿瘤细胞遗传学异常是否存在肿瘤细胞遗传学异常WHO2001分类2（1）IHES 排他性诊断，2001年WHO相应标准：不明原因外周血嗜酸性粒细胞增多，持续6个月1.5109/L；伴有器官损伤及功能紊乱。排除寄生虫、过敏性等因素导致的嗜酸性粒细胞增高，且没有发现嗜酸性粒细胞克隆的证据。特殊类型：异常特殊类型：异常T淋巴细胞克隆型嗜酸性粒细胞增多症（淋巴细胞克隆型嗜酸性粒细胞增多症（L-HES）/T细细胞介导的胞介导的HES-

4、具有异常的具有异常的CD3-CD4+免疫表型）免疫表型）WHO2001分类2（2）克隆性嗜酸性粒细胞增多症 嗜酸性粒细胞为恶性克隆组成部分：CEL、MPN、MDS等与IHES的鉴别要点是找到克隆性增生找到克隆性增生的依据。血液和淋巴组织肿瘤2008 WHO分类1、继发性嗜酸性粒细胞增多症2、原发性嗜酸性粒细胞增多症3、特发性嗜酸性粒细胞增多症血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分类1、继发性嗜酸性粒细胞增多症 促嗜酸性粒细胞生长因子反应结果（促嗜酸性粒细胞生长因子反应结果（IL-3、IL-5、GM-CSF）最常见原因：寄生虫感染、药物过敏、血管炎性疾病、最常见原因：寄生虫感染、药物过敏、血管炎性疾

5、病、淋巴瘤等淋巴瘤等 淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症免疫表型异常的免疫表型异常的T细胞组群（细胞组群（TCR/-CD3-CD4+、CD3+CD4-CD8-）独立独立亚型？（与既往分类方法不同，既往为亚型？（与既往分类方法不同，既往为IHES）病史病史+体格检查体格检查+实验室检查实验室检查反应性嗜酸性粒细胞增多症常见病因反应性嗜酸性粒细胞增多症常见病因反应性嗜酸性粒细胞增多症常见病因反应性嗜酸性粒细胞增多症常见病因血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分类2、原发性嗜酸性粒细胞增多症 是一种恶性克隆性疾病包括：v（1）CEL；CEL-nos（非特指的慢性嗜酸性细胞白

6、血病）（2）克隆性嗜酸性粒细胞增多伴任一种WHO分类血液肿瘤，最常见 Ph+CML CMML SM（系统性肥大细胞增多症）t(8;21)(q22;q22),AML1-ETO AML亚型；inv(16)(p13q22)/t(16;6)(p13;q22),CBF-MYH11 AML亚型 （3）伴嗜酸性粒细胞增多和PDFGR,PDGFR 或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤（新增加）v既往“CEL，不另作分类（CEL-nos)”归入MPN，CEL-nos诊断标准 嗜酸性粒细胞持续增多嗜酸性粒细胞持续增多1.51.510109 9/L/L；无无PhPh染色体或染色体或BCR-ABLBCR-ABL融合基因或

7、其他融合基因或其他MPN(PVMPN(PV、ETET、PMF)PMF)或或MDS/MPNMDS/MPN（CMMLCMML或或aCMLaCML）；）；无无t(5;12)(q31-35;p13)t(5;12)(q31-35;p13)或其他或其他PDGFRPDGFR重排；重排；无无FIP1L1-PDGFRFIP1L1-PDGFR融合基因或其他融合基因或其他PDGFRPDGFR重排；重排；无无FGFR1FGFR1重排；重排；外周血和骨髓原始细胞比例外周血和骨髓原始细胞比例20%2%2%或骨髓原始粒或骨髓原始粒细胞细胞5%5%而而20%500 x109/L。嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞增多症(HE)：

8、需要满足外周血嗜酸性粒细胞持续需要满足外周血嗜酸性粒细胞持续明显升高或存在组织型嗜酸性粒细胞浸润。明显升高是指外明显升高或存在组织型嗜酸性粒细胞浸润。明显升高是指外周血嗜酸性粒细胞计数周血嗜酸性粒细胞计数1.500 x109/L。持续升高是指：外周。持续升高是指：外周血两次检查时间间隔至少血两次检查时间间隔至少1个月，而由个月，而由HE直接导致的器官功直接导致的器官功能障碍需要立即治疗的情况除外。能障碍需要立即治疗的情况除外。嗜酸性粒细胞增多综合症嗜酸性粒细胞增多综合症(HES):外周血满足外周血满足HE诊断标准，且诊断标准，且组织型组织型HE导致的器官损伤导致的器官损伤/功能障碍，除外导致器

9、官损伤的功能障碍，除外导致器官损伤的其他疾病。其他疾病。2012年版嗜酸性粒细胞增多症（HE）及相关综合征分类标准的共识分类：1、血清嗜酸性粒细胞升高、血清嗜酸性粒细胞升高2、HE：分为家族遗传性：分为家族遗传性HE(HEFA)、意义未明型、意义未明型 HE(HEUS)、原发性（克隆性、原发性（克隆性/肿瘤性）肿瘤性）HE(HEN)、继发性、继发性(反应性）反应性）HE（HER)。3、HES：特发性：特发性HES、原发性（克隆性、原发性（克隆性/肿瘤性）肿瘤性）HES(HESN)、继发性、继发性(反应性）反应性）HES （HESR）4、其他疾病综合征伴有、其他疾病综合征伴有HE：特异性综合征伴

10、：特异性综合征伴 HE、其他器官特异性疾病伴、其他器官特异性疾病伴HE症状症状2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识分类分类定义定义HE2次检查次检查(间隔间隔1个月个月)外周血嗜酸性粒细胞外周血嗜酸性粒细胞1.5x109L，伴或不伴组织型，伴或不伴组织型HE(定义如下定义如下)：骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞超过：骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞超过20，或，或(和和)病理医生认为嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或病理医生认为嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或(和和)明显的嗜酸性粒细胞颗明显的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积粒蛋白沉积(伴或不伴嗜酸性粒细胞的组织浸润伴或不伴嗜酸性粒细

11、胞的组织浸润)。HEFA发病机制不明；呈家族聚集性，元遗传性免疫缺陷症状或体征，无导致发病机制不明；呈家族聚集性，元遗传性免疫缺陷症状或体征，无导致HE的反应性或肿瘤性基础疾病。的反应性或肿瘤性基础疾病。HEUS 未发现导致未发现导致HE的病因，无家族史，无导致的病因，无家族史，无导致HE的反应性，肿瘤性基础疾病，的反应性，肿瘤性基础疾病，无无HE引，起的器官损伤。引，起的器官损伤。HEN基础疾病为干细胞、髓系或嗜酸性粒细胞肿瘤基础疾病为干细胞、髓系或嗜酸性粒细胞肿瘤按按WHO分型标准分型标准；嗜酸性；嗜酸性粒细胞为肿瘤细胞。若检测出如粒细胞为肿瘤细胞。若检测出如PDGFR，PDGFR，FGF

12、Rl融合基因或融合基因或BCR/ABLl，JAK2 V617F+，KITD 826V+等基因突变时，可认为嗜酸性粒等基因突变时，可认为嗜酸性粒细胞为克隆性。细胞为克隆性。HEN可能并非为最终诊断。可能并非为最终诊断。HER寄生虫感染、过敏性疾病等基础疾病所致的嗜酸性粒细胞增多呈非克隆型；寄生虫感染、过敏性疾病等基础疾病所致的嗜酸性粒细胞增多呈非克隆型；HE的发生多与细胞因子相关。的发生多与细胞因子相关。2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识分类分类定义定义 HES由嗜酸性粒细胞浸润直接引起的器官损伤类型包括：由嗜酸性粒细胞浸润直接引起的器官损伤类型包括：纤维化：如肺、纤维化：

13、如肺、心、消化道及皮肤等；心、消化道及皮肤等；血栓栓塞；血栓栓塞；皮肤皮肤(包括黏膜包括黏膜)红斑、水肿、红斑、水肿、溃疡、湿疹；溃疡、湿疹；外周或中枢神经病变伴慢性或复发性神经功能缺损；外周或中枢神经病变伴慢性或复发性神经功能缺损；罕见器官损伤如肝、肾、胰腺等，而且这些器官可见罕见器官损伤如肝、肾、胰腺等，而且这些器官可见HE相关病理相关病理表现。表现。特发性特发性HES未发现导致未发现导致HE的病因，无导致的病因，无导致HE的反应性，肿瘤性基础疾病，器官的反应性，肿瘤性基础疾病，器官损伤由损伤由HE引起。引起。HESN 基础疾病为干细胞、髓系或嗜酸性粒细胞肿瘤基础疾病为干细胞、髓系或嗜酸性

14、粒细胞肿瘤(按按WHO分型标准分型标准)；嗜；嗜酸性粒细胞为肿瘤细胞；存在酸性粒细胞为肿瘤细胞；存在HE引起的器官损伤。引起的器官损伤。HESR寄生虫感染、过敏性疾病等基础疾病所致的嗜酸性粒细胞增多呈非克寄生虫感染、过敏性疾病等基础疾病所致的嗜酸性粒细胞增多呈非克隆型；嗜酸性粒细胞增多的发生多与细胞因子相关；存在隆型；嗜酸性粒细胞增多的发生多与细胞因子相关；存在HE引起的引起的器官损伤器官损伤2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识分类分类定义定义其他疾病综合征伴有其他疾病综合征伴有HE符合符合HE标准并且器官损伤并非由标准并且器官损伤并非由HE引起引起 特异性综合征伴特异性综

15、合征伴HE符合某些明确的临床综合征的临床表现，如符合某些明确的临床综合征的临床表现，如Churg-Strauss综合征等，并伴随综合征等，并伴随HE，但，但嗜酸性粒细胞增多原因和导致的结果未明确嗜酸性粒细胞增多原因和导致的结果未明确 其他器官特异性疾病伴其他器官特异性疾病伴 HE症状症状某些器官特异性疾病伴随某些器官特异性疾病伴随HE，但嗜酸性粒细胞，但嗜酸性粒细胞的作用未明确，常见嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜的作用未明确，常见嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸细胞性胰腺炎、嗜酸细胞性肝炎、肺嗜酸性酸细胞性胰腺炎、嗜酸细胞性肝炎、肺嗜酸性粒细胞综合征、皮肤病伴粒细胞综合征、皮肤病伴HE等。等。治疗常规治疗常规

16、治疗：糖皮质激素：可抑制嗜酸性粒细胞产生；对继发性、特发性嗜酸性粒细胞增多症糖皮质激素：可抑制嗜酸性粒细胞产生；对继发性、特发性嗜酸性粒细胞增多症均有效，但对大多数均有效，但对大多数HES患者达到缓解而无需维持治疗的却很少。常用剂量患者达到缓解而无需维持治疗的却很少。常用剂量为中、高剂量（相当于泼尼松为中、高剂量（相当于泼尼松 30-60mg/d），血液缓解及症状改善后渐减量），血液缓解及症状改善后渐减量至至10mg/d以下维持，对于维持量大于以下维持，对于维持量大于10mg/d或因不良反应不能耐受者考虑或因不良反应不能耐受者考虑停药或联合其他用药。停药或联合其他用药。羟基脲：羟基脲：1-2g

17、/d；CEL-NOS一线治疗；小剂量（一线治疗；小剂量（0.5g/d)与与INF-协同作用；效协同作用；效果尚不清楚，主用于糖皮质激素无效或需连用药物果尚不清楚，主用于糖皮质激素无效或需连用药物HES患者。患者。干扰素干扰素-:对嗜酸性粒细胞有直接抑制作用，可减少对嗜酸性粒细胞有直接抑制作用，可减少IL-2介导的介导的IL-5、GM-CSF、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素等。可用于有器官损伤、使用皮质醇、羟基脲嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素等。可用于有器官损伤、使用皮质醇、羟基脲失败失败HES者，有报道其可以使部分伴者，有报道其可以使部分伴PDGFR重排重排HE或长期血液学和遗传学或长期血液学和遗传学

18、缓解，对伊马替尼耐药可试验用药。缓解，对伊马替尼耐药可试验用药。100万单位万单位/次，每天次，每天3次。次。治疗新型药物新型药物 伊马替尼伊马替尼：FIP1L1-PDGFR（F/P）融合基因阳性首选治疗，推荐剂量100mg/d，有报道该类型HES血液学缓解率达100%,也有试验证实可达长期分子学和组织学缓解。对其他伴PDGFR、PDGFR重排的HE疗效也好，有报道剂量400mg/d，12例PDGFR重排阳性者，11例CHR，10例CCR。伊马替尼获得性耐药见于PDGFR-T674I及D816V两种。尼罗替尼尼罗替尼：F/P阳性者，中低剂量可维持完全分子遗传学缓解，对F/P变异体T674I、A

19、BL激酶突变体T315I患者可考虑使用。口服推荐标准剂量:400mg q12h。治疗新型药物新型药物：索拉非尼索拉非尼：口服多激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞增殖和血管增 生。PDGFR-T674I患者可用。达沙替尼：达沙替尼：与激酶分子的活性和非活性形式都能结合，对许 多伊马替尼耐药的CEL具有良好作用；PDGFR-T674I 患者可用。蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)412：实验发现对伊马替尼耐药的F/P阳性 有良好疗效，但未见临床试验结果。美泊利单抗：美泊利单抗：一种抗IL-5抗体，已进入III期临床试验，对L-HES有较好疗效，但不能介导嗜酸性粒细胞完全正常化。英利昔单抗（抗英利昔单抗（抗TNF-

20、单抗）、阿伦珠单抗（抗单抗）、阿伦珠单抗（抗CD52单抗）单抗）治疗骨髓移植骨髓移植：伴髓FGFR1重排的HE（即8p11骨髓增殖综合征),病程呈侵袭性，高强度化疗+异基因造血干细胞移植。v诊断 目前多采用血液和淋巴组织肿瘤目前多采用血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分类：分类：继发性嗜酸性粒细胞增多症继发性嗜酸性粒细胞增多症 原发性嗜酸性粒细胞增多症原发性嗜酸性粒细胞增多症 特发性嗜酸性粒细胞增多症特发性嗜酸性粒细胞增多症 实验室检查完善特别是融合基因检测实验室检查完善特别是融合基因检测v治疗 传统药物、新型药物、骨髓移植传统药物、新型药物、骨髓移植参考文献曲士强,肖志坚.嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展.国际输血及血液学杂,2011,24(3):213-216.龚胜蓝,慧颖,王健民.原发性嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型与治疗进展.中华内科学杂志,2010,49(10):894-896.张萨丽,徐传,辉穆荣.2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识.中华风湿病学杂志,2013,17(5)：58-59.郭静明,韩丹墨.高嗜酸性粒细胞综合征的诊治进展.实用医学杂志,2012,28(9):1395-1397.谢谢！谢谢！