ITP诊治进展郭新红

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1、ITPITP诊治进展郭新红诊治进展郭新红概概 述述nIdiopathic thrombocytopenic purpura Idiopathic thrombocytopenic purpura（特发性血小板（特发性血小板减少性紫癜）减少性紫癜）,ITP,ITPn发病机制进展发病机制进展n寡克隆性寡克隆性T T淋巴细胞增生淋巴细胞增生部分部分T T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B B淋巴细胞产淋巴细胞产生抗体生抗体T T细胞针对血小板膜细胞针对血小板膜GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发表位发生反应，诱导免疫破坏发生

2、生n寡克隆性寡克隆性B B淋巴细胞增生淋巴细胞增生产生抗产生抗GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa抗体抗体产生抗产生抗GPIb/IGPIb/I抗体抗体产生抗产生抗GPIa/IIaGPIa/IIa抗体抗体发病机制进展发病机制进展n体液免疫异常体液免疫异常巨核细胞表面亦表达巨核细胞表面亦表达GPGP自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟n细胞免疫异常细胞免疫异常ITPITP患者抗原特异性患者抗原特异性T T细胞免疫失耐受细胞免疫失耐受ITPITP患者抗原特异性患者抗原特异性T T细胞凋亡抵抗细胞凋亡抵抗细胞毒细胞毒T T细胞直接溶解作用细胞直接溶解作用IT

3、PITP诊断中的焦点问题诊断中的焦点问题n病史询问病史询问n至少至少2 2次化验血小板计数减少次化验血小板计数减少n脾脏肿大应充分注意排除其他疾病脾脏肿大应充分注意排除其他疾病n血涂片检查不可缺少血涂片检查不可缺少n骨髓细胞学检查：建议使用骨髓细胞学检查：建议使用n须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性

4、疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。小板减少。ITPITP分类分类n原发性原发性ITPITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少性血小板减少(血小板数小于血小板数小于10010100109 9/L)/L)为特征。原发性为特征。原发性ITPITP的诊断仍然是一种排除性诊断，其主要临床问题是出的诊断仍然是一

5、种排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加，尽管并非总有出血症状。血的危险增加，尽管并非总有出血症状。n继发性继发性ITPITP：是指除了原发性：是指除了原发性ITPITP以外的所有形式的免疫介以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性导的血小板减少症。在诊断继发性ITPITP时，应在括号内说时，应在括号内说明原因，比如：继发性明原因，比如：继发性ITPITP（药物诱导的）、继发性（药物诱导的）、继发性ITPITP（狼疮相关性）、继发性（狼疮相关性）、继发性ITPITP（HIVHIV相关性）相关性）ITPITP分期分期n新诊断的新诊断的ITPITP：指诊断后：指诊断后3 3个月以内

6、的血小板减少的所有患个月以内的血小板减少的所有患者。者。n持续性持续性ITPITP：指诊断后：指诊断后3-123-12个月血小板持续减少的所有患个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。缓解的患者。n慢性慢性ITPITP：指血小板减少持续超过：指血小板减少持续超过1212个月的所有患者。个月的所有患者。n重症重症ITPITP：指有以下几种情况的：指有以下几种情况的ITPITP患者：在就诊时存在需患者：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他要治疗的出血症状或者发生了新的出血症

7、状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。ITPITP分期分期n难治性难治性ITPITP：指满足以下所有三个条件的患者：指满足以下所有三个条件的患者脾切除后无效或者复发；脾切除后无效或者复发；需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险；以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITPITP。诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查的特殊实验室检查n血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助血小板表面

8、相关抗体对诊断无明显帮助n血小板膜抗原特异性自身抗体检测：血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPAMAIPA（Monoclonal antibody Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assayimmobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITPITP的诊断。的诊断。n主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二

9、线主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的治疗无效的ITPITP患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见）如单患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见）如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。n但该实验不能鉴别原发性但该实验不能鉴别原发性ITPITP与继发性与继发性ITPITP。诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查的特殊实验室检查nTPOTPO检测检测不作为不作为ITPITP的常规检测的常规检测n对诊断复杂原因引起的血小板减少的诊断可能有所帮对诊断复杂原因引起的血小板减少的诊断可能有所帮助，可

10、以鉴别血小板生成减少（助，可以鉴别血小板生成减少（TPOTPO水平升高）和血水平升高）和血小板破坏增加（小板破坏增加（TPOTPO正常），从而有助于鉴别正常），从而有助于鉴别ITPITP与不与不典型再障或低增生性典型再障或低增生性MDSMDS。ITPITP临床表现临床表现-多样性多样性 30%患者没有临床表现患者没有临床表现发病率发病率:3/100,000 患病率患病率:20/100,000121086420 181824 2534 3544 4554 5559 5964 6574 7584 85100 TotalAge(years)Mean annual incidence(per 100,

11、000 person-years)FemalesMalesSchoonen WM,et al.Br J Haematol 2009;92:11651171.ITP ITP 平均年发病率，按年龄和性别分组平均年发病率，按年龄和性别分组(n=1145)(n=1145)Events per patient-year致命致命0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00 60非致命非致命2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00 6072%Cohen YC,et al.Arch Intern Med 2000;160:163

12、01638.按年预估的出血的按年预估的出血的ITPITP患者比例患者比例 不同年龄分组不同年龄分组治疗n原则：原则：使多数患者的血小板计数使多数患者的血小板计数30 x1030 x109 9/L/L；毒副作用最小化；毒副作用最小化；n基础：基础：血小板计数是评价出血风险的可靠指标；血小板计数是评价出血风险的可靠指标；医疗干预不能改变原发医疗干预不能改变原发ITPITP的自然病程；的自然病程；出血和药物的毒副作用对生命质量的影响；出血和药物的毒副作用对生命质量的影响；治疗n决定治疗方案相关因素：决定治疗方案相关因素：1.1.出血程度；出血程度；2.2.存在导致出血的其他共患病；存在导致出血的其他

13、共患病；3.3.特异性治疗的并发症；特异性治疗的并发症；4.4.患者的生活方式和活动能力；患者的生活方式和活动能力；5.5.对副作用的耐受性；对副作用的耐受性；6.6.干预治疗的潜在出血可能；干预治疗的潜在出血可能；7.7.医疗条件医疗条件 8.8.其他疾病治疗药物带来的出血风险其他疾病治疗药物带来的出血风险初诊成人一线治疗n糖皮质激素或联合糖皮质激素或联合IVIg-IVIg-首选；首选；n地塞米松的应用：地塞米松的应用：1.1.口服大剂量地塞米松口服大剂量地塞米松1-41-4周期，周期，40mg,1-440mg,1-4天天/周期周期;2.14 2.14天方案，天方案，4 4个周期治疗个周期治

14、疗 有效率有效率86%86%；？优于强的松？优于强的松-需随机对照试验证实；需随机对照试验证实；3.CD203.CD20单抗单抗+DEX+DEX优于单用优于单用DEXDEX；可获得更高的有；可获得更高的有效率和效率和 更长的缓解期更长的缓解期有症状有症状出血出血 PLT 33万万/升即可升即可n血小板安全值血小板安全值（欧洲（欧洲ITPITP诊疗指南）诊疗指南）拔牙拔牙/补牙补牙3 3万万小手术小手术5 5万万,大手术大手术8 8万万正常分娩正常分娩5 5万万,剖腹产剖腹产8 8万万ITPITP的疗效判断的疗效判断n完全反应完全反应(CR)(CR)：治疗后血小板数：治疗后血小板数 100101

15、00109 9/L/L且没有且没有出血。出血。n有效有效(R)(R)：治疗后血小板数：治疗后血小板数 301030109 9/L/L并且至少比基并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。础血小板数增加两倍，且没有出血。n无效无效(NR)(NR)：治疗后血小板数：治疗后血小板数 3010 20 x 109/L 至少至少6个月个月Clinica Ematologica-UdineML18542 研究研究ML18542 ML18542 研究：研究设计研究：研究设计(未获得持续缓解的患者未获得持续缓解的患者)A 组组,无应答无应答:地塞米松地塞米松+美美罗华B组组,无应答无应答:无治疗无治疗 A 组

16、组:随机化随机化 1:1 B 组组:地塞米松地塞米松 地塞米松地塞米松+美美罗华 PLT 20 x 109/L 30天至天至6个月个月Clinica Ematologica-Udine解救治疗解救治疗随访阶段随访阶段(6 月月):临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性ML18542 研究研究Clinica Ematologica-Udine ML18542 ML18542 研究研究:治疗方案治疗方案天天D DDRTXD:地塞米松地塞米松 40 mg 口服口服,分别于第分别于第 1,2,3,4天天DDDDDRTXRTXRTX1 2 3 4 7 14 21 28 1 2 3 4 7 14 21 2

17、8 天天A 组组:地塞米松地塞米松B 组组:地塞米松地塞米松+美罗华美罗华RTX:美罗华美罗华 375 mg/m2 IV,分别于第分别于第 7,14,21,28天天ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究-疗效疗效:早期缓解早期缓解ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究-疗效疗效:持续缓解持续缓解ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineClinica Ematologica-UdineML18542 ML1854

18、2 研究研究:影响持续缓解的因素影响持续缓解的因素ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineA A 组地塞米松组地塞米松+美罗华美罗华“解救治疗解救治疗”的病人的病人 ML18542 研究研究获持续缓解的病人的随访Dexa+RTX解救治疗Dexa+RTXDexaML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究:毒性毒性未观察到毒性或出血性死亡未观察到毒性或出血性死亡P=NSP=0.006ML18542 ML18542 研究研究:结论结论nn改善了早期缓解率改善了早期缓解率(30(30天天)：68%

19、vs 27%68%vs 27%n改善了持续缓解率改善了持续缓解率(6(6个月个月)：63%vs 36%63%vs 36%nAEsAEs发生率有所增加，发生率有所增加，SAEsSAEs发生率类似发生率类似n可有效地解救治疗可有效地解救治疗56%56%对地塞米松单药治疗耐药的病人对地塞米松单药治疗耐药的病人ML18542 ML18542 研究研究:总结总结n第一个美罗华治疗第一个美罗华治疗ITPITP的的III III期随机对照临床研究期随机对照临床研究n美罗华美罗华 +地塞米松有效延长反应时间地塞米松有效延长反应时间 ，降低复发比例，降低复发比例n对于复发或难治患者，建议使用：对于复发或难治患者

20、，建议使用：375mg/m375mg/m2 2/w/w，连用，连用4 4周周n加入美罗华治疗后，不增加副反应加入美罗华治疗后，不增加副反应n美罗华美罗华 +地塞米松可以用于考虑切脾手术地塞米松可以用于考虑切脾手术 （对地塞米松单用（对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治治疗耐药）的复发难治ITPITP患者患者小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道2008年年EHA会议报道会议报道小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道目的目的:评价小剂量美罗华（评价小剂量美罗华（100mg）治疗复发）治疗复发/难治难治ITP的疗效和安全性的疗效和安全性病人的选择病人的选择:ITP

21、 (ASH 指南指南)成年成年 (16-71岁，中位年龄岁，中位年龄43岁岁)血小板计数血小板计数 (6-114*109,中位血小板计数中位血小板计数 31*109)复发难治患者复发难治患者 (有活动性症状或需要激素维持治疗有活动性症状或需要激素维持治疗)入组人数入组人数 28人人小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道入选患者既往治疗方案入选患者既往治疗方案:人数人数 糖皮质激素糖皮质激素 28 高剂量丙种球蛋白高剂量丙种球蛋白 9 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3 达那唑达那唑 2 标准剂量利妥昔单抗标准剂量利妥昔单抗 2 长春新碱长春新碱 和和 环磷酰胺环磷酰胺 1 脾切除术脾切除术

22、 1小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道中位随访期中位随访期(11个月个月):临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性 美美罗华 100mg IV D1、D8、D15、D22 评价指标：评价指标：总有效率（总有效率（Overall Response）完全缓解率（完全缓解率（Complete Response）研究设计研究设计小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道 疗效评价指标疗效评价指标:完全缓解（完全缓解（CR）血小板计数血小板计数 100 x 109，终止激素治疗，终止激素治疗 血小板计数完全正常血小板计数完全正常 血小板计数血小板计数 150 x 10

23、9 部分缓解部分缓解（PR）血小板计数血小板计数 50-100 x 109，终止激素治疗，终止激素治疗 总缓解率总缓解率（OR）CR+PR 无效无效（NR）未达到未达到PR 小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道标准剂量/小剂量两项研究比较 ML 18542研究：标准方案研究：标准方案 375mg/m2 每周一次，共每周一次，共4次次 -第一个美罗华治疗第一个美罗华治疗ITP III期随机对照临床研究期随机对照临床研究Zaja,2008EHA：小剂量方案：小剂量方案100mg，每周一次，共，每周一次，共4次次 -II期临床研究，期临床研究，上述上述2项研究结果无直接可比性，项

24、研究结果无直接可比性，小剂量方案为小剂量方案为II期临床研究，样本量少，非随机对照期临床研究，样本量少，非随机对照 需要需要III期临床研究进一步证实期临床研究进一步证实是否小剂量方案可以取代标准方案？是否小剂量方案可以取代标准方案？美罗华在治疗美罗华在治疗ITPITP中的地位：中的地位：20052005年年美罗华作为脾切除术后美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择失败的患者的治疗选择 Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美罗华在治疗美罗华在治疗ITPITP中的地位：中的地位：20082008年年美罗华作为复发美罗华作为复发/激素激素 依赖的患者的治疗选择，依赖的患者的治疗

25、选择，与脾切除术平行与脾切除术平行British Journal of Haematology,2008,143,16-26 新诊断患者新诊断患者有症状有症状 无症状无症状(?)地塞米松地塞米松(美罗华美罗华-临床研究临床研究)(IVIG)观察观察有反应有反应 复发复发/难治难治 观察观察 利妥昔单抗利妥昔单抗(低剂量低剂量?)反应反应 复发复发/难治难治 观察观察 脾切除术脾切除术(腹腔镜腹腔镜)成人ITP:目前治疗建议TPO受体受体 拮抗剂拮抗剂/其他其他小结与前景I ITPTP是一种多种原因导致功能紊乱引起；是一种多种原因导致功能紊乱引起；共同点：存在免疫介导的血小板减少；共同点：存在免疫介导的血小板减少；发病机制、自然病程、伴随疾病和治疗反应不发病机制、自然病程、伴随疾病和治疗反应不同；同；三个层次的药物选择应该严格；三个层次的药物选择应该严格；激素的选择和治疗副作用的重视；激素的选择和治疗副作用的重视；二线药物治疗并发症的重视；二线药物治疗并发症的重视；P Plt30 x10lt30 x109 9/L-/L-中药治疗的优势。中药治疗的优势。