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1、特发性肺间质纤维化（IPF）治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科 张齐武.尼达尼布简介尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。.尼达尼布化学结构.尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验 尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:在一定药理学
2、浓度范围内,尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。Roth GJ.J Med Chem.2015;58(3):1053-63.尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg F,et al.Cancer Res 2008;68:47744782;Wollin L,et al.J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209220.尼达尼布用于IPF的主要临床试验TOMORROW研究INPULSIS-1研究INPULSIS-2研究真实世界研究.TOMORROW研究II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照
3、试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：50 mg qd:50 mg一次,每日一次。50 mg bid:50 mg一次，每日两次。100 mg bid:100 mg一次，每日两次。150 mg bid:150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数.TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异:p=0.064 vs 安慰剂(预设的主要多重校正分析闭合检验);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降.TOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02 vs 安慰剂结论：尼达尼布150mg，bi
4、d可以减少IPF患者急性加重次数.INPULSIS研究 2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid，要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：.主要纳入标准年龄40岁随机前5年内被诊断为IPF筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断FVC 50%预测值DLCO 30-79%预测值FEV1/FVC 0.7.基于HRCT的入组标准 入组INPULSIS试验的患者须
5、满足标准A+B+C;或 A+C;或B+C.终点.基线特征(1).基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202;INPULSIS-2：尼达尼布组n=326和安慰剂组n=217.INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降.INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降.INPULSIS-1中至首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加
6、重.INPULSIS-2中首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）.汇总数据中至首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）.真实世界研究：尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改善 *稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化5%的患者数量减少.尼达尼布最常见的不良事件*数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.指MedDRA术语“IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重.尼达尼布获优先审查权并相继在多国获批.2015版ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新的治疗推荐
7、Raghu G,et al.AJRCCM 2011;183(6):788-824.Raghu G,et al.AJRCCM.2015;192(2):e3-19.结合最新证据及国外指南中国共识（2016）对IPF治疗进行更新 非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身，包括对症治疗，合并症治疗等中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6):427-432.小结尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF的治疗。多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（约50%），并减少急性加重。尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升高等，多数可以耐受。尼达尼布治疗IPF已获CFDA批准，并被国内外多个指南或共识推荐。.谢 谢！.
特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药-尼达尼布课件
