免疫2015课件五年制移植免疫

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1、移 植 免 疫 Transplantation immunology北 京 大 学 医 学 部 免 疫 学 系徐 晓 军 移 植 Transplantation移 植 是 用 手 术 或 其 他 方 法 将 细 胞 、 组 织或 器 官 从 原 部 位 移 植 到 自 体 或 异 体 的 一 定 部位 ， 以 替 代 或 补 偿 移 植 部 位 所 丧 失 的 结 构 与功 能 。移 植 物 (graft) 供 者 (donor) 受 者 (recipient) 宿 主 在 接 受 移 植 物 之 后 的 一 段 时 间 内 ，其 免 疫 系 统 对 移 植 物 进 行 免 疫 应 答 并 导

2、致 其 丧 失 功 能 甚 至 坏 死 的 过 程 称 为 移 植排 斥 （ transplantationrejection） 。移 植 免 疫 学 是 研 究 排 斥 反 应 发 生 的 机制 ， 如 何 防 治 排 斥 反 应 的 发 生 以 维 持 移植 物 的 正 常 功 能 和 长 期 存 活 。 移 植 类 型1.自 体 移 植 (auto-transplantation) 2.同 种 同 基 因 移 植 (syneneic transplantation)3.同 种 异 基 因 移 植 （ allo-transplantation）4.异 种 移 植 （ xeno-transp

3、lantation） 器 官 和 组 织 移 植 的 一 般 规 律自 体 移 植 物 （ autograft） 成 活 率 可 达 100%， 遗 传 基 因相 同 的 成 员 （ 如 同 卵 双 胞 胎 或 者 同 种 纯 系 动 物 ） 之 间 也能 够 互 相 接 受 移 植 物 ；宿 主 和 供 者 之 间 血 缘 关 系 越 近 ， 移 植 物 被 排 斥 的 可 能 性越 小 ；无 血 缘 关 系 成 员 之 间 的 器 官 移 植 一 般 难 以 成 功 ；来 自 他 人 的 植 皮 通 常 在 两 周 之 内 被 排 斥 ， 此 后 如 果 再 次移 植 同 一 供 者 的

4、皮 肤 ， 被 排 斥 速 度 明 显 加 快 （ 记 忆 特性 ） 。 1 同 品 系 小 鼠 之 间 能 够 互 相 接 受 移 植 物 2 不 同 品 系 动 物 之 间 的 移 植 物 将 被 排 斥 3 子 一 代 动 物 能 够 接 受 来 自 两 个 不 同 品 系 亲 代 的 移 植 物 4 子 一 代 动 物 能 够 接 受 来 自 子 二 代 及 其 后 代 的 移 植 物 5 子 二 代 动 物 一 般 不 接 受 亲 代 的 移 植 物 6 遗 传 背 景 不 同 但 MHC 相 同 的 单 基 因 差 异 小 鼠 之 间 的 移 植 物 将 被 接 受 7 遗 传 背

5、 景 相 同 但 MHC 不 同 的 单 基 因 差 异 小 鼠 之 间 的 移 植 物 将 被 排 斥 8 MHC 相 同 但 遗 传 背 景 不 同 的 小 鼠 对 抗 原 的 免 疫 应 答 特 点 相 同 纯 系 动 物 器 官 或 组 织 移 植 定 律 排 斥 反 应 的 类 型 宿 主 抗 移 植 物 反 应 （ HVGR） ： 受 者 对 供体 器 官 产 生 的 排 斥 反 应 。 移 植 物 抗 宿 主 反 应 （ GVHR） ： 移 植 物 中的 淋 巴 细 胞 对 宿 主 的 组 织 抗 原 产 生 免 疫应 答 并 引 起 组 织 损 伤 。 宿 主 抗 移 植 物

6、排 斥 反 应 的 类 型 超 急 排 斥 反 应 hyperacuterejectionH AR 急 性 排 斥 反 应 acuterejection 慢 性 排 斥 反 应 chronicrejection 超 急 排 斥 反 应 机 制 ： 受 者 体 内 存 有 抗 供 者 移 植 物 的 预 存 抗体 ， 与 抗 原 结 合 ， 激 活 补 体 和 凝 血 系 统 ,导 致血 管 内 凝 血 。 预 存 抗 体 来 自 ： 1） 供 受 者 之间 ABO 血 型 不 合 ； 2） 受 者 反 复 多 次 输 血 、妊 娠 或 既 往 增 作 过 某 种 移 植 。 处 理 ： 重 新

7、 移 植 预 防 ： ABO血 型 配 型 、 细 胞 毒 实 验 急 性 排 斥 反 应 体 液 性 排 斥 ： 抗 体 激 活 补 体 ， 并 有CD4+T细 胞 参 与 ， 导 致 急 性 血 管 炎 细 胞 性 排 斥 CD8+CTL细 胞 的 细 胞 毒 作用 、 CD4+T和 巨 噬 细 胞 的 作 用 ， 导 致 急性 间 质 炎 。 处 理 ： 使 用 免 疫 抑 制 剂 慢 性 排 斥 反 应 急 性 排 斥 细 胞 坏 死 的 延 续 炎 性 细 胞 相 关 的 慢 性 炎 症 抗 体 和 细 胞 介 导 的 内 皮 损 伤 ， 管 壁 增 厚和 间 质 纤 维 化 移 植

8、 物 抗 宿 主 反 应G raftversusH ostReaction(G VH D) 发 生 条 件 ： 1） 宿 主 与 移 植 物 之 间 的 组 织 相 容 性 不 同 2） 移 植 物 中 含 有 足 量 免 疫 活 性 细 胞 3） 宿 主 处 于 免 疫 无 能 或 免 疫 功 能 严 重 缺 损 机 制 ： 骨 髓 移 植 物 中 的 成 熟 T细 胞 被 宿 主 的 异 型组 织 相 容 性 抗 原 所 激 活 ， 增 生 分 化 为 效 应 细 胞 ，这 些 激 活 的 效 应 细 胞 在 受 者 体 内 移 动 ， 对 宿 主 组织 器 官 发 动 免 疫 攻 击 ，

9、 导 致 G VH D。 临 床 症 状 ： 食 欲 不 振 、 消 化 不 良 、 腹 泻 、 黄 疸 和皮 疹 ， 严 重 者 导 致 死 亡 。 同 种 异 型 抗 原 识 别 的 细 胞 及 分 子 基 础1 同 种 异 基 因 移 植 排 斥 反 应 的 本 质同 种 异 基 因 移 植 排 斥 反 应 的 本 质 是 一 种 免 疫 应 答 ，它 是 由 针 对 同 种 异 型 抗 原 的 受 者 T细 胞 介 导 的 。 排 斥 反 应 的 本 质 ： T细 胞 介 导 的 、 针 对移 植 抗 原 的 免 疫 应 答 识 别 “ 自 己 ” 与 “ 非 己 ” 记 忆 性 特

10、异 性 可 经 淋 巴 细 胞 转 移 T细 胞 对 移 植 抗 原 的 识 别 1.直 接 识 别 ： 受 者 T细 胞 识 别 移 植 物 细胞 表 面 上 的 完 整 同 种 异 体 MHC分 子 。 2.间 接 识 别 ： 受 者 T细 胞 识 别 经 过 受 者APC加 工 处 理 的 来 源 于 供 者 MHC分 子 的 多肽 。 受 受 者 T细 胞 对 供 者 MHC分 子 的 间 接 识 别 供 者 MHC分 子 从 移 植 物 细 胞 表 面 脱 落 下 来 并被 受 者 APC吞 噬 ， 受 者 T细 胞 识 别 经 过 受 者APC 加 工 处 理 的 、 来 源 于

11、供 者 MHC分 子 的 肽称 为 间 接 识 别 。 交 叉 识 别 正 常 情 况 下 T细 胞 当 中 的 每 一 克 隆 ， 分 别 识 别由 自 身 MHC分 子 和 外 来 抗 原 肽 所 形 成 的 表 位 ，而 在 同 种 异 基 因 移 植 的 情 况 下 ， 又 能 识 别 来 自供 者 的 同 种 异 型 MHC分 子 和 外 来 抗 原 肽 所 形 成的 表 位 。 受 者 体 内 有 1%-10%的 T细 胞 能 识 别 同 种 异 型MHC抗 原 ， 故 同 种 异 基 因 移 植 排 斥 反 应 非 常 强烈 。 排 斥 反 应 效 应 机 制 CD4+T细 胞

12、介 导 的 迟 发 性 超 敏 反 应 CD8+T细 胞 直 接 杀 伤 移 植 物 的 内 皮 细 胞和 实 质 细 胞 抗 体 激 活 补 体 损 伤 移 植 物 血 管 排 斥 反 应 的 防 治 1. 选 择 合 适 的 供 者 1） ABO血 型 必 须 符 合 2） HLA 配 型 ： HLA-DR， HLA-A， HLA-B 3） 淋 巴 细 胞 毒 交 叉 配 合 实 验 （ 即 受 者 血 清 中 抗供 者 HLA抗 体 测 定 ） 受 者 血 清 +供 者 LC+补 体 计 数 死 细 胞 2 . 免 疫 抑 制 3 . 诱 导 免 疫 耐 受 供 、 受 体 之 间 H

13、LA相 容 程 度 越 高 ， 移 植 物 存 活 的机 率 就 越 大 。 肾 移 植 时 ， H LA-DR、 B、 A相 同 即可 ； 骨 髓 移 植 ， H LA必 须 完 全 相 同 ， 但 仍 有 20%发 生 排 斥 。（ 1） 血 清 学 和 分 子 生 物 学 方 法 ；（ 2） 交 叉 配 型 ， 受 者 血 清 +供 者 PBMC共 孵 育 ， 加补 体 ； 组 织 配 型 的 方 法 4 天 3H-胸 腺 嘧 啶混 合 淋 巴 细 胞4小 时计 量 放 射 性 g-射 线PBL PBL 混 合 淋 巴 细 胞 反 应（ 3） 混 合 淋 巴 细 胞 培 养 受者 供者受

14、 者 PBMC与 经 射 线照 射 后 的供 者 PBMC混 合 培 养 混 合 白 细 胞 反 应 (mixed leukocyte reaction， MLR)实 验 表 明 ， 多 达 1 10 的 受 者 T细 胞 能 识 别 单 个 同种 异 型 MHC分 子 。研 究 表 明 ， 在 受 者 的 体 内 有 许 多 在 正 常 的 情 况 下 只能 识 别 一 般 抗 原 的 T细 胞 ， 在 同 种 异 基 因 移 植 的 情况 下 又 能 识 别 受 者 的 MHC分 子 ， 即 发 生 了 交 叉 识别 或 交 叉 反 应 。 受 者 和 移 植 物 预 处 理 ： 、 去

15、除 受 者 体 内 的 天 然 抗 体 ； 、 抑 制 受 者 免 疫 功 能 ； 、 去 除 移 植 物 中 的 过 路 淋 巴 细 胞 。 免 疫 抑 制 1.药 物 ： CsA、 Fk506 机 制 ： 阻 断 T细 胞 活 化 过 程 中 IL-2的 转 录 2.单 克 隆 抗 体 ： 抗 CD3单 抗 1)活 化 补 体 溶 解 T细 胞 2)通 过 结 合 T细 胞 易 于 被 巨 噬 细 胞 吞 噬 3.血 液 净 化 ： 去 除 已 存 在 的 抗 体 诱 导 特 异 性 免 疫 耐 受 1.给 供 者 输 入 合 成 多 肽 或 供 者 可 溶 性 MH C分 子 2 阻 断

16、 协 同 刺 激 信 号供 者 输 入 CTLA-4 3 T细 胞 疫 苗 建 立 和 维 持 受 者 免 疫 抑 制 状 态 ： 、 细 胞 毒 药 物 ： 环 孢 霉 素 A（ CsA ） 、FK506等 ； 、 生 物 类 免 疫 抑 制 ： 抗 CD3， 抗 CD4 ，CTLA4-Ig 等 。 骨 髓 移 植 的 特 殊 免 疫 学 问 题 1.骨 髓 移 植 受 者 非 常 容 易 发 生 对 移 植 物 的 排 斥 ， 在 移 植 前 需 通 过 大 剂 量 的 化 疗 和 放 疗 抑 制 受 者 免 疫 功 能 。 2 移 植 物 抗 宿 主 病 （ G VH D） 3.骨 髓

17、移 植 可 伴 有 免 疫 缺 陷 胚 胎 干 细 胞 （ ES） 的 定 向 分 化 与 移 植应 用 核 转 移 技 术 ， 人 体 体 细 胞 核 可 被 植 入 去 核卵 母 细 胞 中 ， 通 过 胚 泡 的 发 育 阶 段 ， 获 取 内 细 胞 团 ，建 成 ES细 胞 系 。 具 有 多 向 分 化 潜 能 ， 能 定 向 分 化 成各 种 细 胞 类 型 。 因 此 可 用 ES细 胞 进 行 操 作 ， 可 得 到来 自 病 人 的 已 分 化 细 胞 ， 通 过 移 植 进 行 治 疗 。 胚 胎 干 细 胞 （ ES） 的 定 向 分 化 与 移 植 移 植 来 自 E

18、S细 胞 系 的 活 细 胞 和 组 织 ，涉 及 免 疫 应 答 。 但 如 果 被 转 移 的 细 胞核 来 自 患 者 自 身 则 可 以 免 受 排 斥 。 异 种 移 植 的 特 殊 免 疫 学 问 题 1 人 体 内 存 在 针 对 动 物 细 胞 表 面 多 糖 分 子 的 天 然IgM 抗 体 ， 导 致 超 急 排 斥 反 应 。 通 过 向 猪 受 精 卵 导 入 人 衰 变 加 速 因 子 （ DAF）编 码 基 因 ， 培 育 出 表 达 这 一 人 补 体 调 节 蛋 白 的 转基 因 猪 ， 成 功 地 克 服 异 种 移 植 超 急 排 斥 反 应 。 异 种 移

19、 植 的 特 殊 免 疫 学 问 题 2. 迟 发 性 异 种 移 植 排 斥 反 应 可 能 由 NK细 胞 和巨 噬 细 胞 介 导 ， 涉 及 大 量 参 与 炎 症 反 应 的 细胞 和 因 子 ， 及 相 关 基 因 的 激 活 和 表 达 。 通 过 向 猪 受 精 卵 导 入 人 NK细 胞 抑 制 性 受 体的 配 体 基 因 ， 已 证 明 可 大 幅 度 降 低 排 斥 反 应 。 异 种 移 植 的 特 殊 免 疫 学 问 题 3 急 性 及 慢 性 异 种 移 植 排 斥 反 应 主 要 由 T细 胞介 导 。 异 种 器 官 移 植 的 意 义 异 种 移 植 中 ，

20、 供 器 官 的 近 交 系 猪 种 一 旦 确 立 ，供 受 者 间 的 组 织 相 容 性 问 题 即 被 简 化 为 猪 和 人种 间 的 MHC差 异 ， 不 需 要 反 复 配 型 ， 一 劳 永 逸地 解 决 不 相 容 性 问 题 。 可 以 在 整 体 水 平 对 异 种 移 植 供 体 动 物 进 行基 因 操 作 ， 即 根 据 需 要 繁 殖 经 过 转 基 因 和 基 因剔 除 的 供 猪 。 并 有 利 于 以 产 业 化 方 式 提 供 大 量成 本 低 廉 并 符 合 要 求 的 移 植 供 体 器 官 。 小 结移 植 排 斥 反 应 的 类 型 及 其免 疫 学 机 制移 植 排 斥 反 应 的 防 治