多发性硬化的治疗进展

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1、认识多发性硬化症(Multiple Sclerosis，简称MS)多发性硬化症是一种中枢神经系统的疾病，也就是说它的病变位于脑部或脊髓。我们的 神经细胞有许多树枝状的神经纤维，这些纤维就像错纵复杂的电线一般，在我们的中枢神经 系统中组织成绵密复杂的网络。大自然很巧妙的在我们神经纤维的外面包裹着一层叫髓鞘 的物质，髓鞘不仅像电线的塑料皮一样让不同的电线不致短路，同时人体的髓鞘还可以加速 我们神经讯号的传导。当这些髓鞘被破坏后，我们神经讯号的传导就会变慢甚至停止。多发性硬化症就是因为 在中枢神经系统中产生大小不一的块状髓鞘脱失而产生症状。所谓硬化指的是这些髓鞘 脱失的区域因为组织修复的过程中产生的

2、疤痕组织而变硬。这些硬块可能会有好几个，随着 时间的进展，新的硬块也可能出现，所以称作多发性。此病的症状端视其所影响的神经组织而定，患者可能出现视力受损(视神经病变)、肢体 无力、平衡失调、行动不便、麻木、感觉异常、口齿不清、晕眩、大小便机能失调等症状 这些症状因人而异，严重程度也不尽相同。这些症状可能会减轻或消失，消失后也可能再发 作。是否会产生新的症状或是产生新症状的时机则无法加以预测。对于为什么会产生这种髓鞘的病变则有许多不同的理论，一般认为这是一种自体免疫疾 病，也就是说我们的免疫系统错把髓鞘当成外来物质而加以破坏。个人体质或病毒都有可能 促成这种免疫反应；到目前为止，医学界还找不出那

3、一种病毒可确定为此病的元凶。总之 其病因到目前为止仍是一个谜。虽然到目前为止根治多发性硬化症的药物尚未被发现，但是对于控制病情及疾病所带来 的后遗症仍有许多的治疗方法。对于疾病所带来的症状如僵硬、痉挛、疼痛、大小便机能失 常等，合并药物及复健的治疗都可使症状改善。皮质类固醇可用来治疗急性的发作；近来则 有贝它干扰素对于减少复发的次数及复发时严重程度的报告。许多医师也发现，抱持着乐观 态度的多发性硬化症患者，往往能享受更丰富的生活，及更容易得到症状的改善。多发性硬化的治疗进展内容导读：多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病，细胞免 疫与体液

4、免疫共同参与了疾病的发生。尚无特效的治疗方法，治疗目的是终止急性发作、预防复发和疾病 修饰以及对症治疗。治疗的选择是根据不同的临床类型及疾病的不同时期。多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘性疾病，呈世界 性分布，估计目前全球约有100万年轻的MS患者1。MS病因及发病机制迄今未明，目 前被认为是由T-细胞介导的免疫应答、病毒感染、遗传因素等引起。由细胞免疫与体液免 疫共同参与导致了中枢神经系统的白质损伤为主的疾病，尚无特效的治疗方法其治疗目的 是终止急性发作、预防复发和疾病修饰以及对症治疗。其临床分型主要有复发缓解型(rel apsing r

5、emitting Multiple Sclerosis RRMS)，表现为复发缓解交替，病情无明显进展；原 发进展型(primary progressive Multiple Sclerosis PPMS)，即起病后不断恶化；继发进展 型(secondary progressive Multiple Sclerosis SPMS)，以复发缓解型起病继以不断恶化； 进展复发型(progressive relapsing Multiple Sclerosis PRMS)，发病后病情逐渐进展伴有 复发等四种类型。治疗的选择是根据不同的临床类型及疾病的不同时期。1急性发作期的治疗多发性硬化的急性期和复

6、发期，病情往往呈进行性，迅速加重。采用以下治疗为了迅速 改善临床症状。1.1糖皮质激素是治疗的常用药物它是一种有效的免疫抑制剂，会影响免疫应答，特别 是细胞免疫应答(T-淋巴细胞)，也影响体液应答(B-淋巴细胞)，但程度较轻。临床上常 用的有甲基强的松龙(methylprednisolone, MPS)、强的松。但是此类药物不能改变疾病 的自然过程。在急性发作时给予甲基强的松龙5001000mg/d, 35天后改为强的松口服 减量2 。要注意预防它的副作用，如血糖异常、电解质紊乱、骨质疏松，高血压，甚至 精神异常等。1.2血浆置换疗法是把血浆中某些与发病有关的成分如免疫复合物等尽量清除或减 少

7、，从而使症状得到改善，12次/周，每次交换50ml/kg体重血浆，1020次为1个疗程。 但对于硬件有一定的要求，且感染输血相关病毒的风险较大，需注意预防。2 疾病修饰药物(disease modifying agents DMA)治疗此类药物对于疾病的病程有改善作用，即能够减少发作次数和发作的严重程度。通常不 用预计性发作期。2.1干扰素(interferon INF)自从1993年干扰素被FDA批准用于治疗复发缓解型多发 性硬化，1996年干扰素B-1b被欧盟批准用于治疗多发性硬化至今已有10年多，对于此药 物一直在进行着不懈的探索：其主要适应证为复发缓解型多发性硬化，能降低临床复发率(2

8、 年内减少约30%)及疾病的严重程度。有研究认为干扰素B-1b对于继发进展型MS亦有效 3，而对于原发进展型MS和发病年龄16岁的MS无明确的有效证据；在世界上目前 使用主要制剂有INFB-1a (Avonex美国Biogen公司)，使用方法为30pg肌注，每周1 次; INFB-1b (Betaferon,德国 Schering AG)使用方法为 250pg 隔天皮下注射；INFp-1a (R ebif，瑞典Serono)使用方法为44pg皮下注射,1周3次。针对最佳常规剂量做过大量试验： 如EVIDENCE试验4 ,INCOMIN试验5，得出INFp-1a 44pg皮下注射tiw效果好于

9、30pg肌注qw,但副反应增加。同样INFp-1b皮下注射亦是如此。INFp-1b与INFp-1a相 比较试验结果未见分晓，根据EVIDENCE试验认为效果相近。OWIMS研究指出IFNp-1a4 4pg剂量每周用1次(很多患者不能耐受1周3次的副作用-副作用后述，而有人提出能否 减少给药次数)能改善MRI上的病灶负担，但对于临床改善不明显，而22pg使用则与安 慰剂相近6。干扰素的副作用主要为发热、流感证候群、注射部位反应、抑郁等。也有 报道转氨酶升高,有的甚至达到正常上限约5倍，在Rebif的药物说明书中是将流感样症状 放在首位。当然这些反应尚可接受,适当使用非甾体类消炎药可以减少发热及流

10、感样症状； 更换注射部位大部分皮肤反应很快好转，抑郁及癫痫患者在使用时需慎重，用药控制症状后 方可开始治疗；大部分肝功能损害都为可逆性转氨酶升高，根据升高程度采取从观察到减量 停药等对策，极少出现肝功能衰竭；因为干扰素治疗的经验仍不丰富，所以用药疗程也无共 识。在药物说明书中表明4年治疗后患者恶化率有下降。相信随着研究的深入会达成共识， 提出运用指南。干扰素昂贵的价格限制了使用，或难以长期用药，从卫生经济学的角度看， 使用干扰素还有有利之处，英国学者发现干扰素还有远期保护作用：若一个患者使用了2 年的干扰素其产生的好处远不只2年，这种作用称为远期治疗作用。把对该患者所获得的 所有好处进行再核算

11、，干扰素使用就会变得很划算7。干扰素治疗研究还在继续，它是 目前治疗的热门2.2 醋酸格拉默(Glatiramer acetate GA)又称 copolymer-1,商品名 Copaxone 是一种人 工合成的髓鞘碱性蛋白MBP,含有四种氨基酸，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨 酸按一定比例组成的多肽混合物8。对 MS 的治疗作用可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白 相似，起着竞争性抑制MBP与MHCII类分子及T-细胞受体结合的作用，且其亲和性高于 MBP。从而达到减少免疫系统对神经系统的破坏。用法:每日20mg皮下注射，连续2年。 其常见副作用有心悸、呼吸困难、抑郁焦虑、眩晕及震颤,

12、注射部位轻度反应, 多为一过性。 在一项同干扰素(Avo nex, Rebif, Betafero n)比较疗效的临床观察研究中Glatiramer acetate组获得最佳的治疗反应9。在另一个多中心、双盲、安慰剂对照组研究中，GA减少MS复 发率达30%,并减少炎症灶及脑萎缩的比例】10。但是目前国内无药。DMA的应用还有很多有待研究的地方:如两种药物的合用情况及相互作用，换药的问题等。mitoxa ntro ne)是一种抗肿瘤药物，具有干扰DNA合成及免疫调节作用，能抑制体液免疫，减少T细胞,能延缓MS进展。米托蒽醌的主要副作用是骨髓抑制和剂 量相关的心脏毒性。其累计剂量为140mg/m

13、2体表面积。推荐剂量12mg/m2体表面积，静 脉注射，每3个月1次】11。2000年美国FDA批准用于治疗继发进展型、原发进展型多 发性硬化和进展复发型MS。在多发性硬化的治疗中起到很重要的作用，但是严重的毒副反应限制了它的应用。由于 MS 的发病机制与体液免疫和细胞免疫的异3.2静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIG）常有关，IgG具有免疫调节作用，阻断网状内皮细胞系统，激活抑制性T-细胞，降低自身抗 体的合成。可使自身抗体灭活。HIG不仅使脱髓鞘神经纤维再生，改变免疫平衡，还可促使 神经纤维的功能恢复。用法:0.4g/ （kgd）用35天。主要用于复发-缓解型MS中|。澳大 利亚进行的免疫球蛋

14、白用于MS治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验研究提示显著减少复发率 49% （0.830.42） 12。3.3那他珠单抗最新报道用于治疗复发-缓解型MS并且已经由美国FDA批准。那他珠 单抗含有抗白细胞a4整合蛋白的单克隆抗体。通过阻断a4整合蛋白而阻止白细胞进入中 枢神经系统从而治疗MS。但是其可能产生严重不良反应进行性多灶性白质脑病，所以对于 进行这项治疗的患者有很多限制：3个月内没有用过免疫抑制剂、白细胞计数正常、没有血 液肿瘤、风湿疾病和PML病史，对于干扰素和GA治疗不成功等。用法是300mg 1h静脉 滴注，用后观察1h。每月1次。还要定期评估患者。单药治疗】13。3.4其他 氨甲蝶

15、吟、环抱菌素A 口服，环磷酰胺静脉给药，可能对进展型MS有效。克拉 屈滨（cladribine）为嘌吟类似物，能调节淋巴细胞功能，延缓MS进展,能够明显减少MRI 增强病灶。但是要注意它们严重的毒副作用，如骨髓抑制等。4干细胞移植治疗干细胞移植为基因介导修复损害的CNS组织提供了令人兴奋的前景。人胚胎干样细胞即 人多能干细胞能发育成各种细胞类型,可作为干细胞来源移植至中枢神经系统中。另一组干 细胞即人神经多能干细胞也有较好前景。Fassas等14对15例进展型MS进行了自体 外周血干细胞移植,移植前均有严重肢体残疾,15例患者均经各种治疗无效,病情处于进展 状态平均6年（217年）。移植后随访

16、68个月，结果显示临床神经症状均明显改善,MRI 证实原有脑白质内病灶范围缩小,7例（46%） EDSS评分改善，15例（100%） SNRS评分 改善。然而在该项治疗过程中使用的纳入排除标准、干细胞动员、移植、净化、预处理等方 案的不同，而每一步又存在多种方式和多种选择存在着不同分歧。此外干细胞移植后缓解复 发的原因并不清楚;病人的选择及疗效评价标准仍未建立；预后难以估计因而难以得到患者 的同意等。故干细胞移植虽然是治疗MS的一种新方法，目前仍存在一些需要探讨的问题, 有待进一步积累经验、进行技术的完善和规范。5中医中药治疗和对症治疗根据不同的辨证采取不同方法，主要是补肾、活血通络治疗。临床

17、以肾阳亏虚型、肝肾阴 虚型多见,其次为痰湿化热型、气虚血瘀型、脾胃虚弱型15。或采取中西医结合的办法。 如在中医辨证分型治疗的基础上,配合激素治疗也有一定效果。但是缺乏长期跟踪观察。最 近又报道国外用银杏叶制剂治疗，对于改善症状有一定效果16。对症治疗即针对患者的各种不适采取相应措施，以改善生活质量，建立战胜疾病的信心, 同样也是非常重要的。针对肌张力增高适当使用肌松药物，巴氯酚；针对疲劳症状使用金刚 烷月胺积极康复治疗改善运动功能障碍等。总之，对于多发性硬化的治疗目前已经有很多方法，最推荐的是干扰素和 Glatiramer acetate。美国国家多发性硬化协会推荐:在临床确切诊断MS早期,

18、给予免疫调节 治疗，用药可在“ABCs中选取A,Av on ex; B , Betasero n; C , Copax on e。对每个特定患者, 都需要考虑各方面影响因素，如耐受力、药物剂量、给药方式等。对患者采取选择性治疗以 及疾病和心理支持是获得良好依从性的关键。相信以后还会有更多更安全的方法出现, 现存的方法也会不断改进，为广大患者带来福音。【诊断】一、病史及症状临床症状复杂多变，病程呈自然缓解与复发的波动性进展，感染、过劳、外伤、情绪激动对本病的发生可能有一定的关系。因病损部位不同，临床征象多种多样。常见者有：1. 精神症状：可表现欣快、易激动或抑郁。2. 言语障碍：小脑病损引起发音

19、不清、言语含混。3. 颅神经及躯体感觉、运动、植物神经系统均可受损，依据受累部位的不同而出现相应的临床表现。二、体检发现1. 颅神经损害：以视神经最为常见，视神经、视交叉受累而出现球后视神经炎。除视神经外，动眼神经、外展神经、听神经也可受累而出现相应的体征。2. 感觉障碍：多由脊髓后索或脊丘系斑块引起。表现为麻木、束带感，后期可出现脊髓横贯性感觉障碍。3. 运动系统功能障碍：锥体束损害出现痉挛性瘫痪，小脑或脊髓小脑束损害出现小脑性共济失调。4. 少数病人出现尿潴留或尿失禁。三、辅助检查：1.腰穿 CSF 检查:压力多正常，蛋白含量增高，以球蛋白为主。2脑电图可异常。3视、听神经诱发电位异常。4

20、. 头颅CT或MRI可见病损部位有斑块异常信号。【治疗措施】常采用治疗有：一、皮质激素或免疫抑制剂可缓解症状。甲基强的松龙 1g/d 静滴,5-7 天后改为强的松 30-40mg/d顿服，逐渐减量直至停药。硫唑嘌吟（2mg/kg/d）长期治疗（平均2年）对控制病情有 效。二、神经营养药物：胞二磷胆碱：250mg肌注1次/d）碱性成纤维细胞生长因子（DFGF1600u 肌注1次/d）可酌情选用。三、对症治疗：对痛性强直发作、三叉神经痛、癫痫发作者可用卡马西平0.13次/d,痉挛者 可给安定等。四、蜂针疗法：多发性硬化症是一种奇特的神经系统疾病，多发于2040岁的中青年人，目前病因仍不详。 有些证

21、据表明，它是病毒慢性感染引起的，使对神经起绝缘作用的脊髓鞘受到损害，导致脑 和脊髓的神经束产生错误的神经传导。多发性硬化症的初期不易被检查出来。如视力模糊或 复视等，常见的症状有一定部位的肌肉僵硬，乏力、丧失控制能力，四肢异常疲劳、行走困 难，头晕，膀胱控制失调，触觉、痛觉和温热感觉紊乱等，每个症状出现后又会消失。就这 样一个接一个的相继发生，或继续恶化，最后可使患者吞咽困难。致残及卧床不起。目前还 没有治疗这种疾病的特效药物。美国蜂疗专家姆拉兹（1993 年）报道，他用蜂蜇治疗两名患多发性硬化症的妇女（年龄42 岁），以后他又治疗了数例该病患者，疗效都很好。他指出疲劳是多发性硬化症最常见的临 床症状，经过蜂针治疗以后，这种最初的症状消失。其它症状有的随后很快消失，有的需要 很长时间才治愈。