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1、仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则为贯彻落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的 意见（国办发20168 号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价 （以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制 定本指导原则。一、目的 一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临 床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据 核查的统筹和监督管理。（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称 核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作
2、，负责组织对 国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内 临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进 行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评 中心在技术评审过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品 的临床试验数据进行核查。三、程序一）国内仿制药品1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进 行接收、受理和形式审查。一般在形式审查后 30 日内组织临床试验数据 核查。2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资 料、仿制药质量和疗
3、效一致性评价临床试验数据核查申报表（附 1）制 定核查方案，选派核查组。核查组一般由24名核查员组成，核查组按 照核查方案开展核查，并完成仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数 据现场核查发现问题（附 2）、仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数 据现场核查报告（附 3）。3. 省级食品药品监督管理部门对仿制药质量和疗效一致性评价临床 试验数据现场核查报告进行审核。4. 核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制 定抽查计划，开展监督检查工作。（二）进口仿制药品1. 国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对 一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式
4、审查后 将资料送核查中心。2. 对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般 在收到资料后30 日内组织核查。核查中心结合申请人提交的一致性评价申报资料、仿制药质量和疗 效一致性评价临床试验数据核查申报表制定现场核查方案，选派核查组。 核查组一般由 24 名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完 成仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题仿 制药质量和疗效临床试验数据现场核查报告。3. 对申请人提交的进口仿制药品的国外临床试验数据，核查中心依据 申报情况，定期制定抽查计划，开展境外现场核查工作。4. 现场核查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。四、
5、基本要求（一）确保受试者的安全与权益得到保护 所有的试验方案及其修改均应经伦理委员会进行伦理审核后方可实施，而 且必须在得到受试者候选人或其合法代表人签署的知情同意书后才能开 始试验。（二）确保评价产品的一致性 用于生物等效性试验和临床有效性试验的一致性评价的产品应与拟供应 市场的产品具有一致的生产条件、生产批量、生产工艺处方、原辅料来源 和生产设备。涉及变更的，应当与变更后的保持一致。（三）确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性1. 真实性 开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的 真实性，禁止任何虚假行为。2. 可靠性 应确保申报资料与原始数据一致。应当规范一致
6、性评价过程中的记录 与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同 步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据完整性。3. 合规性 一致性评价中涉及的临床试验过程应当符合药物临床试验质量管理 规范（GCP）及相关指导原则的要求。五、核查要点（一）人体生物等效性（BE）/人体药代动力学（PK）试验、临床有效性试验通用内容1. 临床试验条件与合规性（含各方在临床试验项目中职责落实）1.1 临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性 资质的医院内进行，落实临床试验条件是否支持试验项目实际的实施过程。1.2 伦理审查批件及记录的原始性及完整性1.3 临床试验合同经费必须
7、覆盖临床试验所有开支（含检测、受试者 营养/交通费补贴、研究者观察费等）。14申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验质量管理规范 原则、方案及合同承担相应职责的文件和记录（如合同或方案中规定的项 目质量管理责任及监查、稽查相关记录等）。2. 临床试验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）2.1 受试者的筛选/入组相关数据链的完整性2.1.1 申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分 中心小结表及实际临床试验例数一致，若不一致须追查例数修改的环节。2.1.2 方案执行的入选、排除标准符合技术规范（如实记录体检、血 尿常规、血生化、心电图等详细内容）。2.1.3 受试者代码鉴
8、认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴 别信息（如姓名、住院号 /门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式 等），由此核查参加临床试验受试者的真实性。2.2 知情同意书的签署与试验过程的真实完整性2.2.4 知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时， 多方核实受试者参加该项试验的实际情况）。2.3临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源233核查CRF中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室 （LIS、PACS等信息系统）/等检查数据一致；核实任何一项不一致/不能 溯源的数据。2.4 CRF中违背方案和严重不良事件（SAE）例数等关键数据2.4. 3CRF中偏离和/
9、或违背方案相关记录和处理与实际发生例数（门 诊/住院病历）及总结报告一致；核实并记录漏填的例数。2.4. 4CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门 诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。2.5试验用药品的管理过程与记录 2.5.1试验用药品的来源和药检具有合法性。2.5.2试验用药品的接收、保存、发放、使用、留样和回收有原始记 录；核实原始记录各环节的完整性和原始性。2.5.3试验用药品接收、保存、发放、使用、留样和回收原始记录的 数量一致，核实并记录各环节数量的误差。条件应符合试验方案的要求。 2.6临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录2.6.1生
10、物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记 录；追溯各环节记录的完整性和原始性。3. 数据库部分（以原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一 致性为关注点）3.1数据库锁定后是否有修改及修改说明；核实和记录无说明擅自修 改的数据。3.2锁定数据库的入组、完成例数与实际发生的入组、完成例数对应 一致；核实和记录不一致的例数。3.3 核查锁定数据库与 CRF 和原始病历记录的主要疗效指标及安全性 指标一致性（如有修改需进一步核查疑问表的修改记录）；记录检查例数和 擅自修改的数据。3.4 核对统计报告例数与锁定数据库的一致性。3.5 核对总结报告例数与锁定数据库的一致性。4. 委托研究
11、其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委 托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一 致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托 机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。5. 出现下列情况，视为拒绝或逃避核查5.1 拖延、限制、拒绝核查人员进入被核查场所或者区域的，或者限 制核查时间的；5.2 无正当理由不提供或者规定时间内未提供与核查相关的文件、记 录、票据、凭证、电子数据等材料的；5.3 以声称相关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避核查 的；5.4 拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；5.5 其他不配合核
12、查的情形。（二）人体生物等效性（BE）/人体药代动力学（PK）试验专有内容6. BE、PK 生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）6.1 具备与试验项目相适应实验室检测设备与条件6.1.2遵循药物I期临床试验管理指导原则（试行），2011年12月2 日以后的试验项目须开启源计算机（采集原始数据的计算机）和工作站 的稽查系统。6.2 生物样本检测实验过程记录的真实完整性6.2.2 生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致。6.2.3 核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性；现场重新计 算用以核实试验数据的真实性。6.3 生物样本的管理轨迹可溯源6.3.1 生物样本有接收、入库、
13、存放的原始记录，且记录完整（含样 本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信 息）6.3.2 贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。6.3.3 在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核 查留存生物样本的实际数量及记录的原始性。6.4 分析测试图谱的可溯源性6.4.1 图谱上的文件编码 /测试样本编码与受试者生物样本编码的对 应关系能够追溯；核实和记录不可追溯的环节。6.4.2 所有纸质图谱包含完整的信息（进样时间、峰高/峰面积等）； 核实和记录不完整的信息。643核查未知样本、方法学验证样本及随行标准曲线、QC样本的图 谱，并在源计算机溯源，核对其与工作站电
14、子图谱的一致性；记录检查数 量以及不一致和不可溯源的数量。644 核查未知样本、随行标曲、 QC 样本图谱其进样/采集时间与文件编码顺序、试验时间顺序的对应一致性；追踪和记录所有不一致的数据。645 纸质图谱数据与总结报告一致性，记录不一致数量。6.5核查并记录影响Cmax、AUC等BE评价数据手动积分。6.6 复测生物样本应有复测数量、复测原因、采用数据的说明。6.7 血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及结果在相应 的软件上可重现，且与总结报告一致。六、判定原则 （一）对临床研究过程中原始记录、数据进行现场核查，发现以下情 形之一的，核查结论判定为“不通过”：1. 发现真实性问题
15、；2. 拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查。 （二）现场核查存在的问题，建议结合该品种的具体审评情况，评判对有 效性和安全性指标的影响。附：1.仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表2.仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题3. 仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告附1仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表适用于生物等效性试验）药品名称接收号/受理号剂型规格试验名称备案号/临床批件号总支付费用（万元）申请人组织机构代码/ 统一社会信用代码申请人地址联系方式联系人手机邮箱申请机构监查员CRO （如有）CRO监杳员姓名CRO组织机构代码/
16、统一社会信用代码CRO地址CRO项目负责人电话临床部分临床试验机构组织机构代码/ 统一社会信用代码临床试验机构地址项目实施科室名称主要研究者药物临床试验项目临 床部分起止时间临床部分合同金额（万元）伦理审查批件号知情同意书签署人数试验计划例数筛选例数入选例数完成例数试验用药物保存原始 记录是否符合 项目要求是否留样试验药物批号参比药物批号填写用量最小单位试验药物接收量使用量乘余量返还量参比药物接收量使用量乘余量返还量生物样本米集是否有 原始记录有无样本预处理记录有无样本保存/转运记录有无项目的监查记录有无项目的稽查记录 分析测试实验室有无组织机构代码/统一社会信用代码主要研究者分析测试实验室地
17、址分析测试部分药物临床试验项目分析测试起止时间样本保存/转运记录样本处理/测试实验原始记录方法学确证、QC样本、随行曲线、测试样本图谱总结报告、纸质图谱 与电子图谱是否一致 项目的监查记录 项目的稽查记录，分析测试部分合同金额（万元）有无生物样本留存/销毁记录有无可溯源不可溯源是否有无测试仪器稽查轨迹是否应用有无有无临床试验数据核查申报表适用于临床有效性性试验）药品名称接收号/受理号剂型规格试验名称备案号/临床批件号总支付费用（万元）申请人组织机构代码/统一社会信用代码申请人地址联系方式联系人手机邮箱申请机构监查员CRO （如有）CRO监杳员姓名CRO组织机构代码/统一社会信用代码CRO地址C
18、RO项目负责人电话手机邮箱统计分析单位注册地址统计负责人姓名电话手机邮箱临床中心实验室（如有）地址组织机构代码/ 统一社会信用代码组长单位机构名称参加单位的数目试验计划总例数筛选例数入选例数完成例数临床试验机构1构组织机构代码/ 统一社会信用代码临床试验机构地址项目实施科室名称主要研究者项目承担机构费用金 额（万元）平均单例费用（万元）药物临床试验项目临 床部分起止时间伦理审查批件号（含 补充批件号）方案执仃版本号知情同意书签署数量知情同意书版本号试验计划例数筛选例数入选例数完成例数违背方案例数违背方案情况是否与总 结报告一致是否构住院/门诊病历中有 无临床试验相关 原始记录有无合并用药与门诊
19、/住院 病历是否一致是否试验用药物保存原始 记录是否符合 项目要求是否是否留样是否试验药物批号参比药物批号填写用量最小单位试验 药物接收量使用量乘余量返还量参比 药物接收量使用量乘余量返还量SAE的发生有无SAE的报告例数AE报告的病例数应急信封是否 有过拆阅是否拆阅份数总结报告、锁定的数 据库与原始数据 一致性是否项目的监查记录有无项目的稽查记录有无仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题药品名称接收号/受理号剂型规格注册申请 单位注册地址试验项目被核查单位核查地点核查日期发现问题核查组组长日期组员日期观察员（如适用）日期被核查单位 签字/盖章日期注：本表一式三/四份，核查派出机构、注册申请人、被核查单位、观察员（如适用）各一份。仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告药品名称接收号/受理号剂型规格注册申请 单位注册地址试验项目被核查单位核查地点核查日期核 查 情 况核查内容及核查过程简述：评 定 结 论不通过。现场检查存在下列问题，建议结合该品种的具体审评情况，评 判对有效性和安全性指标的影响：核查组组长日期组员日期核查派出机 构审核意见核查派出机构经办人签名：年月日核查派出机构（公章）核查派出机构相关部门负责人签名： 年月日核查派出机构负责人签名：年月日备注注：本表一式两份，核查派出机构存档一份，报送一致性评价办公室一份。
仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则
