第三代高亲脂性CCB乐息平的药理学基础及临床应用

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1、第三代第三代高亲脂性高亲脂性CCB乐息平乐息平的的药理学基础及临床药理学基础及临床应用应用CCB在降压治疗中的地位在降压治疗中的地位乐息平乐息平的药理特点的药理特点乐息平乐息平的临床应用的临床应用目录目录对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用对嗜酒患者有显著降压作用对嗜酒患者有显著降压作用适于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者适于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用CCB治疗高血压的优势治疗高血压的优势2007 ESH-

2、ESC指南：指南：CCB增添优先适应证增添优先适应证 左室肥厚冠状动脉粥样硬化黑人高血压妊娠妇女颈动脉粥样硬化心绞痛老年单纯收缩期高血压2007年2003年ESH/ESC指南优先适应证Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.与其他类降压药相比，二氢吡啶类与其他类降压药相比，二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌症，没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物是临床使用中较安全的一类降压药物 妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂房室传

3、导阻滞（2或3度）心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）肾功能衰竭、高钾血症利尿剂（抗醛固酮剂）快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（二氢吡啶类）钙拮抗剂（二氢吡啶类）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者 哮喘房室传导阻滞（2或3度）受体阻滞剂代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风噻嗪类利尿剂相对禁忌症绝对禁忌症Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.利尿利尿剂 受体阻断受体阻断剂 受体阻断受体阻断剂ACE抑制抑制剂钙拮抗拮抗剂血管血管紧张素受体素受体阻

4、断阻断剂(ARBs)Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.2007 ESH-ESC指南：指南：CCB的联合用药基础地位的联合用药基础地位再次得到肯定再次得到肯定实线代表普通高血压人群首选的联合用药实线代表普通高血压人群首选的联合用药CCB在降压治疗中的地位在降压治疗中的地位乐息平乐息平的药理特点的药理特点乐息平乐息平的临床应用的临床应用目录目录 缓释剂型控释剂型真正分子长效 药物特点传统的短效制剂，一天多次给药，不良事件较常见通过制剂工艺改进，在胃肠道吸收时间延长，获得较长时间的血浆有效药物浓度长血浆半衰

5、期，延长药物在血浆中存在的时间，在细胞膜上与受体结合的时间仍较短高细胞膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在脂质双层深部，缓慢释放，生物学半衰期长，延长与钙通道结合时间，持久、平稳降压，不良事件更少 代表药物维拉帕米,地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平等硝苯地平缓释片非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 乐息平（拉西地平）分类 第一代 第二代 第三代Zanchetti A.Lacidipine the momograph,Adis,Milan,1997乐息平乐息平 是第三代真正分子长效且具高亲脂性的是第三代真正分子长效且具高亲脂性的CCB乐息平息平 的分子的分子结构构 -芳香芳香环正位正位是是一个大的叔

6、丁基一个大的叔丁基，该基基团具具高高亲脂性，使脂性，使乐息平息平获得高膜分配系数，得高膜分配系数，储存于膜脂存于膜脂质深深层，缓慢慢释放放N NH HC C2 2H H5 5OOCOOCCHCH3 3CHCH3 3COOCCOOC2 2H H5 5COOC(CHCOOC(CH3 3)3 3CHCH3 3OOCOOCCOOCCOOC2 2H H5 5CICIN NH HCHCH3 3CHCH2 2 OCHOCH2 2CHCH2 2NHNH2 2N NH HCHCH3 3OOCOOCCHCH3 3COOCHCOOCH3 3CHCH3 3NONO2 2乐息平乐息平（拉西地平）（拉西地平）氨氯地平氨氯

7、地平硝苯地平硝苯地平叔丁基叔丁基Zanchetti A.Lacidipine the momograph,Adis,Milan,1997开启开启关闭关闭钙离子通道长钙离子通道长时间关闭时间关闭与受体紧密结合与受体紧密结合乐息平乐息平 储存处储存处磷脂磷脂钙离子钙离子乐息平乐息平乐息平乐息平的高膜亲和作用机制的高膜亲和作用机制Zanchetti A.Lacidipine the momograph,Adis,Milan,1997X-衍射定位显示：衍射定位显示：乐息平乐息平定位于细胞膜脂质双层中深处定位于细胞膜脂质双层中深处2.001.000.00-1.00-2.00-2.7-1.8 -0.90.

8、000.91.8 2.7拉西地平的位置尼群地平的位置1.4nm0.7nm距膜中心的距离(nm)高低拉西地平浓度相对电子密度Zanchetti A.Lacidipine the momograph,Adis,Milan,1997膜脂质双层细胞外液受体蛋白(L型-Ca通道)DHP-CCBKinKout二二氢氢吡吡啶类啶类CCB（DHPs）作用的三室模型作用的三室模型 二氢吡啶类二氢吡啶类CCB在膜脂质双层，细胞外液及受体蛋白之间不断流动。在膜脂质双层，细胞外液及受体蛋白之间不断流动。膜内及膜外的药物浓度取决于该药物的流进、流出速度（膜内及膜外的药物浓度取决于该药物的流进、流出速度（Kin&Kout

9、）以及）以及 膜分配系数。膜分配系数。膜分配系数膜分配系数Herbette LG,et al.J Cardiovac Pharm 1994,23(Suppl 5):S90-S93.膜膜分分配配系系数数 (1 10 00 00 0）膜胆固醇膜胆固醇:磷脂构成比磷脂构成比乐息平乐息平 膜分配系数膜分配系数*较氨氯地平等更高，在不同胆固醇水平时较氨氯地平等更高，在不同胆固醇水平时也保持高膜分配系数，更适合于伴动脉粥样硬化的老年高血压患者也保持高膜分配系数，更适合于伴动脉粥样硬化的老年高血压患者Herbette LG,Calcium Antagonists:Membrane Binding,Durat

10、ion of Action and antiatherosclerotic Potential Effect,University of Connecticut Health Center,Connecticut,USA *膜分配系数是药物在细胞膜内浓度达平衡状态时的参数，其越高代表膜内有效药物浓度越高膜分配系数是药物在细胞膜内浓度达平衡状态时的参数，其越高代表膜内有效药物浓度越高Herbette LG,et al.J Cardiovac Pharm 1994,23(Suppl 5):S90-S93.入膜速率 t1/2=30 min t1/2 30 sec出膜速率*t1/2=53 min t1

11、/2=5 min药物药物 乐息平乐息平 其他其他DHPs乐息平乐息平在细胞膜中分布平衡缓慢在细胞膜中分布平衡缓慢*膜中胆固醇含量增加时，出膜速率加快 Herbette LG,et al.J Cardiovac Pharm 1994,23(Suppl 5):S90-S93.体外实验：乐息平体外实验：乐息平 对兔基底动脉舒张作用不因清洗而消失，对兔基底动脉舒张作用不因清洗而消失，提示乐息平提示乐息平 高膜亲和力而缓慢释放的药理作用高膜亲和力而缓慢释放的药理作用K+60mM乐息平乐息平 1nMK+60mM清洗清洗60分钟分钟1gK+60mM氨氯地平氨氯地平 10nMK+60mM清洗清洗 60分钟分钟

12、1g舒张舒张舒张舒张舒张舒张不舒张不舒张Zanchetti A.Lacidipine the momograph,Adis,Milan,1997IC50(nmol)7004003002001000500600维生素维生素 E乐息平乐息平维拉帕米维拉帕米Zanchetti A.Lacidipine.The Monograph.Milan:Adis International,1997氨氯地平氨氯地平尼莫地平尼莫地平硝苯地平硝苯地平IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量乐息平乐息平 的抗氧化作用强于其他的抗氧化作用强于其他CCB，其作用于细胞膜内的抗氧化，其作用于细胞膜内的抗氧化作用是抗动脉

13、粥样硬化的重要作用机制之一作用是抗动脉粥样硬化的重要作用机制之一高膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在细胞膜脂质双层中，高膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在细胞膜脂质双层中，缓慢释放至钙通道，是平稳降压的药理基础缓慢释放至钙通道，是平稳降压的药理基础 长效、平长效、平稳、持久降压稳、持久降压避免小动脉迅速避免小动脉迅速“爆发式爆发式”扩张，踝部水肿发生率更低，扩张，踝部水肿发生率更低，良好耐受良好耐受乐息平乐息平的高膜亲和力机制充分发挥其细胞膜内的抗氧化作的高膜亲和力机制充分发挥其细胞膜内的抗氧化作用，而显示强抗动脉粥样硬化效应用，而显示强抗动脉粥样硬化效应第三代高亲脂性第三代高亲脂性CCB乐息平乐息平

14、 药理作用机制的意义：药理作用机制的意义：CCB在降压治疗中的地位在降压治疗中的地位乐息平乐息平的药理特点的药理特点乐息平乐息平的临床应用的临床应用目录目录乐息平息平的高的高T/P比比值峰峰谷谷收收缩压(mmHg)舒舒张压(mmHg)99%0-5-10-15-20-25安慰安慰剂 4mg89%0-5-10-15-20-25Meredith PA et al.J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.月月月月月月(n=940)(n=942)Systolic Hypertension in the Elderly:Lacidipine Long-Te

15、rm study(SHELL)显示：在老年高血压患者中，乐息平显示：在老年高血压患者中，乐息平长期治疗长期治疗收缩压平均下降收缩压平均下降38.4mmHgMalacco E,et al.Blood Pressure.2003;12:160-167.治疗期末，乐息平组治疗期末，乐息平组收缩压平均下降收缩压平均下降38.4mmHgCBMmax 平均变化(mm)P=0.0073(mm/年年)(mm/年年)*-40%-38%*最终结果减去基线值最终结果减去基线值ELSA研究研究显示：示：乐息平息平显著延著延缓无症状无症状颈动脉粥脉粥样硬化的硬化的进展展在完成试验人群中进行在完成试验人群中进行IMT年进

16、展率的比较，乐息平年进展率的比较，乐息平 组组CBMmax比对照组比对照组阿替洛尔降低阿替洛尔降低40%Zanchetti A.et al Circulation.2002;106:2422-2427(n=764)(n=755)1.00.10.20.30.51.52.0ELSA研究中，研究中，乐息平息平组心心脑血管事件和死亡的相血管事件和死亡的相对危危险显示降低示降低趋势心肌梗塞心肌梗塞中风中风所有死亡所有死亡住院期心绞痛住院期心绞痛其他次要心血管事件其他次要心血管事件所有严重不良事件所有严重不良事件乐息平息平(n=1177)阿替阿替洛洛尔尔(n=1157)171433171130主要心血管事

17、件主要心血管事件心血管死亡心血管死亡8201189274131727186乐息平乐息平 较好较好阿替阿替洛洛尔尔较好较好相对危险性相对危险性 及及 95%CIZanchetti A.et al Circulation.2002;106:2422-2427事件类型事件类型 n nLeonetti G,et al Am J Hypertens 2002;15:932940乐息平乐息平 (n=208)氨氯地平氨氯地平(n=200)乐卡地平乐卡地平(n=420)P 0.001P 0.00120%15%10%5%0%水肿水肿退出治疗退出治疗4.0%19.0%9.0%1.4%8.5%2.1%COHORT

18、研究研究*显示：老年患者中，乐息平显示：老年患者中，乐息平的水肿发生率和退出的水肿发生率和退出治疗率显著低于乐卡地平及氨氯地平治疗率显著低于乐卡地平及氨氯地平*COHORT 研究中，乐卡地平为主要研究药物，拉西地平和氨氯地平为对照药研究中，乐卡地平为主要研究药物，拉西地平和氨氯地平为对照药第三代高第三代高亲脂性脂性CCB 乐息平息平总结24小时平稳有效降压小时平稳有效降压 良好耐受，外周水肿等不良事件更少良好耐受，外周水肿等不良事件更少细胞膜内抗氧化和细胞膜内抗氧化和长期抗动脉粥样硬化长期抗动脉粥样硬化作用作用已列入国家医保目录，价格低于同类进口产品已列入国家医保目录，价格低于同类进口产品谢谢 谢！谢！