EU GMP 附录13：临床试验用药的生产

《EU GMP 附录13：临床试验用药的生产》由会员分享，可在线阅读，更多相关《EU GMP 附录13：临床试验用药的生产（12页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、原则临床试验用药应根据药品GMP(欧盟药品管理法规，第4卷)的原则和指南生产。在产品开发的不同阶段，还应考 虑欧盟委员会颁发的其他相关的指南。规程应具备灵活性，以适应产品开发的不同阶段，随着工艺知识的增加而进行 变更的需要。与上市销售的药品相比，临床试验用药给被试验对象带来的风险更大。在临床试验用药的生产中实施GMP，目的在 于保证受试者的安全，保证不出现因生产方面的问题导致安全、质量或疗效方面的缺陷并影响临床试验的结果。 此 外，它还在于确保用于同一或不同临床试验中的同种试验用药批之间的一致性，保证在临床试验用药开发期间，所作 的任何变更都有必要的文件记录并有充分理由。临床试验用药的生产缺乏

2、确定固定的程序，加上临床试验方案设计的多样性，及与之相关的因需要进行随机和双盲实 验而要求包装设计的变化，增加了产品交叉污染和混淆的风险。此外，对产品药效和毒性可能不完全了解，工艺验证 不完善，或可能使用已重新包装或一定程度上作了改进的上市产品，这一系列的因素都会给临床试验用药的生产带来 复杂性。这些挑战要求生产人员经充分培训，并完全理解临床试验用药的GMP，临床试验申办人对临床试验各个方 面负最终责任，包括临床试验用药的质量，因此，要求生产人员与申办人紧密合作。临床实验用药生产的复杂性需要 一个高效的质量体系。本附录还包含临床实验药品的订购，发运和退回，这些与药物临床试验质量管理规范指南相接

3、，也是药物临床 试验质量管理规范的补充。注释非试验用药品 1除临床试验产品、安慰剂或对照产品外，在临床实验中，还可以给受试者以其他产品。 这类产品可以作为辅助或替 换医疗治疗，用来预防、诊断或治疗提供依据，和/或用于确保给受试者提供了足够的医疗护理。使用这类产品，也 可能是按临床试验方案激发某种生理效应。它们由试验申办人或研究单位提供，但不属于临床试验用药的定义范围。申办人应保证这些产品与临床申请/通知相一致，不管是否系上市许可证批准的药品，也不管它们是否经过重新包装， 应考虑到它们的来源并保证试验药品的质量符合要求。建议就这方面的问题，与药品放行责任人商量并请他参与这一 工作。生产许可和重构

4、无论是全部还是部分制备临床试验用药品，以及试验用药的各种方式的分配、包装或引入渚B需要获得第2001/20/EC 号法令13(1)条以及第2005/28/EC号法令9 (1)条所提及的许可。但是，按第2005/28/EC号法令的9 (2) 条规定条件进行的重构不需要获得许可。 就此规定而言，“重构”应当被理解为如下简单过程：为临床试验受试者给药而溶解或分散试验用药品， 或，为达到给药目的将其他物质作为稀释或混合试验用药品的载体。重构不是将含有活性物质的几种成分混合而制备临床试验用药。 在一个过程被定义为重构前，必须先存在一个临床试验用药品。给药前，必须尽快实施重构过程。必须在临床试验申请/临床

5、试验用药注册资料以及临床试验方案或相关文件中规定“重构”过程，且现场可获取。1更多资料详见欧盟委员会关于临床试验用药品（IMP ）以及其他在临床试验中使用的药品指南术语设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指被试验对象不知治疗分配方案的程序；双盲指 受试者、研究人员、监查员或某些情况下数据分析者均不知具体治疗分配方案的程序。 就一个临床试验用药而言.设 盲是报据申办人的要求，故意掩饰产品身份。揭盲则是将设盲产品的身份公开。临床试验：指在人体（病人或健康志愿者）进行的任何确定试验药物疗效与安全性的试验。 临床试验的目的可以是 证实或揭示试验药物的临床、药理和/或药代动力学特

6、性，和/或确定其不良反应，和/或研究其吸收、分布、代谢和排 泄情况。对照药品：在一个临床试验中用作临床参照物的临床试验用药，或市售药品（即活性对照品）或安慰剂。 临床试验用药：指在临床试验中用于测试或对照的活性药物制剂或安慰剂，包括市售产品或处方和包装与批准产品的 形式有所不同的产品，或用于未批准适应症的产品，或用于收集已批准药品更多信息的产品。研究员：临床基地实施临床试验的负责人。如果试验由一组人在临床基地实施，则研究员为该组负责人，可以称为主 研究员。临床试验用药生产商/进口商：任何生产/进口药品许可证的持有人参见第2001/20/EC法令第13.1条。 指令：一定数量临床试验用药加工、包

7、装和/或发运相关的要求和说明。产品质量标准文件：指一个参考文件夹或一组文件，它包括了起草一个临床试验用药详细加工、包装、质量检验、批 放行及发运等书面操作指南的所有信息。随机分组：将受试者随机分配入治疗组或对照组以减少偏见的操作。 随机编码：通过随机分组确定，列出了每个受试者被分配的治疗方案的代码表。发运：指将定购临床试验用药打包并发送的操作。 申办人：对临床试验的启动、管理、和/或财务负责的个人、公司、机构或组织。质量管理1、应根据临床试验用药的GMP规范和相关指南，以书面规程详细阐述由生产企业或进口商设计、建立和确认的质 量体系，申办者应可随时查阅这些规程。2、在产品开发阶段，产品质量标准

8、和生产指令可以变更，但必须保留变更控制的完整记录并具有可溯源性。人员3、所有与临床试验用药相关的人员应接受该类产品特殊要求的培训。 即使在所涉及的工作人员数量少的情况下，对于每个批次，也应该有单独的人员负责生产和质量控制。4、药品放行责任人应有广泛的药品开发及临床试验的知识，他对确保符合本附录要求的质量体系负有特别重要的责 任。药品放行责任人放行研究用药品的相关指南，见本文第38到41小节。厂房和设备5、临床试验用药的毒性，效力和致敏性可能未被人们完全认识，因而，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化 措施体现到设备和厂房的设计、检查/测试方法和清洁可接受的标准中去。采用阶段性生产方式时，应十

9、分注意交叉 污染的风险。清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。文件质量标准和操作指南6、质量标准（起始物料，内包装材料，中间体，半成品和成品），生产处方、加工及包装指南都应尽可能全面地体 现已掌握的产品知识。在产品开发的不同阶段应定期对这类文件进行评估，并在必要时更新。新版文件应综合考虑产 品最新的数据、所采用的技术及药典的要求.并可追溯以前的文件资料。任何变更都应根据书面规程进行，并应阐述变 更对质量（如稳定性和生物等效性）可能的影响。7、应说明变更的理由，变更对质量的影响并有相应记录。应调查变更对正在进行的临床试验的影响并有相应记录 2。 2在欧盟人用委员会关于临床试验中试验用药品相关的化学、药

10、学及质量文件要求中，规定了由变更引起向主管 机构递交的临床试验用药品注册资料实质性修订要求指南。指令8J 口工和/或包装一定数量产品的订单应由申办人或以申办人的名义交生产商。指令应以文件形式（尽管可以将它转 换成电子文档的形式传递），要求明确，不应有任何含糊之处。指令应经正式批准，应注明产品质量标准，必要时还 应注明临床方案。产品质量标准文件9、产品质量标准文件（参见术语）应随产品生产开发的进展而不断更新，并对原版本的文件具有可追溯性。质量标 准应包括或注明以下文件： 起始物料，包装材料，中间体，半成品和成品的标准及分析方法。 中间体、待包装产品与成品。 生产方法。 中间测试和测试方法。 批准

11、标签副本。 相关临床试验方案和随机编码（适用时）。 和委托方的相关技术协议，如适当。 稳定性数据。 存储和发运条件。 以上列举清单并非完美无缺。标准的内容因品种和不同的开发阶段而异。该标准是药品放行责任人放行产品的基本依 据，应便于他/她查阅。当药品放行贵任人所负责的品种，其不同生产操作在不同地点完成时，可在不同地点保存单 独保存相关资料。生产处方和加工指令10、每项生产操作或每次提供/补充物料，都应有清晰完整的书面指令和书面记录。在非重复性操作情况下，可不一 定制订基准生产处方和加工指令。一旦产品被授予上市许可证，编写生产文件的最终版本供常规生产使用极为重要。11、应根据产品标准文件中的信息

12、资料来编写加工、包装、质量控制测试、仓储和发运的详细操作指南。包装指南12、临床试验用药一般按临床试验中每个受试者单独包装。应在开始包装前规定应包装的单位数，包括检验用的样品 数及留样数。为确保每个产品在每个加工阶段数量正确无误，应作必要的物料平衡计算。加工、检验和包装批记录13、应按准确确定的操作次序，保留详细的批记录。批记录中应有相关备往，说明所用规程合理性，或所作变更的理 由，以扩充产品知识并改进生产操作。14、批生产记录应至少保存“第2003/94/EC法令有关临床试验用药章节规定的期限。生产包装材料15、质量标准和质量控制应有相应措施，以防止由于不同批包装材料外观差异造成无效设盲。生

13、产操作16、在产品开发期间，应确定关键工艺参数，并对工艺进行重要的中间过程控制。可以从以前的生产经验，包括产品 早期开发阶段获得的信息来推导临时的生产和中间控制参数。关键人员应特别注意编写必要的指令，并根据生产中获 得的经验不断完善。应根据当时获得的各种知识，对确定及控制参数的合理性做出说明。17、不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药生产工艺验证，但要求对生产厂房和设备进行确认。对无 菌产品而言，灭菌工艺的验证与批准上市产品的要求相同。同样，必要时，生物制品和其他生物来源产品的生产中， 应遵照该领域相关指南中的技术和标准，对病毒和其他杂质去除或灭活过程进行验证。18、当批次量很小时

14、，无菌制造工艺的验证会碰到一些特殊情况；此时，培养基灌装数可能为生产的最大批次量。如 条件允许，且与模拟工艺的要求相一致，培养基灌装的批次量可增大，以获得更有说服力的结果。通常以手工或半自 动化的灌封操作，给产品的无菌特性造成了巨大的挑战，因此，要强化对灌封操作人员的培训，并验证他们的无菌操 作技术。对照产品适用原则19、如果对一个产品进行改进，则应有数据证明所做的变更对产品原有的质量特性（如稳定性，对比溶解度，生物利 用度）无明显影响。20、对照产品原包装上所标的有效期，在重新包装后，由于新包装对产品的保护可能与原包装不同，因此，可能已不 适用于重新包装的产品。应考虑产品性质，容器特征和产品

15、存储条件，由申办人或以申办人的名义确定适当的限期使 用的日期，并说明理由。使用限期的日期不得比原包装的有效期晚。产品的效期应与临床实验的持续时间相一致。设盲操作21、在需要将产品设盲的条件下，应建立系统确保设盲达到预期要求，在设盲以后，必要时仍能识别设盲的产品，包 括设盲操作前产品的批号。紧急情况下，应能快速揭盲。随机编码22、应有相关规程详细阐述包装硏究用药品随机编码的生成、安全性、分配、处理和保留，以及解码机制。应保留相 应的记录。包装23、临床试验用药包装时，可能有必要在同一包装线上同时处理不同的产品。必须采用适当的规程和/或特殊设备，加强相关人员的培训，以降低产品混淆的风险。24、临床

16、试验用药，尤其是具有相似外包装的设盲产品，其包装和贴签可能比一般市售产品更复杂，更容易出错。应 相应强化防止误贴签的预防措施，如标签平衡。清场，由适当培训人员进行中间控制检查。25、包装必须确保临床试验用药在运输及中途存储期间保持良好的状态。应能容易辨认出运输中产品外包装的开启或 篡改行为。贴签26、表1对以下2630小节的内容作了概述。贴签应符合第2003/94/EC增补法令有关临床试验用药规定的要求。除非有正当理由（如使用中心电子随机系统）可例外，标签上应有以下信息:（a）申办人、合同硏究组或硏究员（产品信息、临床试验和紧急揭盲的主要人员）的姓名，地址，电话号码；（b）剂型，给药途径，配药

17、数量，如果是公开试验，药品的名称/标识符和浓度/效价等量化标准；（c）鉴别内容物和包装操作的批号和/或代号；（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、硏究员和申办人临床试验代码；（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号；（f）硏究员姓名（如在（a）或（d）中没有列入）；（g）使用指南（可以编写成给被试验人员或给药人的药品使用说明书或其他说明性文件）；（h）标注仅供临床试验使用或类似说明；（i）存储条件；（j）以月/年的格式表示的使用期限（适当时，可以是保存期限，有效期或再测试期），表述方式应避免被误解；（k ）注明放在儿童取不到的地方，除非该产品在临床试验中使用且产

18、品不得被受试者带回家。27、标注产品主要联系地址和电话号码的信息，如受试者的使用指南或卡片上已有这些信息，并明确要求受试者始终 保存使用指南/卡片时，则临床试验和紧急揭盲联系人信息不需要在标签上注明。28、临床试验用药的说明应采用使用地的官方语言。第 26小节所述内容应标注在内包装和外包装容器上（除非内包 装容器属第2930小节规定的情况）。内包装和外包装标签内容的要求见表1 的概括，必要时，可以包含其他语种 的说明。29、当内包装中的产品连同外包装一起交给受试者或医务人员使用时，外包装上有 26 小节所述的标注，在内包装容 器（或密封的装有内包装容器的定量给药装置）的标签上应有以下内容：（a

19、）申办人、合同研究组或研究员姓名；（b）剂型，给药途径（口服固体制剂可不注明），配药数量，如果公开试验，药品名称/标识符合量化标准（浓度/ 效价）；（c）用于鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号；（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号。30、如果内包装容器为水泡眼包装或安瓿类的小包装形式，第 26 小节所述细节无法在上面标注，则应在外包装上的 标签标注。然而，内包装容器上都应有以下内容；（a）申办人、合同研究组或研究员姓名；（b）给药途径（口服固体制剂可不注明），配药数量，如果是公开试验，药品名

20、称/标识符合量化标准（浓度/效价 等）；（c）鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号；（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号。31、上述某些信息可采用一些符号或图标作辅助说明，还可加注警告和/或搬运指南类的信息。32、对第2001/20/EC法令第14小节所述特性的临床试验而言，在不得影响原标签内容条件下，原装容器上应增加 以下内容：（a） 申办人、合同研究组或研究员姓名；（b）用来确定临床试验场所、硏究员和临床试对象的代码。33、如有必要变更有效期限，试验用药应贴一附加标签。该附加标签应重复批号

21、，并说明新的有效期限。新标签可覆 盖旧的有效期限，但为了方便质量控制，不能覆盖原批号。该操作应在有生产许可的生产企业完成，但是，如有正当 理由，在临床试验场地药剂师或其他医务专业人员按国家有关法规监控下，也可在临床基地进行。如果没有上述人员， 也可以由经适当培训的临床试验监督人员完成。应按GMP原则、特定的标准操作规程及合同要求进行这项操作，可 能时应由第二人复核。在临床试验及批记录中，应有这类附加贴签操作的相应记录。质量控制34、由于工艺可能尚没标准化或验证尚不完善，检测在确保每批产品符合质量标准方面显得更加重要。35、应根据产品质量标准文件和第2001/20/EC号法令第9（2 ）条的规定

22、进行质量控制。应检查确认设盲的有效性 并有相应记录。36、保留样品有两个目的：一为分析检验提供一个样品，二是提供一个成品的样品。因此，样品可分为两类：对照样品：一批起始物料、包装材料、带内包装产品或成品样品，保留这类样品是用于在需要时进行分析。如果稳定 性允许，来自关键中间步骤（如，要求分析检验与放行的步骤）或运输到生产企业控制范围之外的中间体的对照样品， 应予以保留。留样：来自于每一次包装/每一个试验周期的一批成品的一个包装单元的样品。保存留样的目的是用于核对。例如， 在需要时展示，（核对）包装、标签、说明书、批号、有效期。许多情况下，对照样品与留样完全相同，即两者均为完整包装单位。在此情况

23、下，对照样品与留样可互换。试验用药 品的对照样品与留样，包括加盲产品在内，应保持到完成临床试验或最后临床试验正式停止后至少两年，择其时限较 长者。应考虑保存留样直至完成临床报告，以在发生试验结果不一致的情况卜确定产品身份并将留样作为调查的一部分。37、应在申办者与制造企业的技术协议中规定对照样品与留样的贮藏位置，并应允许主管机构及时进入。 成品的对照样品应贮存在欧洲经济区内，或由欧盟与出口国适当约定的第三国，以确保试验用药品的制造企业所应用 的GMP标准至少与欧盟等同。如果成品的对照样品由制造企业存放在其他第三国，则应当经过论证，并在申办者与 欧洲经济区的进口企业和第三国的制造企业的技术协议中

24、书面规定。对照样品的留存量应充足，至少应当能够确保按照临床试验许可注册资料中的质量控制完成两次全检。 就留样来说，最后包装相关资料可以书面或电子记录方式贮存，前提是这种方式的记录能够提供足够的信息。如果是 电子记录，记录管理系统应符合附录11的要求.批放行38、只有在药品放行责任人（QP ）出具产品符合2001/20/EC号法令第13.3款的要求（见39小节）的证明后，临 床研究用药（见43小节）方可放行。药品放行责任人放行产品时应考虑的因素列在40小节。39、药品放行责任人对临床试验用药所负的责任因事而异，具体说明如下。表 2 概括了最常见情况下应考虑的各种因素：（a ）在欧盟境内生产尚无上

25、市许可证的产品：药品放行责任人的职责见2001 /20/EC号法令第13.3款（a）。（b ）根据第2001/83/EC号法令80（b），在欧盟境内市场购买的产品，均需上市许可证，不管其原产地在何处： 药品放行责任人的职责同上，但是，出具证明的范围可局限于保证产品符合临床申请或通告的要求，即符合申请临床 试验及相关的设盲、临床特殊包装和贴标签等技术要求。产品质量标准文件的范围也有相似的限制（参见 9）。（c ）直接从第三国进口药品时，第2001/20/EC号法令第13.3 （b）款。中对职责作了规定。假如欧盟及第三国之 间的协议包括临床试验用药，从第三国家进口试验用药时，这类药品须符合该国与欧

26、盟之间的互认协议（MRA），或 双方的其他约定，并执行等同的GMP标准。如无互认协议时，药品放行责任人，应根据对该企业所采用质量系统的 了解，确认其GMP水平是否与欧盟相同。这种确认一般通过参与生产商质量系统审计获得。不管属哪种情况，药品 放行责任人可以根据第三国生产企业提供的资料，出具放行产品的证明（参见 40）。（d ）对于进口对照产品而言，因难以保证所放行的每批产品的生产执行等同的GMP标准，第2001/20/EC号法令 13.3（ c ）对药品放行责任人的职责作了规定。40、每批产品放行前评估应包括以下内容： 证明符合产品标准文件的批记录，包括质控报告、中控测试报告和放行报告、指令、生

27、产方案和随机编码。这些记录 应包含所有偏差或计划性变更。及此后完成的附加检查或测试。应由经批准人员根据质量体系的要求完成操作并签名； 生产条件； 设施、工艺和检验方法验证的状态； 成品检验； 如系进口，产品进口后进行的任何分析或测试结果； 稳定性报告； 储藏和发运条件的原始资料及检查； 生产商质量系统的审计报告； 由出口国药品主管部门出具的证明文件，证明已批准药品生产企业生产供出口的临床试验用药或对照药品； 上市许可证相关的法规要求，采用的GMP标准，以及企业符合GMP要求的证明； 药品放行责任人所了解的所有其他与批的质量相关的因素。 产品原产国、生产企业和产品市场状态（有无在欧盟或第三国的产

28、品许可证）及产品研发的阶段，对以上因素将有一 定的影响。申办人应保证药品放行责任人根据第2001/20/EC法令第9（2 ）的要求放行产品时，以上各种因素均已 考虑。参见 44。41、当临床试验用药品的生产和包装在不同场地进行并由不同的药品放行责任人监督时，应遵循欧盟GMP指南附录 16 相关要求。42、如当地法规允许，包装或贴签可由临床试验药剂师或法规允许的其他医务工作者在临床研究地完成，或在他们的 监督下完成。此情况下，药品放行责任人必须为这类活动出具证明。但申办人应对保证包装或贴签符合GMP要求， 并有适当的记录负责。申办人应向质量负责人咨询包装和贴签方面的建议。发运43、临床试验用药应

29、由申办人管理，直至完成二步放行。二步放行程序：一是药品放行责任人的放行；二是满足第 2001/20/EC号法令第9章（临床试验的开始）要求后的放行。申办人应确保这些方面与药品放行责任人实际考虑的 各种细节一致。两次放行都应有相应记录并保留在临床试验文档内，由申办人或其代表管理。44、临床试验用药的发运应根据申办人或其代表的发运指令及具体要求进行。45、在临床试验用药运往试验地之前，应将临床试验用药的解码方法告诉相关的负责人员。46、应保存生产企业或者进口商的详细发货清单，并特别注明收货人的身份。47、将临床试验用药品从一个试验场地转移到另一个场地应属例外情况，这类转移应有适当的标准操作规程。临

30、床试 验产品离开生产企业后，应对临床试验监控报告，原临床试验单位的贮存记录等进行回顾审核，了解产品的历史情况， 这是评估产品是否适合转移的一部分依据，此外，还有必要征求药品放行责任人的意见。产品应退回给生产企业或另 一个经批准的生产企业重新贴签，必要时，应由药品放行责任人出具证明。应保留相应记录，并确保记录的可追溯性。投诉48、对产品投诉应进行调查，它们可能因质量问题所致，调查的结论应在生产企业或进口商与申办人（如不是同一主 体）之间进行讨论。讨论应吸收药品放行责任人、临床试验相关责任人一起参加，以评估对临床试验、产品研发和受 试者的潜在影响。召回和退回召回49、召回临床试验用药及做好相关记录

31、的规程应由申办人、生产企业或进口商协商一致（如果不属同一单位）。临床 研究人员和监督员应理解自己在召回程序中的职责。50、申办人应保证任何对照产品或其他临床试验用药品的供应商都有一个系统，当需要召回一个已提供的任何产品时， 可借助此系统与申办人及时沟通。退回51、临床试验用药应按照申办人同意井确定的条件退回。应在批准的书面规程中对这些条件作详细阐述。52、退回的临床试验用药应有醒目标志，并贮存在有适当控制的指定地方。应保存退回药品的详细清单。销毁53、申办人对销毁未使用过的和/或退回的临床试验用药负责，因此，试验用药未经申办人书面同意不得随意销毁。54、每个临床试验场所及每次临床试验，临床试验

32、用药的发放、使用和收回数量应由申办人或其代表记录，作数量平 衡计算并进行检查。每个临床试验场所或每次临床试验期间，只有对数量差额进行调查，有合理解释并可予以认可后， 才能销毁未使用的临床试验用药。销毁操作记录中应说明每次销毁操作的依据。销毁记录由申办人保存。55、在销毁临床试验用药时，应向申办人提供签署日期的销毁证明或销毁收条。这些文件应清楚地记录所涉及的批号、 病人编号及实际销毁的数量，或记录方式能确保查询到这些相关信息。附录表1标签详细概要（2630）（a）创始人的名称、地址及电话，委托硏究机构或硏究人（主要合同信息：产品、临床硏究及紧急事件非盲法）；（b ）药品剂型、给药途径，质量，开放

33、式临床，姓名/鉴定人及剂量；（ c ）鉴定内容物及包装操作的批号和/或编号；（d）临床参考号，鉴别临床硏究、地点、调查员及创始人等；（e ）临床课题鉴别号/治疗号或相关参与号；（f）硏究员的姓名（如果没有包含在（a）或（d）中）；（g）使用说明（可以提供宣传单或其他临床硏究或服用该产品的人提供的说明文件）；（h ）仅供临床硏究”或类似词语；（i）储存条件；（ j ）使用期限（使用截至日期，有效期或复验期） ，以月/年的格式，避免混淆；（k）如果产品仅供临床硏究使用且不能带回家，就不需要放在儿童接触不到的地方”。（a）、（b）、（c） 一般情况：内包装与外包装（第26条），要求a4k条细节。（d

34、）、（e）、（f）内包装：产品内包装与外包装一道提供（第29条几，要求a6，b7，c,d,e条细节 （g）、（h）、（i）、（j）、（k）内包装：采用泡罩或小包装单位（第30条几，要求a6，b7、8，c,d,e条细 节4临床硏究及非盲性不需要在产品信息标签上出现主要合同的地址及电话，因为已经提供了宣传单或卡，上面详细说 明了这些.并且已经通知任何时候都归其所有。（第 27 条） 5临床硏究及非盲性不需要在产品信息标签上出现主要合同的地址及电话。6口服剂型不需要提供服用方式。7可以忽略药品的剂型及剂量口。8外包装应该包含第26条中的清单。表 2: 批产品放行从第三国家进要考虑的因素（3）在欧盟生

35、产，尚没有获得上市许可证的产品有上市许可证 并在欧盟市场 销售的产品没有欧盟上有 市许可证的市产品白欧盟市场有的产品临床试验之前a）发运和仓储条件是b）证明每批生产和放行符和参照以下要求的所有相关因素（1）:按第 2003/94/EC号法令标准是至少与第2003/94/EC号法令等效的GMP标准-是（2）c ）证明按欧盟GMP （参见第2001/83/EC号法令，第51章）要求在欧盟放 行勿批产品的文件和记录或有根据第2001 /83/EC号法令第80（b ）款获得 并在欧盟市场上销售的文件和记录。是d）证明产品在当地可以销售的文件，以及确认符合当地上市和放行法规要求 的文件。e）为了评估进口

36、批次的质量按照下列要求进行所有分析、检测和复核结果上市许可的要求（见第2001/83/EC号法令第51b条）或-E产品的质量标准文件、指令和第9.2条上报给药政机构的材料。是-所有为了评估进口批次的质量而进行的分析、检测和复核结果。如分析和检测 不在欧盟完成，则应说明理由。且产品质量负责人必须证明所述相关活动至少 符合第2003/94/EC号法令规定的GMP要求。曰E是是在临床试验之后f）除临床试验前的评估外，评估所有进一步相关因素（1）,显示每一批产品的 依据如下标准完成了设盲、临床特殊包装、贴签和检测的目的。第2003/94/EC号法令，或是至少与第2003/94/EC号指令等效的GMP标

37、准。-是（ 1 ）这些因素汇总于第40小节中。（2）如有互认或类似的协议包括了所述临床试验产品，则可采用等同的GMP标准。（3 ）所有情况下，产品质量负责人应审核按第2001/20/EC法令第9（2 ）条提供的信息,只有在审核后方可放行.附件3【制造企业抬头】批次认证内容参考第20O1/20/EC号法令第13.3款（1）如适用，在临床试验申请中提到的产品名称/产品标识。（2）如可获取 , 欧盟药品监管机构临床试验数据库编号和申办者方案代码。（3）规格每个试验用药品（包括安慰剂）的标识（名称）和每单位的所有活性物质的量。此信息的提供方式不应揭盲临床试验（4）剂型（药物剂型）（5）包装大小（容器内

38、容）以及类型（如 , 西林瓶、小瓶、泡罩包装）。（6）批号（7）有效期/复验期/使用截止日期（8）质量受权人签发证明的制造企业名称及所在地址。（9）在第8项下开列的生产许可证号。（10）评论/备注（11）质量受权人认为相关的任何附加信息。（12）证明表述。（13 ） “本人在此证明该批符合第2001/20/EC号法令第13.3条要求”（14）质量受权人签于证明上的姓名（15）签字（16）签日期解释说明本附录第43条所表述的两步过程完成前，试验用药品可能不能在欧洲经济区成员国内的临床试验中使用。第一步是 由制造企业或进口企业的质量受权人证明每一批符合第2001 /20/EC号法令第13.3 （a）. （b）或（c）条要求,且按第 2001 /20/EC号法令第13.4条备有文件证明。根据第2001/20/EC号法令，当试验用药品在成员国内部转移,并附 有由质量受权人签发的批证明时，则不需进一步核实与第2001/20/EC号法令第13.3 （a）. （b）或（c）条相关的要求。为 便于试验用药品在成员国之间的自由流动，这些证明的内容应与上述协调统一格式相一致。此格式还可用于在制造企 业或进口企业所在成员国内部使用的批证明。