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1、抗艾滋病药物Anti-AIDS agents 2 一 、 艾 滋 病 简 介v艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（AIDS）,是一种由人免疫缺陷病毒HIV引起的，以全身免疫系统严重损害为主的传染性疾病。vHIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种 3 4 发病机理 5LOGO 6 预 防 与 治 疗v预防1.传播途径预防 2.意外暴露HIV 后预防 3.对患者和携带者的管理4.艾滋病疫苗预防v治疗 药物治疗鸡尾酒疗法 7 鸡 尾 酒 疗 法v鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾
2、滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。 8 组 合 疗 法v组合疗法 (鸡尾酒疗法): 两种或三种药物联合使用，占总处方的76.8%。主要解决抗药性。v优点疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生v缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作用使病人难以忍受服药次数频繁，病人难以坚持药品价格昂贵，病人难以承受 二、抗AIDS药物v分类-按作用机制A. 融合抑制剂B. 逆转录酶抑制剂C. 整合酶抑制剂
3、D. 蛋白酶抑制剂 HN N OHO N 3 O O N HN NH N HH O NHBu-tO NH2OO OH 10 11 逆 转 录 酶 抑 制 剂 HN N OHO N3 OO 12 整 合 酶 抑 制 剂 13 蛋 白 酶 抑 制 剂 N HN NH N HH O NHBu-tO NH2OO OH 二 、 逆 转 录 酶 抑 制 剂 逆 转 录 酶 是 艾 滋 病 病 毒 复 制 过 程 中 的 一 个 重要 酶 ， 在 正 常 情 况 下 ， 人 类 细 胞 中 无 此 酶 存 在 ，而 在 动 物 的 研 究 过 程 中 发 现 了 对 该 酶 具 有 抑 制 作用 的 抑 制
4、 剂 ， 从 而 使 研 究 以 逆 转 录 酶 为 作 用 靶 的抗 艾 滋 病 药 物 成 为 可 能 。 即 ： 合 成 HIV的 DNA逆 转 录 酶 底 物 脱 氧 核 苷酸 的 类 似 物 ， 在 体 内 转 化 成 活 性 的 三 磷 酸 核 苷 衍生 物 ， 与 天 然 的 三 磷 酸 脱 氧 核 苷 竞 争 性 与 HIV逆转 录 酶 （ RT） 结 合 ， 抑 制 RT的 作 用 ， 阻 碍 前 期 病 毒 的 合 成 。 齐 多 夫 定 1.发 现 1964年 齐 多 夫 定 （ zidovudine） 作 为 一 个 抗 癌药 物 首 次 被 合 成 ， 后 来 被 证
5、 明 具 有 抗 鼠 逆 转 录 酶 活性 。 1972年 被 用 于 抑 制 单 纯 疱 疹 病 毒 复 制 的 研 究 。1984年 发 现 其 对 HIV有 抑 制 作 用 。 1987年 被 批 准 作为 第 一 个 抗 艾 滋 病 病 毒 药 物 上 市 。 1964 1968 1972 1976 1980 1984 1988合 成抑制单纯疱疹病毒复制的研究发 现 对 HIV有 抑 制 作 用上 市抗 癌 药 2.命 名 与 结 构zidovudine为 脱 氧 胸 苷 （ dT） C3 -位 的 羟 基 被 叠氮 基 取 代 的 类 似 物 ， 它 由 一 对 苏 型 和 赤 型
6、异 构 体 组 成 , 由 于 苏 型 异 构 体 不 能 进 行 磷 酸 化 ， 因 而 没 有 活 性 。脱 氧 胸 腺 嘧 啶商 品 名 ： 克 度 、 立 妥 威 缩 写 ： AZT化 学 名 ： 3 -叠 氮 -3 -脱 氧 胸 腺 嘧 啶 齐 多 夫 定 属 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 （ NRTIs） 在 体 内 转 化 成 活 性 的 三 磷 酸 齐 多 夫 啶 ， 与 天 然 的三 磷 酸 脱 氧 核 苷 竞 争 性 与 HIV逆 转 录 酶 （ RT） 结 合 ， 抑制 RT的 作 用 。 阻 碍 前 病 毒 的 合 成 。齐 多 夫 定 具 有 高 度 的 选
7、 择 性 三 磷 酸 齐 多 夫 啶 对 HIV-1逆 转 录 酶 的 亲 和 力 比 细 胞DNA聚 合 酶 强 100倍 ， 故 其 抗 病 毒 作 用 具 有 高 度 的 选 择性 。3.作 用 机 制 4.合 成 5.同 类 药 物 （ 二 ） 非 核 苷 类 :非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 与 zidovudine等 核 苷 类 RT抑 制 剂 不 同 。 它 们 不 需 要 磷酸 化 活 化 ， 直 接 与 病 毒 RT催 化 活 性 部 位 的 P66疏 水 区 结 合 ，使 酶 蛋 白 构 象 改 变 而 失 活 ， 从 而 抑 制 HIV-1的 复 制 。 非
8、核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 不 抑 制 细 胞 DNA聚 合 酶 ， 因而 毒 性 小 。 但 同 时 容 易 产 生 耐 药 性 ， 故 临 床 上 非 核 苷 类 逆转 录 酶 抑 制 剂 通 常 不 单 独 使 用 ， 而 是 和 核 苷 类 药 物 一 起 使用 ， 可 产 生 增 效 作 用 。 三 、 HIV蛋 白 酶 抑 制 剂 （ HIV protease inhibitors） HIV蛋 白 酶 是 HIV基 因 产 生 的 一 种 极 其 特 异 的酶 ， 属 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 类 。 其 作 用 是 将 相 应 基 因表 达 产 生 的 多 聚 蛋
9、白 裂 解 ， 变 成 各 种 有 活 性 的 病毒 结 构 和 酶 。 此 过 程 在 HIV病 毒 的 成 熟 和 复 制 过 程中 起 到 非 常 关 键 的 作 用 。 研 究 结 果 表 明 抑 制 该 酶的 活 性 会 产 生 无 感 染 能 力 的 未 成 熟 的 子 代 病 毒 ，从 而 阻 止 病 毒 进 一 步 感 染 的 进 行 。 22 沙 奎 那 韦 1.命 名 与 结 构 N HN NH N HH O NHBu-tO NH2OO OH 丁 二 酰 胺 取 代 3 苯丁 醇2喹 啉酰 胺 n甲 磺 酸 沙 奎 那 韦 saquinavir n由 2 喹 啉 酰 胺 ，
10、 丁 二 酰 胺 ， 取 代 3 苯 丁 醇 三 部 分 构 成n 有 五 个 手 性 中 心 ， 32个 对 映 异 构 体 ， 临 床 用 1S,2R,3S, 4aS,8aS 23 2.作 用 机 制v沙 奎 那 韦 为 一 高 效 高 选 择 性 的 HIV蛋 白 酶 抑 制剂 。 本 品 作 用 于 HIV繁 殖 的 后 期 ， 本 品 与 HIV蛋白 酶 的 激 活 点 结 合 ， 使 之 失 去 结 合 和 水 解 断 裂多 肽 的 功 能 。 从 而 达 到 抑 制 病 毒 复 制 的 功 能 v本 品 的 作 用 是 竞 争 性 和 可 逆 性 的 ， 选 择 性 较 高 ，在
11、 高 于 对 HIV-1和 HIV-2产 生 抑 制 作 用 浓 度 近 万倍 的 浓 度 下 ， 对 人 体 胃 蛋 白 酶 ， 组 织 蛋 白 酶 D、E及 人 白 细 胞 弹 性 硬 蛋 白 酶 等 几 无 抑 制 作 用 ，对 二 肽 酶 和 脯 肽 酶 无 作 用 。 24 3.临 床 应 用v沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV感染 。单独使用412周，体内病毒降低23个数量级。与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。v缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。 25 4.同 类 药 物 N HNO NH O N O HN H HOH NH2O 沙喹那韦 Saquinavir N N N OH O HN OH O NH 茚地那韦 Indinavir O N SNHOH OHN ONH S O N N 利托那韦 Ritonavir NH O SHO N H H N OH O 奈非那韦 Nelfinavir
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