一文掌握肺癌脑转移的诊治

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1、文掌握肺癌脑转移的诊治原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见 的远处转移部位之一是脑部。转移患者预后差，自然平均生 存时间仅 1-2 个月。合理优化的综合治疗方案一定程度上可 以延长肺癌脑转移患者的生存期，显著地改善生活质量。 为什么脑转移癌最易发生在大脑半球约 80%的脑转移癌发 生在大脑半球，最常见灰白质交界处，是因为肿瘤细胞是通 过血流进入脑内，而血流系统如椎动脉和颈内动脉系统的血 管在此处发生改变，血管变窄变小，使肿瘤细胞容易滞留。 小脑转移占 15%，脑干转移占 5%。不同的病理类型转移率？ 在非转移性非小细胞肺癌中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生 脑转移的风险分别为 11%、

2、6%及 12%。肺腺癌中表皮生长因子受体（EGFR）突变明显增加了脑转 移的发生率，且与突变位点无关。小细胞肺癌（SCLC）首次就诊时脑转移发生率为10%,诊 疗过程中为40%-50%，存活2年以上的患者脑转移达 60%-80%。临床表现无需多说,但要注意脑膜转移的临床要 点脑实质转移的临床表现主要是颅内压增高和局灶性症状 体征。脑膜转移的临床表现：脑实质受累及脑膜刺激表现：头痛、 呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、 认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等； 颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、 滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、 复视、面部麻

3、木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等； 颅内压增高表现和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功 能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等； 如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表 现，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性 共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。肺癌脑 转移都需要哪些辅助检查？头颅磁共振成像（MRI）：目前 脑转移首选的影像检查。头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、 T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可 见较明显强化。头颅计算机断层扫描（CT）CT平扫时脑转移瘤多表现为等 密度或低密度，少数为高密度灶；典型脑转移瘤在增强 CT 上强化明

4、显，周围可见水肿。正电子发射计算机断层扫描（PET- C T）：正常脑组织对18F -脱氧葡萄 糖（18F-FDG）呈高摄取，故PET-CT对脑转移瘤、 尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫 描增加检出率。腰椎穿刺及脑脊液检查：可行脑脊液压力检测，收集脑脊液 并完善脑脊液常规、生化及细胞学病理诊断检查。血清肿瘤标志物：包括CEA、细胞角蛋白片段19、鳞状上 皮细胞癌抗原等，SCLC可有促胃泌素释放肽前体、神经元 特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A （CgA）。 分子病理检测：EGFR基因突变和ALK融合基因等的检测。 非小细胞肺癌的总治疗原则？对于无症状脑转移患者，可

5、先 行全身治疗：EGFR突变者：推荐EGFR-TKIs 一线治疗, A LK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；EGFR突 变阴性、 ALK 融合基因阴性及未知并伴有脑转移的晚期 NSCLC 患者，应行全身化疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治 疗。（见后文）小细胞肺癌的总治疗原则？对于初治无症状 的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT； 有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。之前接受过WBRT的复发患者再次进行WBRT要谨慎评估。 手术治疗：非外科医生，一笔带过手术治疗在 NSCLC 脑转 移中的应用较为受限。1）脑内单发、部位适合、易于

6、切除且肿瘤或水肿占位效应重， 或存在脑积水的患者适宜手术切除。2）多发脑转移瘤手术治疗目前尚存在争议。3）肿瘤最大径3 cm者宜首选手术，肿瘤最大径V 5 mm 且位于脑深部 （ 丘脑、脑干等） 者宜首选放疗或化疗;肿瘤最大径介于13 cm者应综合评估全身状况、手术 风险等而选择是否行手术治疗。4）位于脑干、丘脑、基底核的脑转移瘤原则上不首选手术。最熟悉的，地位逐渐下降的-全脑放疗WBRT （全脑放疗） 可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局 部控制情况。受剂量限制，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者 WBRT 后颅内病变未控， 50%脑转移患者死于颅内病变进展。 就医条件许可

7、、随诊方便的 NSCLC 脑转移患者，应尽可能 推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。WBRT的适应证包括：NSCLC脑转移患者立体定向放射 外科治疗失败后的挽救治疗； 多于3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS 局部加量； NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗； 对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与椎管内化 疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗； 广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无 论转移病灶多少,均可行WBRT，SCLC发生脑转移时WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率 SCLC患者之前接受过脑预防照射者，之后出

8、现多发脑转 移时，可慎重再次选择 WBRT。放疗剂量：总体共识为 30 Gy/10 f 和 4 0 Gy/2 0 f。NCCN指南中加入37.5Gy/15 f的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以 20 Gy/5 f 的短疗程 WBRT 分割方案。全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为全脑 40 Gy/2 Gy/20 f、 全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。WBRT导致的神经认知功能损伤与照射诱导海马结构损伤有 关。将海马区最大剂量限制在9 Gy-16 Gy,可降低神经认知 功能下降的发生率。立体定向放射治疗-逐渐成为脑转移瘤的重要手段SRT在 脑转移的治疗包括：SRS

9、、分次立体定向放射治疗（FSRT） 和大分割立体定向放射治疗（HSRT）。SRS为单次剂量或者2-5分次的SRT。SRS 具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点,能够 很好地保护周围正常组织,控制局部肿瘤进展,缓解神经系 统症状,且对神经认知功能影响小,已逐渐成为脑转移瘤的 重要治疗手段。SRT/FSRT治疗的主要适应证：单发直径4 cm-5 cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗；W4个 转移灶的初程治疗；WBRT失败后的挽救治疗；颅内转 移灶切除术后的辅助治疗；既往接受SRS治疗的患者疗效 持续时间超过6个月,且影像学认为肿瘤复发而不是坏死, 可再次考虑SRS；局限的脑膜转移灶WB

10、RT基础上的局部 加量治疗。对于 1-4 个病灶的脑转移瘤，单纯 SRT 比单纯 WBRT 具有生存优势，且能更好地保留认知功能。 多项研究表明，5个以上甚至10个以上的转移病灶应用 SRT 作为初程治疗亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率 （DCR）。国内外研究提出的高危因素有：大于 4 个转移灶、颅外疾病 未控、转移灶体积大于 6 cm3 以及原发灶诊断和脑转移诊断 时间小于60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT, 反之则行单纯 SRT。对于大体积病灶（通常为3 cm）,单次的SRS难以达到良 好的局部控制，且治疗毒性明显提高，建议采用 FSRT。FSRT的单次剂量建议3.5 Gy

11、-4 Gy，总剂量52.5 Gy-60 Gy。 对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗的模式，给予 4 0Gy-50 Gy剂量后休息1个月-2个月，待肿瘤缩小后再进行 补量。术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治 疗非常必要，尤其对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后 较好的患者。肺癌脑转移化疗有效吗？既往研究认为，化疗药物可能难以 通过血脑屏障，对颅内转移灶的治疗效果有限。但目前的研 究表明，发生脑转移时血脑屏障已受到一定程度的破坏，对 于化疗药物有一定的通透性。非小细胞肺癌：以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获、人益。培美曲塞

12、联合铂类对 NSCLC 脑转移患者的颅内病灶也有控 制作用。替莫唑胺是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化 成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制 NSCLC 脑转移有较好的疗效。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与 WBRT 序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移 灶的 DCR。小细胞肺癌：对于初治的SCLC脑转移患者，环磷酰胺/依 托泊苷/长春新碱、顺铂/依托泊苷/长春新碱、环磷酰胺/阿霉 素/依托泊苷三个化疗方案均具有一定疗效。含铂的足叶乙貳或伊立替康二药方案是SCLC的标准一线化 疗方案。鞘内注射给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药 物和经 Ommaya 储液

13、囊行脑室内化疗。鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。分子靶向治疗如何？ EGFR-TKIsEGFR-TKI 一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的疗效优 于化疗，且不良反应 小，可明显改善患者的生活质量。代 表药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间。EGFR19 号外显子缺失突变的患者较EGFR 21号外显子L858R突变 的患者预后更好。厄洛替尼二线治疗无症状的NSCLC脑转移的中位颅内PFS 为 10.13 个月，中位 OS 为 18.9 个月。埃克替尼显著改善了合并脑转移的EGFR基因敏感突变型晚 期NSCLC患者的颅内

14、PFS和颅内ORR。奥希替尼（AZD9291 ）为第三代EGFR-TK I,不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞。适应证为 EGFR-TK I治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性 NSCLC。ALK抑制剂：克唑替尼是一种口服的ALK酪氨酸激酶受体 抑制剂。与培美曲塞联合铂类化疗相比,克唑替尼对 ALK 融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更 高。新型 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂包括色瑞替尼（ LDK378） 和阿雷替尼等。用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC 的治疗。抗血管生成药物： 贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。无论是否应用贝伐珠单抗,脑转移患者出现脑出血的风险相 似。还有脱水等对症治疗也很重要啊脱水,降低颅内压,可 选择的药物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素， 尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质 量，但不改善预后。控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减 少 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有 发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。