《肿瘤遗传》PPT课件

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1、医 学 遗 传 学（ Medical G enetics）郭 玉 萍 肿 瘤 遗 传（ P211-223） 本 章 主 要 内 容肿 瘤 发 生 的 遗 传 学 基 础肿 瘤 发 生 的 相 关 基 因 肿 瘤 泛 指 由 一 群 生 长 失 去 正 常 调 控 的 细 胞 形 成 的 新 生 物 (neoplasm)。肿 瘤 细 胞 是 一 个 累 积 了 不 同 基 因 突 变 的 体 细 胞 。 (这 些 突 变 共 同 导 致 了 细 胞 增 殖 的 失 控 ， 结 果 形 成 大 量 细 胞 的 集 合 肿 瘤 )肿 瘤 遗 传 学 是 研 究 肿 瘤 与 遗 传 关 系 以 及 肿

2、 瘤 发 病 的 遗 传 机 理 的 一 门 学 科 。 一 、 肿 瘤 发 生 的 遗 传 学 基 础 单 基 因 遗 传 与 肿 瘤多 基 因 遗 传 与 肿 瘤染 色 体 畸 变 与 肿 瘤肿 瘤 遗 传 易 感 性 （ 一 ） 单 基 因 遗 传 与 肿 瘤1、 遗 传 性 肿 瘤 (hereditary tumor)单 个 基 因 异 常 引 起 符 合 孟 德 尔 遗 传 规 律 的 肿 瘤均 呈 常 染 色 体 显 性 遗 传 (AD)种 类 和 数 量 少 见通 常 来 源 于 神 经 或 胚 胎 组 织多 数 为 恶 性 ， 个 别 为 良 性 且 具 有 不 同 程 度 的

3、 恶 变 倾 向（ 遗 传 性 癌 前 病 变 ） 肿 瘤 名 称 基 因 名 称 基 因 定 位视 网 膜 母 细 胞 瘤 RB 13q14Wilms瘤 (肾 母 细 胞 瘤 ) WT1 11P13 型 神 经 纤 维 瘤 NF1 17q11.2恶 性 黑 素 瘤 CDKN2A 9P21家 族 性 结 肠 息 肉 APC 5q21常 见 的 遗 传 性 肿 瘤 及 其 相 关 基 因 视 网 膜 母 细 胞 瘤 (retinoblastoma, RB)发 病 情 况 ： 1/15000 1/28000； 大 多 在 2岁 前 发 病 ； 恶 性 程 度 高 。临 床 症 状 ： 早 期 猫

4、眼 ； 后 期 失 明 。基 因 定 位 ： 13q14.1-q14.2。可 分 为 遗 传 型 和 非 遗 传 型 。 类 型 家 族史 遗 传方 式 外 显 率 子 代发 病 率 发 病 年 龄 部 位遗 传 型40% 有 AD 20%-80% 10%-40% 1岁 半 以 前早 发 双 眼多 发非 遗 传型60% 无散 发 2岁 及 以 后晚 发 单 眼单 发 2、 癌 家 族 (cancer family) 表 现 单 基 因 遗 传 的 特 点 (AD遗 传 ）主 要 发 生 12种 Ca发 病 年 龄 早男 女 发 病 机 会 均 等垂 直 传 递指 恶 性 肿 瘤 特 别 是 腺

5、 Ca发 病 率 高 的 家 族 （ 二 ） 多 基 因 遗 传 与 肿 瘤1、 肿 瘤 发 病 的 种 族 差 异 性不 同 种 族 或 民 族 的 人 其 易 发 的 肿 瘤 不 同 ， 某 些 肿 瘤 在不 同 种 族 中 的 发 病 率 存 在 差 异 性 ， 可 能 与 不 同 种 族 的遗 传 差 异 、 长 期 的 饮 食 习 惯 以 及 环 境 等 因 素 有 关 。 2、 家 族 性 癌 (familial cancer)表 现 多 基 因 遗 传 的 特 点发 生 是 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 共 同 作 用 的 结 果 。多 为 具 有 一 定 家 族 史 的

6、常 见 恶 性 肿 瘤 。(如 12 15%的 结 肠 Ca患 者 有 结 肠 Ca的 家 族 史 。 部 分 患 有 乳 腺 Ca、胃 Ca、 肺 Ca、 肝 Ca等 常 见 癌 肿 个 体 其 一 级 亲 属 患 同 种 Ca的 几率 较 一 般 人 群 高 35倍 。 )指 一 个 家 族 中 多 个 成 员 均 患 有 的 某 种 恶 性 肿 瘤 （ 三 ） 染 色 体 畸 变 与 肿 瘤1 肿 瘤 与 染 色 体 畸 变 是 互 为 因 果 的 关 系肿 瘤 细 胞 是 具 有 染 色 体 异 常 的 有 缺 陷 的 细 胞 染 色 体 畸 变可 能 是 肿 瘤 发 生 的 表 现

7、(结 果 )染 色 体 畸 变 是 引 起 正 常 细 胞 向 恶 性 转 化 的 主 要 原 因 染 色 体畸 变 可 能 是 肿 瘤 发 生 的 原 因 2、 肿 瘤 中 染 色 体 数 目 畸 变 的 特 点多 数 恶 性 肿 瘤 细 胞 为 非 整 倍 体 （ 即 异 倍 体 ） 。同 一 肿 瘤 内 的 不 同 细 胞 染 色 体 数 目 波 动 的 幅 度 较 大 。一 个 肿 瘤 内 往 往 有 1 2个 生 长 占 优 势 或 细 胞 数 量 比 例 最 大 的干 系 (stem line)细 胞 系 ， 干 系 细 胞 的 染 色 体 数 目 称 为 众 数(modal nu

8、mber) ， 生 长 处 于 劣 势 的 其 他 核 型 （ 数 目 ） 的 细胞 系 称 为 旁 系 (side line) 。肿 瘤 的 生 长 主 要 是 干 系 增 长 的 结 果 ； 如 果 肿 瘤 生 长 的 环 境 改变 了 ， 旁 系 也 可 发 展 为 干 系 。 某 肺 癌 干 系 ： 78条 染 色 体 某 肠 癌 干 系 ： 58条 染 色 体 存 在 各 种 类 型 的 结 构 畸 变标 志 染 色 体 (marker chromosome) 多 数 肿 瘤 细 胞 中 具 有 的 某 种特 定 类 型 的 结 构 畸 变 染 色 体 是 其 特 征 性 改 变恶

9、性 肿 瘤 的 特 征 之 一分 为 特 异 性 标 志 chr和 非 特 异 性 标 志 chr3、 肿 瘤 中 染 色 体 结 构 畸 变 的 特 点 （ 标 志 染 色 体 ） 特 异 性 标 志 染 色 体指 某 一 类 型 的 肿 瘤 所 特 有 的 标 志 chr。常 见 有 “ Ph染 色 体 ” 和 “ 14q+染 色 体 ” 。 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 的 Ph染 色 体 的 形 成 机 制 及 临 床 意 义慢 性 粒 细 胞 白 血 病 的 特 异 性 标 志 染 色 体 （ CML。 1960年 ， Nowell）t(9;22） t(22pter 22q11:9

10、q34 9qter)（ 1973， Rowley）（ Ph染 色 体 的 本 质 是 9q34与 22q11断 裂 后 易 位 所 形 成 的 一 条 比 22号 chr还 小 的 近 端 着 丝 粒 chr）首 次 证 实 了 一 种 染 色 体 畸 变 与 一 种 特 异 性 肿 瘤 的 因 果 关 系 。 （ 为 肿 瘤 染 色 体 理 论 提 供 了 实 验 证 据 ）Ph的 临 床 意 义 ： 确 诊 “ 慢 粒 ” 的 主 要 依 据 鉴 别 诊 断 “慢 粒 ” 与 “ 骨 髓 纤 维 化 ” 的 主 要 依 据 早 期 诊 断 衡 量 治 疗 效 果 的 指 标 之 一 ： P

11、h 或 消 失 好 转 Ph出 现 或 恶 化 marker chromosomePh染 色 体 Ph染 色 体 其 他 肿 瘤 的 特 异 性 标 志 染 色 体 非 特 异 性 标 志 染 色 体指 可 以 出 现 在 多 种 肿 瘤 细 胞 中 的 标 志 chr， 并 不 为某 种 肿 瘤 所 特 有 。常 见 有 ： 双 微 体 （ DM） 、 均 染 区 （ HSR） 、 巨 大 近 端 着 丝 粒 chr、 巨 大 亚 中 着 丝 粒 chr（ 巨 A 染 色 体 ） 等 。 双 微 体 （ DM） 、 均 染 区 （ HSR） （ 四 ） 某 些 遗 传 性 缺 陷 或 疾 病

12、 具 有 肿 瘤 遗 传 易 感 性指 某 些 遗 传 性 缺 陷 或 疾 病 具 有 的 容 易 发 生 肿 瘤 的 倾 向 性主 要 包 括 三 类 疾 病 ： 染 色 体 不 稳 定 综 合 症 染 色 体 病 遗 传 性 免 疫 缺 陷 病 易 发 生 chr断 裂 及 重 排具 有 AR、 AD和 XR的 遗 传 特 性具 有 不 同 程 度 的 易 患 肿 瘤 的 倾 向染 色 体 不 稳 定 综 合 症染 色 体 不 稳 定 综 合 征 的 特 征 染 色 体 结 构 畸 变 率 增 加 微 核 率 增 加 姐 妹 染 色 单 体 交 换 率 （ SCE） 增 加 疾 病 名 称

13、 易 发 肿 瘤共 济 失 调 性 毛 细 血 管 扩 张 症 淋 巴 瘤 和 白 血 病Bloom综 合 征 多 部 位 实 体 瘤着 色 性 干 皮 病 皮 肤 癌Fanconi贫 血 （ 全 血 细 胞 减 少 症 ） 白 血 病 等常 见 的 染 色 体 不 稳 定 综 合 征 及 其 易 发 肿 瘤 临 床 表 现 ： 异 常 皮 肤 色 素 沉 着 ， 表 现 皮 肤 对 紫 外 线 敏 感 ， 受 过 日 光 照 射 的 皮 肤 持 续 发 红 、 色 素 沉 着 、 形 成 红 斑 、 角 化 过 度 、 甚 至 萎 缩 。细 胞 遗 传 学 改 变 ： 染 色 体 断 裂 及

14、 重 排 频 率 增 加 。分 子 遗 传 学 改 变 ： 核 苷 酸 切 除 修 复 系 统 (NER)缺 陷 。疾 病 基 因 多 个 ， 基 因 异 质 性 。 NER有 30多 种 蛋 白 质 ， XP至 少 有 7种 变 异 型 。易 发 肿 瘤 ： 早 发 性 皮 肤 癌 （ 鳞 状 上 皮 细 胞 癌 或 基 底 细 胞 癌 ） 。着 色 性 干 皮 病 （ xeroderma pigmentosum， XP ） XP患 者 的 皮 肤 表 现 色 素 沉 着 染 色 体 数 目 异 常 引 起 的 染 色 体 病 易 并 发 恶 性 肿 瘤 .21三 体 （ 先 天 愚 型 ）

15、 患 者 易 患 急 性 白 血 病 。18三 体 易 患 肾 母 细 胞 瘤 。Klinefelter综 合 征 患 者 易 患 男 性 乳 腺 癌 。2、 染 色 体 病 机 体 正 常 免 疫 监 视 系 统 不 仅 能 抵 御 外 来 抗 原 的 侵 入 ，也 能 排 斥 自 身 的 突 变 细 胞 .各 种 遗 传 性 免 疫 缺 陷 病 导 致 的 先 天 免 疫 缺 陷 使 突 变 细胞 逃 脱 免 疫 监 视 而 发 展 成 为 肿 瘤 。Bruton型 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 患 者 易 患 白 血 病 的 风 险 是正 常 人 的 近 千 倍 。 3、 遗 传 性

16、免 疫 缺 陷 病 二 、 肿 瘤 发 生 的 相 关 基 因 癌 基 因肿 瘤 抑 制 基 因 （ 一 ） 癌 基 因 与 肿 瘤1、 癌 基 因 的 发 现癌 gene最 早 发 现 于 病 毒 体 内 。以 Rous肉 瘤 V的 致 癌 过 程 为 例 说 明 癌 基 因 的 发 现 及 其致 癌 原 理 。 Rous肉 瘤 V（ RNA病 毒 ） V的 RNA感 染 宿 主 细 胞 V逆 转 录 酶 V的 DNA整 合 于 宿 主 细 胞的 DNA分 子 中 转 录 V的 RNA 翻 译 V的 蛋 白 质 A： V的 外 壳 蛋 白B： V的 反 转 录 酶C： 肿 瘤 特 异 性 抗

17、 原（ 磷 蛋 白 ）转 移 宿 主 细 胞 膜 上 膜 的 结 构 和 功 能 改 变 癌 细 胞 2、 癌 基 因 的 定 义 及 分 类癌 基 因 oncogene， onc)定 义是 指 正 常 人 体 和 动 物 细 胞 以 及 致 癌 病 毒 体 内 所 固 有的 能 引 起 细 胞 恶 性 转 化 的 核 苷 酸 序 列 （ DNA片 段 或RNA片 段 ） 。 癌 基 因 的 分 类病 毒 癌 基 因 (V-onc)： 存 在 于 逆 转 录 病 毒 基 因 组 内 的 一 段 核 苷 酸 序 列 (RNA或 RNA片 段 )LTR G AG POL ENV v-src LTR

18、细 胞 癌 基 因 (C-onc)： 存 在 于 脊 椎 动 物 和 人 类 的 正 常 细 胞 中 的 与 病 毒 癌 基 因 同 源 的 核 苷 酸 序 列 (DNA片 段 ) 3、 细 胞 癌 gene的 分 类生 长 因 子 类 (growth factor) 信 息 转 导 蛋 白 类 (single transduction protein) 蛋 白 激 酶 类 (protein kinase)核 内 转 录 因 子 类 (transcription factor) 单 拷 贝 的 结 构 gene。正 常 情 况 下 癌 基 因 处 于 没 有 活 性 的 原 癌 基 因 状 态

19、 并不 致 癌 。癌 基 因 是 正 常 细 胞 中 的 一 些 基 因 ， 个 体 发 育 早 期 与 细 胞 正 常功 能 有 关 。 个 体 发 育 后 期 失 活 成 为 原 癌 基 因 (proto oncogene)异 常 情 况 下 癌 基 因 被 激 活 成 为 活 化 癌 基 因 而 导 致 癌症 发 生 。如 果 这 些 基 因 被 激 活 成 为 有 活 性 的 癌 基 因 （ 活 化 癌 基 因 ） 在表 达 时 间 、 表 达 部 位 、 表 达 数 量 及 表 达 产 物 结 构 等 方 面 异 常表 达 ， 导 致 细 胞 无 限 增 殖 并 恶 性 转 化 。

20、4、 细 胞 癌 gene的 特 点 癌 基 因 可 能 的 激 活 方 式 或 途 径 有 多 种 形 式 。5、 细 胞 癌 gene的 致 癌 原 理 病 毒 诱 导逆 转 录 病 毒 基 因 组 中 的 长 末 端 重 复 序 列 （ LTR） 插 入 到c-onc附 近 或 内 部 ， 激 活 癌 基 因LTR含 强 启 动 子 和 增 强 子LTR G AG POL ENV v-src LTR 点 突 变c-onc发 生 单 个 碱 基 的 替 换 ， 导 致 蛋 白 质 分 子 结 构 改 变是 癌 症 的 早 期 变 化 ， 具 有 始 动 作 用 膀 胱 癌 癌 基 因 位

21、于 11P13,包 括 4个 外 显 子 和 3个 内 含 子12位 密 码 子 DNA mRNA aa正 常 人 原 癌 geneC ras CCG GGC 甘 aa膀 胱 癌 癌 geneH ras CAG GTC 缬 aa c-onc的 数 量 增 加 使 表 达 增 加 ， 产 生 过 量 的 蛋 白 质产 物 ， 导 致 肿 瘤 发 生 。癌 基 因 扩 增 的 细 胞 遗 传 学 表 现双 微 体 （ DMs） :一 对 独 立 存 在 的 小 染 色 体 。均 染 区 （ HSRs） ： 一 段 约 1Mb长 的 环 状 DNA片 段 癌 基 因 扩 增 染 色 体 易 位染 色

22、 体 易 位 导 致 癌 基 因 易 位 启 动 子 插 入 或 融 合 基 因 形 成染 色 体 易 位 使 原 无 活 性 的 c-onc移 至 某 些 强 大 启 动 子 或 增 强 子附 近 而 被 激 活 (启 动 子 插 入 )或 者 由 于 易 位 而 改 变 了 基 因 结 构 并与 其 他 高 表 达 基 因 形 成 所 谓 的 融 合 基 因 (融 合 基 因 形 成 ) 8号 染 色 体 上 的 c-myc移 至 14、 22、 2号 染 色 体 上 的 IG基 因 附 近而 被 激 活 .癌 基 因 ： 8q24的 c-myc启 动 子 ： 14q32的 IGH 22q

23、11的 IGL 2q12的 IGKChr畸 变 及 标 志 染 色 体 ： 75 t(8;14)(q24;q32) 14q 16 t(8;22)(q24;q11) 9 t(8; 2)(q24;q12)Burkitt淋 巴 瘤 (BL) 启 动 子 插 入 9号 染 色 体 上 C-ABL基 因 与 22号 染 色 体 上 BCR1基 因 融 合 形 成 BCR1/ABL融 合 基 因 而 被 激 活 。癌 基 因 ： 9q34.1的 C-ABL其 他 高 表 达 基 因 ： 22q11的 BCR1融 合 基 因 ： BCR1-ABL 8.5kb mRNA 210kDa pr.Chr畸 变 及

24、标 志 染 色 体 ： t(9;22)(q34;q11) Ph慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (CML) 融 合 基 因 形 成 9号 断 裂 点 :第 1外 显 子融 合 基 因CGL融 合 蛋 白 P210ALL融 合 蛋 白 P19022号 两 断 裂 点 ：第 1、 2外 显 子 （ ALL） ，第 10、 11外 显 子 （ CGL） （ 二 ） 肿 瘤 抑 制 基 因 与 肿 瘤1、 肿 瘤 抑 制 基 因 的 定 义肿 瘤 抑 制 基 因 (tumor suppressor gene)或 抑 癌 基 因 ，是 人 类 正 常 细 胞 中 存 在 的 能 够 抑 制 肿 瘤 发 生

25、 的 一 类基 因 。 也 称 抗 癌 基 因 (anti-oncogene)。 2、 肿 瘤 抑 制 基 因 的 种 类多 种 ： Rb、 P53、 WT、 NFl、 DCC、 APC、 MCC等 。已 定 位 于 人 染 色 体 的 不 同 区 带 。编 码 的 蛋 白 及 功 能 各 不 相 同 ， 大 多 涉 及 细 胞 周 期 调 节 。 3、 肿 瘤 抑 制 基 因 的 致 癌 原 理抑 癌 基 因 是 以 一 对 等 位 gene的 形 式 存 在基 因 型 表 现 型RB/RB 正 常RB/rb 正 常rb/rb 癌 症 抑 癌 gene的 致 癌 方 式 杂 合 性 丢 失

26、（ LOH）当 抑 癌 gene的 杂 合 子 （ 如 RB/rb） 再 发 生 一 次 突 变 成 为 隐 性纯 合 子 （ rb/rb） 时 （ 即 两 个 等 位 gene都 发 生 突 变 或 缺 失 而丧 失 功 能 ） ， 细 胞 内 正 常 的 抑 癌 作 用 消 失 ， 最 终 导 致 细 胞 的恶 性 转 化 ， 此 即 抑 癌 gene的 杂 合 性 丢 失 （ 细 胞 癌 变 的 关 键 ） 本 章 重 点单 基 因 肿 瘤肿 瘤 的 标 记 染 色 体癌 基 因 、 抑 癌 基 因 的 概 念 和 作 用 机 制 名 词 概 念癌 家 族 (cancer family)

27、 家 族 性 癌 (familial cancer)遗 传 性 肿 瘤 (hereditary tumor)肿 瘤 遗 传 易 感 性标 志 染 色 体 (marker chromosome)特 异 性 标 志 染 色 体非 特 异 性 标 志 染 色 体癌 基 因 oncogene， onc)细 胞 癌 基 因病 毒 癌 基 因肿 瘤 抑 制 基 因 、合 性 丢 失本 章 复 习 题 思 考 题1、 有 哪 些 现 象 可 以 说 明 肿 瘤 与 遗 传 的 关 系 ？2、 癌 基 因 激 活 的 方 式 或 途 径 有 哪 些 ？ 试 举 例 说 明 。3、 抑 癌 基 因 有 何 特 点 ？ 它 对 于 肿 瘤 的 发 生 有 何 作 用 ？4、 以 视 网 膜 母 细 胞 瘤 为 例 说 明 肿 瘤 的 二 次 突 变 论 学 说 和 抑 癌 基 因 的 杂 合 性 丢 失 现 象 。5、 说 明 Ph染 色 体 的 形 成 机 制 及 临 床 意 义 。