《cl研究进展》PPT课件

《《cl研究进展》PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《cl研究进展》PPT课件（88页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、T细 胞 淋 巴 瘤 的 治 疗 现 状 和研 究 进 展 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 内 科 董 梅 前 驱 T细 胞 淋 巴 瘤 -LBL T-cell lymphoblastic lymphoma LBL/ALL 的 定 义 高 度 侵 袭 性 淋 巴 瘤 均 来 源 于 前 体 （ 不 成 熟 ） T/B细 胞 LBL主 要 表 现 为 实 体 肿 瘤 ， ALL为 骨 髓 受 侵 LBL的 起 源 细 胞 相 对 成 熟 ， ALL的 起 源 细 胞 相对 不 成 熟 骨 髓 中 幼 稚 淋 巴 细 胞 比 率 25%为 ALL LBL 流 行 病 学 特 点l 占

2、儿 童 NHL的 50l 占 成 人 NHL的 3 4l 男 性 多 见 l T-LBL约 占 90%， B-LBL约 占 10% LBL与 ALL的 流 行 病 学 区 别 LBL:青 少 年 或 成 人 多 见T-LBL 90%, B-LBL:10% ALL :儿 童 多 见 T-ALL 20%, B-ALL:80% LBL的 常 见 组 织 细 胞 形 态l 细 胞 体 积 中 等 ， 胞 浆 少 而 淡 染l 核 膜 明 显 而 不 规 则l 部 分 细 胞 有 呈 轮 辐 状 排 列 的 核 仁l 染 色 质 分 布 均 匀 而 纤 细 l 细 胞 分 裂 相 常 见l 细 胞 呈

3、弥 漫 性 生 长l 形 态 上 B- LBL 与 T- LBL不 能 区 别 LBL的 免 疫 分 子 表 型 B-LBL: sIg-, TdT+,CD3 4 +/-, CD1 0 +, CD1 9 +, CD2 0 -/+, T-LBL: TdT+, 胞 浆 CD3 ,CD3 4 +/-, CD7 +, CD4 +/-, CD8 +/-, CD1 a+/-, CD2 +/- T-LBL的 临 床 特 点 l多 发 生 于 儿 童 ， 青 少 年l常 表 现 为 快 速 生 长 的 纵 膈 肿 物 、 心 包 、 胸 腔 积 液l 中 枢 神 经 系 统 和 骨 髓 的 受 累 和 复 发

4、常 见 LBL与 ALL临 床 表 现 的 区 别 ALL 常 没 有 显 著 的 外 周 淋 巴 结 肿 大 ， 纵 膈 肿 物 的 发 生 率 约 20 ALL 常 见 外 周 血 中 循 环 肿 瘤 细 胞 ALL 肝 脾 肿 大 显 著 ， LBL 中 少 见 病 因 学 及 治 疗 可 能 与 HTLV-1 和 EBV的 感 染 以 及 某 些 特 殊 的染 色 体 易 位 有 关 发 病 率 低 ， 难 以 开 展 大 规 模 的 临 床 试 验 ，进 展 滞 后 于 BCL， 无 标 准 的 一 线 方 案 Hyper-CVAD治 疗 LBL的 结 果l 33例 (1992 20

5、01， 中 位 随 访 48月 )， 中 位 年 龄 26岁l 80 为 T-LBL， 70 为 III-IV期 ， 9 CNS受 累l CR 率 91 ， 治 疗 相 关 死 亡 9l 预 计 3 年 无 进 展 生 存 率 66 ， 总 生 存 率 70 Thomas,et al. Blood, 2004, 104:1624-1630 改 良 的 HyperCVAD方 案 设 计诱 导 化 疗 A 方 案 CTX 300mg/m2 ( iv2h) q12h 6次 VCR 2mg iv d 4,11 EPI 80mg /m2 d 4 持 续 civ24h DXM 20mg p.o 或 iv

6、d1-4, d11-14 B 方 案 MTX 1g /m2 d1 Ara-C 1g /m2 q12h d2-3 维 持 治 疗 6-MP 50mg tid d1-14 po MTX 20mg/m2 qw d1、8、 15、 22 po Pred 100mg qd d1-5 po强 化 治 疗 MTX 100 mg/m2 d1 qw 4 Asp 20,000u d2 qw 4 新 药 Nelarabine 嘌 呤 类 似 物 ， 批 准 用 于 复 发 难 治 性 T-ALL/LBL 单 臂 期 试 验 入 组 1 2 6 例 1 .5 g/m2 d1 ,3 ,5 q2 1 d CR 3 6 %

7、 PR 1 0 % 8 0 %的 CR病 人 行 SCT， 1 年 OS： 2 4 %， 6 年 OS：1 1 % SCT病 人 中 ， 3 年 无 复 发 生 存 ： 3 7 %， 移 植 相 关死 亡 ： 1 1 % Nicola etal,blood2 0 1 1 ;1 1 8 (1 3 ):3 5 0 4 -3 5 1 1 Nelarabine+SCT:复 发 T-LBL OS ： CR+SCT CR无 SCT 非 CR Nelarabine+SCT:复 发 T-LBL 移 植 后 复 发 与 年 龄 有 关 外 周 T/NK细 胞 淋 巴 瘤 Peripheral T/NK-cell

8、 lymphoma 外 周 T/NK细 胞 淋 巴 瘤u病 理 类 型u流 行 病 学 特 征u治 疗 原 则u预 后 病 理 类 型 Yang, et al, Diagn Pathol, 6:77, 2011Extra-nodal %DLBCL 42.5ENKTC 30.9MALT 11.1 5549 NHL, 2969 (53.5%) extranodal primaryNodal %DLBCL 39.8FL 11.3LBL 9.8CLL/SLL 8.8Distribution of NHL subtypes in China Yang, et al. Diagn Pathol, 2011

9、Sun, et al. Am J Clin Pathol, 2012 Subtypes South China (%)(n = 6382) North China (%)(n = 4638)HL 833 (13) 399 (8.6)Mature B-cell 3571 (56) 2983 (64.3)Mature T or NK-cell 1677 (26) 1082 (23.3)Precursor lymphoid 301 (5.4) 174 (3.8)Lymphoma Subtypes in China 病 理 类 型 : WHO/REAL 临 床 分 期 : Ann Arbor 预 后

10、和 预 后 因 素 : 肿 瘤 和 病 人 原 发 部 位NHL治 疗 的 总 体 原 则 结 外 NK/T细 胞 淋 巴 瘤extranodal NK/T cell lymphoma 一 般 情 况 原 发 部 位 ： nasal type： 鼻 腔 及 其 周 围 组 织 （ 6 8 %） extranasal type： 皮 肤 、 胃 肠 道 、 性 腺 、 肺 、 肝 、 脾 等 部 位（ 2 6 %） ， 也 是 鼻 腔 NKTCL远 处 播 散 易 累 及 的 部 位 aggressive type： 极 少 数 病 例 初 期 即 表 现 为 全 身 播 散 （ 6 %） 好

11、发 于 东 亚 ， 墨 西 哥 ， 中 美 洲 ， 而 欧 洲 国 家 罕 见 中 位 年 龄 4 5 -5 0 岁 ， 男 性 更 为 多 见 几 乎 所 有 患 者 均 感 染 EBV 临 床 特 征 鼻 腔 NKTCL： 8 0 %左 右 E： 局 限 于 鼻 区 ， 分 为 局 限 期 和 超 腔 期 E： 鼻 腔 及 以 外 部 位 如 鼻 咽 、 口 咽 和 颈 部 淋 巴 结 l 症 状 ： 鼻 塞 、 出 血 、 面 部 肿 胀 ， 有 时 伴 恶 臭 ， B症 状多 见 。 鼻 型 NKTCL： 多 表 现 为 进 展 期 少 数 患 者 发 生 嗜 血 细 胞 综 合 征

12、典 型 表 现 免 疫 表 型 典 型 免 疫 表 型 ： CD2 +， CD2 0 -, 细 胞 膜 CD3 - 胞 浆 CD3 +， CD5 6 +, TIA-1 +， 颗 粒 酶 B+ 1 /3 nasal type 有 克 隆 性 TCR基 因 重 排 KI-6 7 大 于 6 5 % 者 OS及 DFS差 分 型 及 特 点 12个 国 家 22中 心 136例 回 顾 性 分 析 原 发 鼻 腔 与 原 发 鼻 腔 外 的 疗 效 差 异 明 显 治 疗 原 则 作 者 时 间 例 数 原 发 鼻 腔例 数 (%) 分 期 单 纯 放 疗例 数 5年 OS (%) 备 注Li CC

13、 (台湾 ) 2004 56* 43 (56) I-II 11 50Chim (香港 ) 2004 67 67 (100) I-IV 7 83.3 (10年 ) 少 于 10例You (台 湾 ) 2004 46 46 (100) I-II 6 83.3 少 于 10例Kim 2005 53 29 (55) I-II 33 76Ma (安 徽 ) 2010 64 64 (100) I-II 23 57.9Li YX 2006 105 105 (100) I-II 31 66艾 克 木 2008 57 57 (100) I-II 15 57.1 Li YX 2011 87 80 (92) I 8

14、7 80, PFS 69 LRC 93%Li YX 2012 214 214 (100) I-II 96 70, PFS 65 LRC 88%Kim 2001 143 74 (52) I-II 104 35 小 野 低 量Isobe 2005 35 28 (80) I-II 17 43.8 小 野 低 量334例 35 83 5年 生 存 率 50-83% (两 组 小 野 低 剂 量 照 射 45%)早 期 NKTCL单 纯 放 疗 结 果 放 疗 治 疗 早 期 鼻 腔 NK/T细 胞 淋 巴 瘤 Li YX, et al. JCO, 24:181-189, 2006 5-y OS 71%

15、0 24 48 72 96 120 144 168020406080100 OSPFSTime5-y PFS 59% u病 理 和 免 疫 组 化 证 实 (1983-2003)u83例 I期 , 22例 II期uB症 状 : 35%uLDH增 高 : 50%uECOG 0-1: 83%u鼻 旁 侵 犯 : 61%umIPI 0-1: 74%u放 疗 化 疗 105例中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 (JCO 2006) 早 期 鼻 腔 NK/T细 胞 淋 巴 瘤 放 疗 疗 效 Li YX, et al. Cancer, 117:5203, 2011 5-y OS 72%5-y P

16、FS 65% u病 理 和 免 疫 组 化 证 实 (1987-2009)u182例 I期 , 32例 II期uB症 状 : 32%uLDH增 高 : 34%uECOG 0-1: 92.5%u鼻 旁 侵 犯 : 64%umIPI 0-1: 84%u放 疗 化 疗 0 24 48 72 96 120 144 168020 4060 80100 OSPFSLRC Time (months)Pr obability (% ) 5-y LRC 88%中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 (Cancer 2011)214例 全 身 治 疗 晚 期 nasal type和 所 有 extranasa

17、l type以 化 疗 为 主 肿 瘤 细 胞 MDR高 表 达 ， 标 准 CHOP方 案 有 效 率 低 SMILE（ DXM+MTX+IFO+L-asp+VP-1 6 ） 疗 效 优 于CHOP， ORR 7 4 %， CR 3 5 -5 0 % 吉 西 他 滨 为 基 础 的 方 案 ， 有 效 率 高 SCT疗 效 不 明 确 SMILE治 疗 晚 期 和 复 发 难 治 ENKL 入 组 3 8 例 患 者 ， 中 位 年 龄 4 7 岁 （ 1 6 -6 7 ） 2 0 例 初 治 期 患 者 ， 1 8 例 复 发 难 治 患 者 方 案 ： M.Y.etal,journal

18、of clinical oncology 疗 效 和 安 全 性 2 周 期 后 ORR： 7 9 % CR： 4 5 % 2 8 例 完 成 治 疗 的 患 者 中 ， 1 9 例 行 SCT 1 年 OS： 5 5 % 不 良 反 应 ： 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 9 2 %， 感 染 6 1 % 预 后 因 素 血 浆 EBV-DNA水 平 外 周 血 淋 巴 细 胞 计 数 Ye-Xiong Li etal,blood2 0 1 2 ;1 2 0 (1 0 ):2 0 0 3 -2 0 1 0 EBV-DNA疗 前 血 浆 中 EBV-DNA高 浓 度 与 B症 状 、LDH

19、升 高 、 IPI分 数 高 有 关 EBV-DNA所 有 患 者 疗 前 血 浆 EBV-DNA5 0 0 /ML 疗 前 血 浆 EBV-DNA 5 0 0 /ML P值 3 年 PFS 7 9 .0 % 5 2 .2 % 0 .0 4 53 年 OS 8 2 .6 % 9 7 .1 % 6 6 .3 % 0 .0 0 2疗 前 血 浆 EBV-DNA浓 度 低 者 预 后 好 EBV-DNA疗 后 血 浆 EBV-DNA大 于 0 疗 后 血 浆 EBV-DNA小 于 0 P值3 年 PFS 5 0 .7 % 7 7 .5 % 0 .0 2 8 3 年 OS 6 9 .8 % 9 2 .

20、0 % 0 .0 3 1疗 后 血 浆 EBV-DNA降 至 不 可 检 测 到 的 患 者 预 后 好 外 周 血 淋 巴 细 胞 计 数 Annals of Oncology 22: 149155, 2011 系 统 性 间 变 大 细 胞 淋 巴 瘤Systemic anaplastic large cell lymphoma ALCL的 分 型 系 统 性 : ALK+（ 预 后 明 显 优 于 ALK-） ALK- l 皮 肤 性 ： 通 常 表 现 未 及 局 限 于 皮 肤 的 肿 块 ， 临 床 呈 惰 性 病 程 ， 预 后 好 系 统 性 ALCL的 流 行 病 学 ALK

21、+ AGE= 8 0 % PIT (prognostic index for T-cell lymphoma) age 6 0 , PS2 , LDH, 骨 髓 侵 犯 Overall survival of PTCLU according to the IPI. Low risk 0,1, 5 y OS 59%; low-intermediate risk 2, 5 yOS 46%;high intermediate risk 3, 5 y OS 40%; high risk 18% p 60, performance status P2, elevated LDH, bone marrow

22、 involvement). Group 1, 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2, 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3, 2 factors, 5 y OS 33%; Group 4, 3 factors, 5 y OS 18%. 生 存 情 况 治 疗 原 则 早 期 （ I-II期 占 2 3 -3 0 %） ： 常 规 化 疗 + 放 疗 晚 期 ： anthracycline-based 化 疗 RR -6 0 %, 5 -Y OS 3 0 % 不 同 研 究 组 在 尝 试 ： CHOP-1 4 , CHOPE, VIP HDC-S

23、CT l 复 发 /难 治 的 患 者 : GEM-based monoclonal anti-CD5 2 antibdody GEM-based 方 案 的 疗 效 2 6 例 PTCL： 1 4 例 NKTCL, 9 例 PTCL-NOS， 3 例 ALCL（ ALK-） DIMG方 案 治 疗 6 例 ， GDP方 案 治 疗 2 0 例 ， 中 位 化疗 6 周 期 中 位 随 访 2 5 个 月 （ 7 -6 0 ） Mei Dong etal， Med Oncol(2 0 1 3 )3 0 :3 5 1 结 果指 标 ORR CR PR SD PD例 数 2 3 1 2 1 1 1

24、 2比 例 8 8 .5 % 4 6 .2 % 4 2 .3 % 3 .8 % 7 .7 %疗 效 ： 1 年 PFS： 5 8 .7 % 1 年 OS： 8 0 .6 % 2 年 PFS： 4 5 .9 % 2 年 OS： 6 3 .7 %不 良 反 应 ： u GDP： 3 /4 度 中 性 粒 细 胞 减 少 3 5 .0 %， 血 小 板 减 少 1 5 .0 %u DIMG ： 3 /4 度 中 性 粒 细 胞 减 少 1 0 0 .0 %， 血 小 板 减 少 6 6 .7 %结 论 ： 吉 西 他 滨 为 基 础 的 化 疗 方 案 ， 尤 其 是 GDP方 案 治 疗 PTCL

25、有 效 率 高 ， 且 安 全 性 好 新 药 Pralatrexate： 叶 酸 类 似 物 1 0 -deazaaminopterins II期 临 床 研 究 结 果 ：RR 2 7 % , 缓 解 期 9 M。 FDA已 经 批 准 上 市 Best Response Pralatrexate(N = 109)n Percent 95% CICR + CRu + PR 29 27 19-36CR/CRu 11 10PR 18 17SD 23 21PD 40 37 UE 3 3 新 药 Remidepsin： HDACI II期 临 床 研 究 ： Remedepsin 1 4 mg/m

26、2 ， d1 ,8 ,1 5 ， q2 8 d 不 良 反 应 ： 血 小 板 减 少 （ 2 4 %） ， 中 性 （ 2 0 %） ， 感 染（ 1 9 %） NCCN推 荐 为 二 线 治 疗 选 择 Bertrand etal,journal of clinical oncology,2 0 1 2 ,3 0 Response CTCL PTCLRegistration(N = 96/72*) NCI 1312(N = 43/31*)ORR, % 34/42 39/55CR, % 6/8 16/23PR, % 28/33 23/32Duration of response, mos N

27、R 8.3Primary Diagnosis Responses, n/N (%)PTCL unspecified or not classified 9/28 (32)Angioimmunoblastic 1/8 (13)Primary cutaneous anaplastic large T-cell lymphoma 1/3 (33) Gamma-delta T-cell lymphoma 1/2 (50)Anaplastic large T-cell lymphoma, ALK neg 2/2 (100)Enteropathy associated T-cell lymphoma 1/

28、1 (100) Remidepsin临 床 研 究 结 果 Allo-SCT治 疗 复 发 难 治 PTCL 回 顾 性 分 析 5 2 例 复 发 PTCL 2 3 例 PTCL-NOS 低 剂 量 密 度 方 案 预 处 理 ： 塞 替 派 +FLU+CTX 中 位 随 访 6 7 个 月 ， 2 7 例 生 存 ， 2 5 例 死 亡 ， 其 中 6 例非 复 发 死 亡 5 年 OS： 5 0 %， 5 年 PFS： 4 0 % A Dodero etal,Leukemia2 0 1 2 (2 6 ),5 2 0 -5 2 6 Allo-SCT 5 年 复 发 率 4 9 %， 与 既

29、 往 治 疗 次 数 ， 移 植 时 间 ， 疾 病 类 型 对 化 疗 的 敏 感 程度 有 关 Allo-SCT 多 因 素 分 析 ： 年 龄 大 于 4 5 岁 ， 化 疗 不 敏 感 是 独 立 预 后 不 良 因 素 PTCL-NOS是 排 他 性 诊 断 基 于 CHOP的 方 案 不 是 最 佳 ， 但 仍 常 用 复 发 患 者 接 受 异 基 因 移 植 的 研 究 高 风 险 ， 高 回 报 新 药 研 究 小 结 惰 性 T细 胞 淋 巴 瘤Indolent T-cell lymphoma 惰 性 T细 胞 淋 巴 瘤 蕈 样 霉 菌 病 (MF)/赛 塞 利 综 合

30、征 Sezary syndrome 原 发 皮 肤 大 细 胞 间 变 性 淋 巴 瘤 皮 肤 淋 巴 瘤 的 病 理 分 型 和 特 点 蕈 样 霉 菌 病Mycosis fungoides 一 般 情 况 发 病 率 最 高 ， 占 所 有 CTCL的 50%-70%。 SEER数 据 库 显 示 全 美 每 年 发 病 1400例 （ 5/百 万 ） 发 病 的 危 险 因 素 包 括 ： 老 年 、 黑 人 、 男 性 10年 生 存 率 75%， 20年 生 存 率 64% 临 床 特 点 成 年 男 性 多 见 ， 自 然 病 史 长 ， 早 期 常 被 误 诊 为 皮肤 病 。

31、早 期 可 以 是 单 发 病 灶 ， 逐 步 增 多 ， 增 大 ， 从 斑 片 、斑 块 到 肿 瘤 ， 也 有 开 始 就 表 现 为 红 皮 病 。 晚 期 病 变 可 以 侵 犯 淋 巴 结 、 脏 器 、 骨 髓 合 并 全 身 症 状 ， 如 瘙 痒 大 细 胞 转 化 早 期 病 变 约 有 出 现 1.5%转 化 ， 晚 期 病 变 66% 出 现 转 化 。 转 化 后 预 后 明 显 差 ， 死 亡 率 高 。 局 部 治 疗 方 法 药 物 ： 化 疗 药 物 （ 氮 芥 ， 卡 莫 司 汀 ） 类 视 黄 醇 （ 贝 沙 罗 汀 凝 胶 、 他 扎 罗 汀 ） 激 素

32、 局 部 咪 喹 莫 特 光 疗 （ UVB 用 于 较 薄 的 病 灶 ， UVA用 于 较 厚 的 病 灶 ） 放 疗 单 个 病 灶 24-36GY 系 统 性 治 疗 方 法 药 物 ： 类 视 黄 醇 类 贝 沙 罗 汀 全 反 式 维 甲 酸 ， 13-顺 式 维 甲 酸 干 扰 素 (IFN- , IFN- ) HDAC-抑 制 剂 (vorinostat, romidepsin) 地 尼 白 介 素 化 疗 药 物 ： 氨 甲 喋 呤 ( 100 mg q week) 吉 西 它 滨 多 柔 比 星 脂 质 体 pralatrexa 体 外 光 化 学 疗 法 综 合 治 疗

33、： 采 用 多 种 方 法 联 合 应 用 Vorinostat(SHAH) 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 （ HDAC） 抑 制 剂 , 用 于 治 疗 至少 接 受 过 两 种 全 身 治 疗 后 病 变 持 续 进 展 或 复 发 的MF 用 法 ： 400 mg /d， 每 日 一 次 口 服 疗 效 ： RR 30%, 中 位 缓 解 期 26周 。 不 良 反 应 ： 腹 泻 、 恶 心 、 乏 力 、 厌 食 ， 严 重 不 良反 应 包 括 肺 栓 塞 、 血 小 板 减 少 、 恶 心 。 Romidepsin（ FK2 2 8 ） 环 肽 类 HDAC抑 制 剂 用 法

34、： 14 mg/m2 IV d 1, 8, 15， 每 28d重 复 疗 效 ： 总 RR 34% CR6/96 例 晚 期 病 变 RR 38% CR 5/26. 中 位 缓 解 期 15月 瘙 痒 改 善 率 43% 中 位 维 持 时 间 6个 月 不 良 反 应 ： 胃 肠 反 应 、 乏 力 、 非 特 异 性 可 逆 的 ECG改 变 原 发 皮 肤 间 变 大 细 胞 淋 巴 瘤（ PCALCL） 占 所 有 PCL的 10-15% 代 表 大 细 胞 、 惰 性 PCL的 临 床 病 理 特 点 ， 表 达 TNFa 受 体 超 家 族 分 子 CD30 以 及 自 发 性 消 退 较 常 见 。 诊 断 ： 应 与 MF 大 细 胞 转 化 、 系 统 性 间 变 大 细 胞 淋巴 瘤 的 皮 肤 表 现 相 区 别 ， 预 后 好 ， 10年 疾 病 专 项 OS LyP 100%, PCALCL 90%， 局 部 治 疗 效 果 好 。 小 结 分 清 病 理 类 型 很 关 键 按 照 恶 性 程 度 决 定 治 疗 原 则 需 要 更 多 地 研 究 谢 谢