《COPD的药物治疗》课件

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1、COPD 的 药 物 治 疗 治 疗 和 疗 效从 ERS 到 GOLD 指 南n 戒 烟n 肺 功 能 修 复n 氧 疗 长 期 /非 定 期n 手 术 肺 气 肿 减 容 术 n 接 种 疫 苗 n 药 物- 吸 入 长 效 和 短 效 的 支 气 管 扩 张 剂- 吸 入 激 素 (对 于 特 殊 的病 人 群 ) COPD的 药 物 疗 法n 一 系 列 的 选 择 : 支 气 管 扩 张 剂 短 效 2激 动 剂 长 效 2激 动 剂 抗 胆 碱 剂 茶 碱 n 激 素n 联 合 治 疗 支 气 管 扩 张 剂n COPD治 疗 的 核 心n 许 多 病 人 会 有 一 定 程 度

2、的 肺 功 能 改 善 。n 减 少 呼 吸 急 促 和 改 善 FEV1 及 运 动 耐 力n 最 佳 的 给 药 途 径 是 吸 入n 治 疗 应 因 不 同 的 医 生 及 病 人 而 不 同 ， 个 体 化治 疗 方 案 。 短 效 /速 效 支 气 管 扩 张 剂 (SABAs)n 短 效 /速 效 支 气 管 扩 张 剂 (SABA) 如 ： 沙 丁 胺 醇 ， 特 布 他 林n 作 用 于 2-受 体 ， 使 平 滑 肌 松 弛 。n 迅 速 起 效 缓 解 急 性 症 状 是 需 要 间 歇 缓 解 症 状 的 病 人 的 一 线 治 疗 用 药n 需 要 经 常 使 用 才

3、能 获 得 持 久 的 效 果 n 可 改 善 运 动 耐 力 Pauwels et al. 2001 长 效 2受 体 激 动 剂 (LABAs) n 长 效 2受 体 激 动 剂 (LABAs) 如 ： 沙 美 特 罗 ， 福 莫特 罗 n 和 短 效 支 气 管 扩 张 剂 (SABAs)一 样 , 作 用 于 2-受 体 n 能 显 著 改 善 健 康 状 况 1,2n 改 善 肺 功 能 3-5n 减 少 发 作 5,6 n 作 用 可 持 续 至 少 12小 时 3,4,7 1. Stockley et al. 2002; 2. Jones and Bosh, 1997 3. Ma

4、hler et al. 2002; 4. Stockley and Chopra, 20025. Calverley et al. 2003; 6. Mahler et al. 19997. Watkins et al. 2002 抗 胆 碱 剂n 有 效 的 支 气 管 扩 张 剂 1,2n 通 过 抑 制 胆 碱 能 受 体 来 防 止 支 气 管 收 缩 。n 作 用 时 间 长 于 沙 丁 胺 醇 1 异 丙 托 溴 铵 : 4-6 小 时 噻 托 溴 铵 : 24 小 时 2 适 合 用 于 维 持 治 疗 n 和 其 它 支 气 管 扩 张 剂 一 起 使 用 ， 可 增 加 运

5、动 量和 改 善 症 状 及 生 活 质 量 2,3 1. Pauwels et al. 20012. Casaburi et al. 20023. Vincken et al. 2002 茶 碱n 相 对 其 它 支 气 管 扩 张 剂 来 说 ， 应 用 的 较 少 仅 当 吸 入 支 气 管 扩 张 剂 无 法 使 用 时 才 考 虑使 用 缓 释 茶 碱n 适 度 的 支 气 管 扩 张 剂n 在 治 疗 剂 量 范 围 内 可 常 见 有 副 作 用 治 疗 指 数 窄 ， 因 此 其 它 支 气 管 扩 张 剂 优 先考 虑 n 和 许 多 药 物 有 相 互 作 用n 吸 烟 能

6、 影 响 茶 碱 的 代 谢 Pauwels et al. 2001 吸 入 激 素 (ICS):GOLD 指 南n COPD病 人 气 道 内 存 在 的 炎 症 为 使 用 吸 入激 素 提 供 了 依 据n GOLD指 南 :“ 对 于 有 症 状 的 COPD病 人 ， 在 FEV150%预 计 值 及 反 复 发 作 时 ， 适 于 在 使 用 支 气管 扩 张 剂 治 疗 基 础 上 增 加 常 规 吸 入 激 素进 行 治 疗(对 这 些 病 人 ) 这 种 治 疗 方 式 已 经 显 示 可以 减 少 发 作 的 频 率 和 提 高 健 康 状 况 ” 11. GOLD 200

7、3 联 合 治 疗n 联 合 不 同 作 用 机 理 和 持 续 时 间 药 物 进 行 治 疗 可 以 增 加支 气 管 扩 张 的 程 度 ， 而 副 作 用 相 等 或 更 少 1n 已 确 定 的 联 合 用 药 : 短 效 2-受 体 激 动 剂 + 短 效 的 抗 胆 碱 剂n 新 的 联 合 用 药 : 长 效 的 2-受 体 激 动 剂 + 吸 入 激 素 1. Pauwels et al. 2001 COPD每 一 阶 段 的 推 荐 治 疗 摘 要 (GOLD 指 南 ) Add in as severity in creases* 避 免 危 险 因 素 （ 包 括 戒

8、烟 ） 以 及 对 所 有 阶 段 都 推 荐 注 射流 感 疫 苗 GOLD 2003阶 段 II) 中 度 III) 重 度 IV) 非 常 严 重 FEV1 预 计 值 和 可 能 的症 状 /特 征FEV1 /FVC 70% 但 80%FEV1预 计 值 咳 嗽 ， 多 痰 按 需 使 用 短 效 支 气 管 扩 张剂 推 荐 治 疗 *FEV1预 计 值 在 50-79%间 咳 嗽 ， 多 痰 呼 吸 急 促 , 症 状 发 作 常 规 使 用 一 种 或 多 种 长 效 支气 管 扩 张 剂 (如 ： LABAs,抗 胆碱 剂 ）肺 功 能 修 复 术FEV1预 计 值 在 30-

9、49%间 咳 嗽 ， 多 痰 , 呼 吸 急 促， 频 繁 发 作 影 响 生 活 质量 若 反 复 发 作 (如 ， 在 过 去 的 3年 里 发作 3次 ） ， 加 入 吸 入 激 素 治 疗 FEV1预 计 值 30%， 或 有 呼 吸 衰竭 或 有 右 心 衰 竭 的 临 床 症 状 I) 轻 度 若 呼 吸 衰 竭 ， 进 行 长 期 氧 疗可 考 虑 手 术 长 效 2-受 体 激 动 剂 (LABAs) 在 COPD治疗 中 的 地 位 细 胞 内 2-受 体 的 分 布n 平 滑 肌 细 胞n 气 道 上 皮 细 胞n 血 管 内 皮 细 胞n 炎 性 细 胞n II型 肺 泡

10、 上 皮 细 胞 n 骨 骼 肌 细 胞n 纤 维 母 细 胞 平 滑 肌 细 胞 的 2-受 体 Eickelberg et al. J Biol Chem 1999; 274: 1005-1010 MGQPGNGSAFLLAPNRSHAPDHDVTOQRDEVWVV G M G SMVI VIL IAL NGF IVL IATV V L I H FGAA VVP GLA DLV LAC ITSA M E F W DIST CLV ATV TEI IVC DVAL S Y W H PIQM SFL GLT WIV ILM RVIV S Q A Y SAIA VIS YFS VLP FVM S

11、YVI V I V H VNIV FFI WLP FTL IMG LGIT C E V Y NLLI GIW NVY NFG YIL SRCP SRMKMW T F G N FWC RATHQEAINC Y A NETCCDFFTN Q D N L I R KYFAIF S P F K Y Q S L L TKNKA RVFQE A K R Q L Q KIDKSEGRFHVQ NLS Q V E Q D G R T G H G L R R S SKFCLKEHKALKT P DFRI A FQELL C LRRSSLKAYGNGYSSNGNTGEQSGYHVEQEKENK L L C E D

12、 L P G T E D F V G H Q G T V P SDNIDSQGRNCSTNDSLLYNTVTQLREFKA T NH2细 胞 外 区细 胞 浆 区 COOH 人 类 2-受 体 结 构 GSK 2002 2-激 动 剂 的 作 用 机 制2-激 动 剂 蛋 白 激 酶 A磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶 环 核 苷 酸应 答 元 件 结 合 蛋 白基 因 转 录 环 核 苷 酸应 答 元 件a g腺 苷 酸 酶 cAMP +ATP 2-受 体 G蛋 白 GSK 2002 激 活 位 点 外 位 点福 莫 特 罗 沙 美 特 罗LABAs 和 2-受 体 的 相 互 作 用 GSK

13、 2002 GSK 2002 COPD:多 种 病 理 生 理 改 变 GSK 2002长 效 2受 体 激 动 剂 效 果 沙 美 特 罗 刺 激 人 类 支 气 管 上 皮 细 胞 纤 毛的 摆 动12 81110 0 8 16 20 24时 间 (小 时 ) Devalia et al. Pulm Pharm 1982* p 98%纯 度 )n 细 胞 种 植 在 纤 维 连 接 素 包 被 孔 内n 用 fMLP激 活 (1 M)n 通 过 超 氧 化 物 歧 化 酶 抑 制 细 胞 色 素 C还 原 的方 法 检 测 活 性 氧中 性 粒 细 胞 过 氧 化 物研 究 方 法 Ott

14、onello et al. Clin Exp Immunol 1996; 106: 97-102-2 2-激 动 剂 对 中 性 粒 细 胞 过 氧 化 物 生 成 的影 响 药 物 浓 度 (M)1 302 沙 丁 胺 醇 沙 美 特 罗 0 0.1 1 10 fMLP- 诱 导 的 过 氧 化 物 生 成 (nmol) Ottonello et al. Clin Exp Immunol 1996; 106: 97-102 GSK 2002 单 核 细 胞 GSK 2002 2 -受 体 激 动 剂 单 核 细 胞 高 原 肺 水 肿 研 究 方 法n 有 高 原 肺 水 肿 史 的 登 山

15、 运 动 员 n -随 机-安 慰 剂 - 沙 美 特 罗 (125 g bd) x 3 天n 在 22小 时 攀 登 4559m n 在 出 现 症 状 或 30 36小 时 后 评 估 n - 动 脉 O 2饱 和 度 -肺 水 肿 (放 射 学 评 分 ) Sartori et al. NEJM 2002 804 安 慰 剂 沙 美 特 罗 水 肿 放 射 学 评 分沙 美 特 罗 可 预 防 高 原 肺 水 肿 Sartori et al. N Eng J Med 2002; 346: 1631-1636 80606575 安 慰 剂 沙 美 特 罗 动 脉 O2饱 和 度62 70

16、* p = 0.006* p = 0.03 * -激 动 剂 对 纤 维 母 细 胞 介 导 的 胶 原 收 缩的 作 用 n 培 养 4天n 释 放 n -激 动 剂n 1小 时n 激 活 的 胶 原n 纤 维 母 细 胞Mio et al. Am J Physiol 1996； 270： 829-835 -激 动 剂 对 纤 维 母 细 胞 介 导 的 胶 收 缩 的作 用 10011015090120胶 大 小 占 对 照 的 比 例 (%)140130 0 0.1 1 10 100沙 美 特 罗异 丙 肾 上 腺 素 特 布 他 林浓 度 (micro molar)Mio et al.

17、 Am J Physiol 1996； 270： 829-835 吸 入 激 素 （ CS） 在 COPD的 作 用 GSK 2002 COPD:多 种 病 理 生 理 改 变吸 入 激 素 GSK 2002吸 入 激 素 的 作 用 GSK 2002 嗜 中 性 粒 细 胞 GSK 2002激 素 嗜 中 性 粒 细 胞 COPD: 痰戒 烟 者 中 性 粒 细 胞60 COPD 1000 Rutgers et al. Thorax 2000; 55: 12-1820 健 康 对 照 痰 中 性 粒 细 胞 (%)4080 * p = 0.0001 * 戒 烟 1年 安 慰 剂FPCOPD:

18、痰FP减 少 痰 中 性 粒 细 胞2040 筛 选 期 8周 6周 洗 脱 800中 性 粒 细 胞 (%) Yildiz F et al. Respir 2000; 67: 71-76 60治 疗 : 1500 g/天* p 0.05 * COPD: 支 气 管 肺 泡 灌 洗BDP 降 低 IL-8水 平 5001000200001500 前 后*治 疗 : BDP 1500 g/天 x 6周* p = 0.01 Balbi et al. Chest 2000； 117： 1633-1637IL-8 pg/mL GSK 2002 巨 噬 细 胞 GSK 2002 巨 噬 细 胞激 素 前

19、后1.02.03.0 0 FP减 少 COPD气 道 巨 噬 细 胞 治 疗 : 1000 g/天 x 6 月* p 0.05 CD68+ 细 胞 比 例 /整 个 视 野 安 慰 剂 FP * Verhoeven GT et al. Thorax 2002; 57: 694-700上 皮 前后1.02.03.0 0 FP减 少 COPD气 道 巨 噬 细 胞CD68+ 细 胞 比 例 /整 个 视 野 安 慰 剂 FP 安 慰 剂 FP* *上 皮 基 底 层Verhoeven GT et al. Thorax 2002; 57: 694-700治 疗 : 1000 g/天 x 6 月* p

20、 0.05 *FP抑 制 肺 泡 局 巨 噬 细 胞 炎 症 介 质 的 释 放100150 对 照3000200 Seeto et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(8): A597* p 0.05 脂 多 糖 FP50250IL-8 (ng/ml) * *FP抑 制 肺 泡 局 巨 噬 细 胞 炎 症 介 质 的 释 放1001503000200* p 0.05 102050030FP50250 对 照 脂 多 糖 FP40IL-8 (ng/ml) TNFa (ng/ml)Seeto et al. Am J Respir Crit Care M

21、ed 2002; 165(8): A597对 照 脂 多 糖 治 疗 : 1000 g/天 x 6 月 * p 0.05 0.2000.150.100.05 Verhoeven GT et al. Thorax 2002; 57: 694-700 类 胰 蛋 白 酶 (+) 细 胞 /整 个 上 皮 区 前后 安 慰 剂 FP * FP减 少 COPD气 道 中 肥 大 细 胞 FP减 少 COPD气 道 中 肥 大 细 胞1020 基 线30-10 Gizycki MJ et al. Thorax 2002;57:799-803治 疗 : 500 g bd x 3 月* p 0.010 安

22、慰 剂类 胰 蛋 白 酶 (+)细 胞 /0.1mm 2 基 线 FP * FP减 少 COPD上 皮 层 的 嗜 酸 性 细 胞 0 Verhoeven et al. Thorax 2002; 57: 694-700 EG2 (+)细 胞 /整 个 视 野 前后 安 慰 剂 FP 0.200.150.100.05 治 疗 : 1000 g/天 x 6 月 * p 协 同 效 果 BDP促 进 呼 吸 道 黏 膜 2受 体 表 达 基 线 BDP治 疗 方 案 : 100 g / day x 3 day* p 0.04 0.500.40.30.10.2 2-受 体 /肌 动 蛋 白 比 率 B

23、araniuk et al. AJRCCM 1997 * 糖 皮 质 激 素 受 体 在 痰 细 胞 中 的 免 疫 荧 光 染 色细 胞 质 Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (Suppl 8) A616t = 60 mins 细 胞 质 细 胞 质细 胞 核 细 胞 核 细 胞 核 上 皮 细 胞 巨 噬 细 胞 FP+SALM *NS体 内 试 验 显 示 沙 美 特 罗 促 进 糖 皮 质 激 素 受 体 核 移位 （ 痰 巨 噬 细 胞 ）基 线 SALM 50 g800602040GR 移 位 (%)at 60

24、 min FP 100 g FP 500 g SALM/FP50/100 g * p 0.05 vs FP 100 g Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (Suppl 8) A616 沙 美 特 罗 促 进 糖 皮 质 激 素 受 体 移 位Placebo细 胞 质 糖 皮 质激 素 受 体核 糖 皮 质 激 素受 体 SALM/FP50/100 gFP500 gFP100 g Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165 (Suppl 8) A616 沙 美 特

25、 罗 激 活 MAP激 酶基 线 沙 美 特 罗(10nM) Latif, Hill. BrJ Pharmacol 2001 协 同 作 用 机 制 协 同 作 用 机 制 协 同 作 用 机 制 协 同 作 用 机 制 SALM/FP 协 同 抑 制 COPD肺 泡 巨 噬 细 胞 IL-8表 达 Seeto et al. AJRCCM 2002SALM + FP* p 0.05* p 0.01 3000100200 Control LPS SALM FP* * IL-8 (ng/ml) SALM/FP 协 同 抑 制 病 毒 诱 导 的 上 皮 细 胞 RANTES Control 400

26、0300200100 Edwards, Johnston. AJRCCM 2003 HRV-induced RANTES (pg/ml) HumanRespiratoryVirus FP (10-9M) FP (10-8M) FP (10-9M) + SM (10-9M)* * p 0.05* p 0.01 COPD 不 应 理 解 为 不 可 逆 的n 随 机 临 床 试 验 证 实 支 气 管 扩 张 剂 治 疗 : 可 改 善 FEV1 减 少 呼 吸 困 难 增 强 体 力 和 功 能 提 高 生 活 质 量 减 少 其 他 药 物 使 用 减 少 加 重 Dorinsky et al

27、. Chest 1999; 115： 966-971Rennard et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1087-1092Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 778-784 沙 美 特 罗 对 COPD病 人 FEV1基 线 的 作 用0.4 00.30.20.1 0 2 4 6 8 10 12时 间 (小 时 )Rennard et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1087-1092 0 周12周FEV1 基 线 的 变 化 (升

28、) 沙 美 特 罗 可 减 少 COPD 的 急 性 加 重 次 数1.0 00.80.60.2 0 2 4 6 8 10 12治 疗 周 数 Mahler et al. Chest 1999; 115: 957-65 可 能 性 安 慰 剂沙 美 特 罗0.4 吸 入 激 素 在 COPD方 面 的 临 床 疗 效n 提 高 肺 功 能n 减 少 症 状n 减 少 发 作 的 次 数 及 严 重 度n 降 低 发 病 率 /死 亡 率n 提 高 健 康 状 况 吸 入 激 素 与 COPDn ISOLDE 试 验 : 1 和 安 慰 剂 相 比 使 用 氟 替 卡 松 500微 克 bd/天

29、 治 疗 的COPD病 人 ， 发 作 次 数 更 少 而 且 健 康 状 况 下 降 的 更慢 。n COPE 研 究 : 2 中 止 吸 入 氟 替 卡 松 500微 克 bd/天 会 导 致 ： 疾 病 发 作 的 更 迅 速 而 且 反 复 发 作 的 风险 更 高 生 活 质 量 方 面 健 康 指 标 显 著 恶 化 1. Burge S, Calverley P, Jones P et al. BMJ 2000; 320: 1297303 2. Van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J et al. Am J Respir Cri

30、t Care Med 2002; 166: 135863 Alseedi A, Sin DD, et al. Am J Med 2002; 113:59-65 “ . 对 于 COPD病 人 , 吸 入 激 素 和 安 慰 剂 相 比 可 以 减 少 30%的发 病 (p)和 减 少 16% 因 各 种 原 因 的 死 亡 率 (n.s.) ”Bourbeau 总 体Burge肺 部 健 康 研 究PaggiaroWeir 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0相 对 风 险 ( 95% 可 靠 区 间 ) 作 者Vestbo9个 随 机 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 ： n

31、 有 证 据 可 以 证 明 吸 入 激 素 对 COPD病 人 的 存 活率 有 好 处 吗 ？ 对 于 接 受 ISOLDE研 究 治 疗 的 所 有 病 人 的死 亡 情 况 Burge PS, et al. Br Med J 2000; 320:1297-1303开 始 吸 入 研 究 药 物 的 时 间 (天 数 ) 1.000.500.800.60累 积 存 活 率 0 500 700 900 1200300 400 600 800200100 1000 11000.900.70 FPPlacebo p = 0.805 Waterhouse J, et al. Eur Respir

32、 J 1999; 14(Suppl. 30):387S 3年 间 随 访 病 人 的 死 亡 情 况从 UK注 册 中 心 获 得 的 所 有 死 亡 记 录 FPPlacebo1.00 0.500.800.60 0 500 700 900 1200300 400 600 800200100 1000 11000.900.70 p = 0.069 累 积 存 活 率 开 始 吸 入 研 究 药 物 的 时 间 (天 数 ) COPD病 人 存 活 率 Sin DD, Tu JV. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 580-584 1.00.60.90.8

33、0.7 0 8 12出 院 后 的 月 数 无 住 院 存 活 率 2 4 6 10 吸 入 激 素非 吸 入 激 素 n = 22,225 1.000.400.800.60 0 12 18 24 36在 UK全 科 医 生 中 进 行 的 对 年 龄 50岁 COPD病 人 群 的 回 顾 性 研 究1990-1999的 研 究 数 据Soriano JB, et al. Eur Respir J 2002; 20: 819-825.* p 0.0008 vs comparison p 0.028 vs comparison6 存 活 率COPD病 人 的 3年 存 活 率 月 数 * 30

34、 SAL组对 照 组联 合 治 疗 组 (FP + SAL)FP组 死 亡 风 险 与 剂 量 反 应 ：1.00 00.400.20 0 5 7 9 12+平 均 处 方 数 /年Soriano JB, et al. Eur Respir J 2002; 20: 819-8253 相 对 死 亡 风 险 4 6 821 10 110.800.60 FP组联 合 治 疗 组 (FP 2: 67-74 1.000.500.800.60COPD病 人重 新 住 院 存 活 率 0 5 7 9 123 4 6 821 10 110.900.70 ICS治 疗 组对 照 组ICS/LABA 联 合 治

35、 疗 组LABA治 疗 组 * * p 0.0001 vs 对 照 组 ; p=0.012 vs ICS组 p 0.04 vs 对 照 组 使 用 ICS+LABA联 合 治 疗 的 病 人 的 存 活 曲 线 vs 使 用 其 它 药 物 治 疗 的 病 人 存 活 天 数 (研 究 期 间 )Mapel D, et al. Chest 2002;122 (4 suppl):745 ICS组 (n=841)其 它 用 药 组ICS + LABA联 合 治 疗 组 (n=334)LABA组 (n=107)1.00 0.400.800.50 存 活 率 0 800 1200 2000600 10

36、00200 1600 18000.900.700.60 * * p 90 天 临 床 试 验 摘 要 降 低 死 亡 率 ICS +/- SAL, 3 年1,529NewMapel et al. (Lovelace and KP-GA, 存 活 率 ) 降 低 死 亡 风 险 ICS, 3年6,740ERJ 2003Sin et al. (Alberta, 存 活 率 ) 降 低 死 亡 率 或 再 次 住 院 率 ICS +/- LABA, 12月4,263AJRM 2003 Soriano et al. (GPRD,重 新 住 院 ) 降 低 死 亡 率 FP +/- SAL, 3年4,6

37、65ERJ 2002Soriano et al. (GPRD, 存 活 率 ) 使 用 吸 入 激 素 可 以 降 低 再 次 住 院 的或 死 亡 的 风 险 , 12月22,620AJRCCM 2001Sin & Tu (Ontario) 使 用 FP有 降 低 死 亡 率 的 趋 势 , 3 年n = 751ERJ (abstract) 1999Waterhouse et al. ISOLDE 随 访 关 键 发 现n出 版作 者 ， 年 份 及 试 验 结 论n 在 COPD病 人 主 要 治 疗 系 统 中 ， 常 规 单 独 使 用吸 入 丙 酸 氟 替 卡 松 (ICS)， 或 联 合 沙 美 特 罗 (LABA)看 来 可 以 ： 提 高 病 人 存 活 率 降 低 在 首 次 COPD住 院 后 出 现 的 死 亡