内外科静脉血栓抗凝治疗策略

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1、 性别：男 年龄：48岁主诉：因“多食、多尿、消瘦”，门诊以“糖尿病”收入院既往：糖尿病、复合性溃疡，外院查乙肝表面抗原阳性， 否认结核病，有长年吸烟史入院时间：2012.6.25 入院科室：内分泌科 转科时间：2012.7.5 转入科室：胸外科转科时间：2012.7.16 转入科室: ICU患 者 基 本 情 况 血常规、血气分析基本正常；葡萄糖 29.24 mmol/L；空腹血糖 20.74mmol/L，2小时血糖33.55mmol/L， I.R.T空腹胰岛素 1.55mu/L，2小时胰岛素 4.78mu/L， Cp.R.T空腹C-肽 1.73ug/L，2小时C-肽 2.8ug/L；果糖胺

2、 478umol/L，糖化血红蛋白 14.7%辅 助 检 查 血 生 化 示 ： ALT 109U/L， AST 76U/L， 肌 酐 57.4mmol/L，钙 2.89mmol/L， 磷 0.56mmol/L， 尿 酸 444umol/L， 肌 钙蛋 白 正 常 心 电 图 示 ： 1、 窦 性 心 律 2、 正 常 范 围 心 电 图 。 肺 功 能 结 果 提 示 轻 度 限 制 性 肺 通 气 功 能 障 碍 ， 最 大 通 气 量下 降 。 胸 部 CT结 果 示 ： 1 前 纵 隔 软 组 织 影 ， 建 议 进 一 步 检 查 ； 2 右 肺 上 叶 小 硬 化 灶 。 3 双

3、肺 下 叶 少 许 感 染 。 4 右 下 肺 小 泡5 6 2012.7.10 患者在全麻下行正中劈胸前上纵膈恶性肿瘤切除术，瘤体5cm*5cm*3cm，将肿瘤完整切除，手术过程顺利 2012.7.13 患者下床小便，15min后进食时觉胸闷并进行性加重、呼吸困难 CTA提示左肺动脉分支血栓形成、右胸腔包裹性积液，右下肺膨胀不全 B超发现右下肢静脉血栓形成7 病检报告 7月14日胸部CT 左肺动脉分支血栓形成、右胸腔包裹性积液，右下肺膨胀不全 7月23日胸部CT双 肺 感 染 性 病 变 ， 双 侧 胸 腔 积 液 ， 双 下 肺 膨 胀 不 全 骨科骨科大手术后PE发生率高达28%1 普通

4、外科高危腹部手术患者中，PE发生率高达10%2 内科 85%的患者存在至少1个VTE危险因素3，10%死于PE4 ICU VTE发生率达33%，死亡患者中20%有PE5PE 1 . 中 国 骨 科 杂 志 2 0 0 9 . 2 9 (6 ): p. 6 0 2 -4 .2 . Br J Surg, 2 0 0 4 . 9 1 (8 ): p. 9 6 5 -7 4 .3 . Arch Intern Med, 2 0 0 0 . 1 6 0 (2 2 ): p. 3 4 1 5 -2 0 .4 . Chest, 2 0 0 4 . 1 2 6 (3 Suppl): p. 3 3 8 S-4 0

5、 0 S.5 . Crit Care Clin, 2 0 0 3 . 1 9 (2 ): p. 1 8 5 -2 0 7 . 12 内科ICU骨科普通外科全面评估PE风险选择合理抗凝治疗 PE全面预防选择合理的抗凝治疗VTE风 险 评 估 RAMP研究在ICU/CCU开展全国性、多中心VTE危险因素及其预防的流行病学现况调查，结果表明内科重症患者中有57.3%存在多重VTE危险因素 Thromb Res, 2010. 126(4): p. 270-5. 15 Throm b Haem ost 2005; 94: 7509患者年龄是否超过40岁，患有急性内科疾病和制动？所有内科患者均应接受VTE

6、风险评估 有循证医学依据的疾病n急性心梗n急性心衰（NYHA分级为III/IV级）n需要治疗的活动性肿瘤n急性感染性疾病（包括严重感染性疾病/脓毒血症）n呼吸系统疾病（需要/不需要机械通气的呼吸衰竭，慢性呼吸系统疾病加重）n风湿性疾病（包括下肢急性关节炎及椎体压缩）n缺血性卒中n截瘫 如无禁忌症，应用LMWH进行VTE预防 小手术，年龄40岁不伴危险因素非大手术、年龄60岁；或大手术伴其他高危因素或年龄40岁大手术、年龄40岁伴癌症，既往VTE史或存在血栓形成倾向低危中危高危 Br J Surg. 2004 Aug;91(8):965-74. 极高危PE发生率为2%-4% PE发生率为4%-1

7、0% 高龄、创伤、既往VTE、肥胖、瘫痪、制动、术中应用止血带、全身麻醉、恶性肿瘤、中心静脉插管、慢性静脉瓣功能不全等极高危因素常见继发性危险因素骨科大手术全髋关节置换术全膝关节置换术髋部周围骨折手术危险因素越多，发生VTE的风险越高中 华 骨 科 杂 志 .2 0 0 9 ,2 9 (6 ):6 0 2 -6 0 4VTE发生风险低高VTE危险因素 ：引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态的原因 危险度判断指标低度危险手术时间45分钟， 年龄40岁，无危险因素中度危险手术时间45分钟，年龄4060岁，无危险因素手术时间45分钟，年龄45分钟，年龄40岁，无危险因素高度危险手术时间60岁，有

8、危险因素手术时间45分钟，年龄4060岁，有危险因素极高度危险手术时间45分钟，年龄40岁，有多项危险因素骨科大手术、重度创伤、脊髓损伤 注:危险因素指既往VTE病史、肿瘤、肥胖等中 华 骨 科 杂 志 ， 2 0 0 9 ， 2 9 （ 6 ） ： 6 0 2 -6 0 4 PE全面预防选 择 合 理 的 抗 凝 治 疗VTE风险评估 骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者VTE预防策略的 探讨和完善 骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善 *ACCP指南推荐的内科重症患者的预防方法包括：无药

9、物预防禁忌患者使用普通肝素或低分子肝素;有药物预防禁忌患者使用机械预防方法（弹力袜或充气加压装置） RAMP研究表明我国内科重症患者中接受ACCP指南推荐的预防措施*的比例仅20.2%，低于全球水平内科患者的PE预防刻不容缓 Thromb Res, 2010. 126(4): p. 270-5.Lancet, 2008. 371(9610): p. 387-94.N Engl J Med 2005;352:96977 39.5%全球我国 20.2% RRR4 1 % 预防组（n=1255） 无预防组（n=1251）P=0 .0 0 1有效预防可显著降低内科DVT/PE风险41% 血栓形成风险较

10、高的急性住院患者 MEDENOX研究患者的入院原因53.4 53.0 34.1 9.1 0.50204060 呼 吸 系 统 疾 病 感 染 性 疾 病 充 血 性 心 衰 风 湿 性 疾 病 炎 性 肠 病Patients (%) 44.8% 的 患 者 合 并 2种 以上 疾 病 N Engl J Med 1999;341:793-800MEDENOX为随机双盲研究，入选1102例内科急诊住院患者 MEDENOX研究显示，依诺肝素40 mg显著降低第14天时的静脉血栓事件发生率达63 N Engl J Med 1999;341:793-80004 81216 全 部 静 脉 血 栓 事 件

11、 近 端 深 静 脉血 栓 肺 栓 塞 或 肺 栓 塞 +深 静 脉血 栓 或 因 肺 栓 塞 死 亡 安 慰 剂 (n=288)依 诺 肝 素 20 mg (n=287)依 诺 肝 素 40 mg (n=291)P=0.037P=0.0002 NS患者比例 (%) RRR 63% RRR 65%14.9 15 5.5 4.9 4.5 11.7 0.3 0该 获 益 在 第 110天 时 仍 存 在 依诺肝素40mg有降低死亡率的趋势 N Engl J Med 1999;341:793-800 安 慰 剂依 诺 肝 素 20 mg依 诺 肝 素 40 mg0.800.850.900.951.0

12、0 天0 20 40 60 80 100(983)(1073) (1022) (965) (943) P=NS生存率 (Total no. at risk)绝 对 风 险 降 低 2.5 那屈肝素 Mahe Study研究设计入组标准年龄40岁住院至少24h内科卧床患者，n=2474治疗组那屈肝素 2850IU 皮下注射 qd 安慰剂对照疗程最长21天 Mahe Study未能证实那屈肝素能降低内科卧床患者的死亡率p=0.89 p=0.13 N=2474 肺栓塞治疗中低分子肝素的应用 2011年最新AHA肺栓塞治疗指南推荐确诊PE，且无抗凝禁忌的患者，推荐以下抗凝治疗：（I A）低分子肝素皮下

13、注射静注或皮下注射普通肝素（同时监测） 是 否 所 有 的 低 分 子 肝 素 均 拥 有 肺 栓 塞 治 疗 的 循 证 证 据 ？ 荟萃分析表明，无论是否伴随症状性肺栓塞，依诺肝素的疗效均不劣于UFH Mismetti et al. Chest 2005; 128: 22; 03-10 依诺肝素不增加大出血和死亡的风险依诺肝素组(n=749) UFH组(n=754)大出血(10 days) 2.2% 2.0%小出血(3 months) 2.9% 4.3% RR,0.74;95%CI, 0.43-1.25死亡率 (3 months) 3.3% 5.8% RR,0.69;95%CI, 0.43

14、-1.10Mismetti et al. Chest 2005; 128: 22; 03-10 那屈肝素 伽利略研究 (Galilei研究)研究设计多中心，开放标签研究入组患者：急性症状性VTE患者（N=720）随机分组：皮下注射UFH（根据APTT调节剂量）皮下注射那屈肝素（根据体重调节剂量）两组患者均接受口服抗凝治疗至少3个月终点疗效性终点：3个月随访期内的复发性VTE和死亡安全性终点：肝素治疗期间的大出血 Galilei研究显示，那屈肝素的疗效与安全性仅与UFH相似 Arch Intern Med 2004; 164: 1077-1083 3个月时的死亡率在两组均为3.3 36 依诺肝素

15、延长预防实现进一步获益 -EXCLAIM研 究 EXCLAIM研究是多中心、前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照研究，共纳入7500例重症患者，结果表明依诺肝素延长治疗28天可进一步降低VTE发生风险37.5%（2.5% vs. 4.0%; p0.05） Ann Intern Med.2010;153:8-18依诺肝素（n=2485）安慰剂（n=2510） 37Cohen et al, 2011 ACC presentation LDUH：小剂量普通肝素 LMWH：低分子肝素内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。预防VTE的有效剂量：依诺肝素40 mg qd；达肝素5000 U qd。建

16、议治疗时间为614天对于血栓形成风险较高的急性住院患者，推荐使用LMWH、LDUH或磺达肝癸钠这些抗凝药（推荐级别：1B级）进行血栓预防 2009内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议2012 ACCP 9th CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e195Se226S中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志 2009 32:3-8 39 骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善 一项荟萃分析共纳入34项针对外科手术患者的研究，结果发现LMWH较UFH显著降低DVT发生风险21%，PE发生风险56%，且未增加出血风险 L

17、ancet, 1992. 340(8812): p. 152-6. 41 ACCP指南推荐外科患者VTE预防策略危险分层适宜的预防策略极低危（VTE发生率0.5%）不予特殊的药物（1B级）或器械（2C级）抗栓预防；尽早、积极地活动低危（VTE发生率0.5-1.5%）IPC(2C)中危（VTE发生率1.5-3%）LMWH (2B) / LDUH(2B) / IPC(2C) 高危（VTE发生率3-6%）LMWH (1B) / LDUH(1B) + GCS(2C)CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277SIPC：间歇充气加压装置GCS：梯度压力弹力袜LDUH：小剂量普通

18、肝素LMWH：低分子肝素 42 骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善 43 全髋关节置换术后预防血栓栓塞的荟萃分析，共纳入52项随机对照研究，10929例患者。结果表明：与安慰剂相比，应用低分子肝素可有效降低患者PE发生率达76% J Bone Joint Surg Am, 2000. 82-A(7): p. 929-38. 依诺肝素预防PE的有效性和安全性首先在髋关节置换术患者中得到验证在全髋关节置换术患者中进行了首个比较依诺肝素和UFH的随机双盲研究，共纳入237例患者，结果表明依诺肝素降低近端DVT风险达59%，且不增加出血

19、风险 Thromb Haemost 1988;60(3):407-10 近端D VT发生率（%）P=0 .0 1 4RRR5 9 %大出血发生率（%）0近 端 DVT 45 在择期膝关节置换术患者中进行的随机、平行组、开放标签研究，共纳入453例患者结果：与UFH相比，依诺肝素显著降低患者DVT风险达28%，有效避免了PE的发生 Clin Orthop Relat Res, 1995(321): p. 19-27 依诺肝素（n=228）UFH（n=225）DVT发生率（%）PE发生率（%） 无论与UFH和利伐沙班相比，依诺肝素均不增加大出血风险1,2；与磺达肝癸钠相比，依诺肝素预防全膝关节置换

20、术后PE，大出血风险更低3 1.Clin Orthop Relat Res, 1995(321): p. 19-27.2.N Engl J Med, 2008. 358(26): p. 2765-75. 3. N Engl J Med, 2001. 345(18): p. 1305-10. UFH 依 诺 肝 素 磺 达 肝 癸 钠 依 诺 肝 素 利 伐 沙 班 依 诺 肝 素（ n=2 2 5 ） （ n=2 2 8 ） （ n=5 1 7 ） （ n=5 1 7 ） （ n=2 2 0 9 ） （ n=2 2 2 4 ） 47全髋关节置换术、全膝关节置换术、髋部周围骨折手术：优先选择LM

21、WH*抗凝（*LMWH包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素）全髋关节置换术、全膝关节置换术、髋部周围骨折手术：术后1224 小时(硬膜外腔导管拔除后24 小时)皮下给予常规剂量LMWH 2009中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南2012 ACCP 9th 中 华 骨 科 杂 志 2009. 29(6): p. 602-4.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e278Se325S 对 于 所 推 荐 的 预防 性 抗 栓 药 物 ，建 议 使 用 低 分 子量 肝 素 ， 优 于 其他 替 代 药 物 （ 推荐 级 别 ： 2C/2B级 ） 48 PE全 面 预 防选择合理的抗凝治疗

22、VTE风险评估 好的低分子肝素的特征是什么？不同临床情况下应用的可靠性l在足够多的患者中进行了研究l在特定患者中进行了研究临床信心来自于循证证据循 证 证 据 疗 效 与 安 全 性临 床 经 验所 有 低 分 子 肝 素 均 有 手 术 患 者 VTE预 防 的 临 床 证 据 。 其 它 领 域 ？ 依诺肝素拥有VTE领域广泛适应征，帮助实现PE全面预防策略中国批准的适应征 STEMI NSTE-ACS VTE预防 DVT治疗 血透 内科 外科 无PE 合并PE 依诺肝素 那屈肝素 达肝素 磺达肝癸钠 利伐沙班 51 从内科到外科，PE隐患无处不在，预防PE策略需要全面覆盖相关科室；VTE风险评估是PE全面预防策略的基础，合理的抗凝治疗是实现全面预防策略的关键；选择合理抗凝治疗的依据来自重要临床静脉血栓事件的研究终点；依诺肝素预防PE的有效性和安全性首先在骨科大手术患者中得到验证，形成相对成熟的PE预防策略；依诺肝素预防内科VTE的疗效和安全性陆续得到证实，并促成权威推荐的PE预防策略；依诺肝素以VTE领域的广泛适应征，实现PE全面预防策略。