《细胞信号转导》PPT课件

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1、 2 主 要 内 容 3 单 细 胞 生 物 直 接 作 出 反 应多 细 胞 生 物 通 过 细 胞 间 复 杂 的 信 号 传递 系 统 来 传 递 信 息 ， 从 而 调 控 机 体 活 动 。外 界 环 境 变 化 时 4 细 胞 信 息 转 导 方 式 通 过 相 邻 细 胞 的 直 接 接 触 通 过 细 胞 分 泌 各 种 化 学 物 质 来 调 节 其他 细 胞 的 代 谢 和 功 能 具 有 调 节 细 胞 生 命 活 动 的 化 学 物 质 称 为信 息 物 质 5 信 号 转 导 的 一 般 步 骤特 定 的 细 胞 释 放 信 息 物 质信 息 物 质 经 扩 散 或

2、血 循 环 到 达 靶 细 胞与 靶 细 胞 的 受 体 特 异 性 结 合受 体 对 信 号 进 行 转 换 并 启 动 细 胞 内 信 使 系 统靶细胞产生生物学效应 6 第 一 节 细 胞 通 讯 的 分 子 基 础五三二 7 8 9 10 11 细胞分泌化学信号的作用方式 细 胞 间 隙 连 接 12 1、 细 胞 间 信 息 物 质定 义 是 由 细 胞 分 泌 的 调 节 靶 细 胞 生 命 活动 的 化 学 物 质 的 统 称 ， 又 称 作 第 一 信 使 。化 学 信 号 的 种 类 13 蛋 白 质 和 肽 类 （ 如 生 长 因 子 、 细 胞 因 子 、 胰 岛 素 等

3、 ）氨 基 酸 及 其 衍 生 物 （ 如 甘 氨 酸 、 甲 状 腺 素 、 肾 上 腺 素 等 ）类 固 醇 激 素 （ 如 糖 皮 质 激 素 、 性 激 素 等 ）脂 酸 衍 生 物 （ 如 前 列 腺 素 ）气 体 （ 如 一 氧 化 氮 、 一 氧 化 碳 ） 等化 学 性 质 14 1.神 经 递 质又 称 突 触 分 泌 信 号特 点由 神 经 元 细 胞 分 泌 ； （ 神 经 元 突 触 前 膜 释 放 ）通 过 突 触 间 隙 到 达 下 一 个 神 经 细 胞 ；作 用 时 间 较 短 。例 如 ： 乙 酰 胆 碱 、 去 甲 肾 上 腺 素 等根 据 细 胞 的 分

4、泌 方 式 15 2. 内 分 泌 激 素 又 称 内 分 泌 信 号特 点 由 特 殊 分 化 的 内 分 泌 细 胞 分 泌 ；通 过 血 液 循 环 到 达 靶 细 胞 ；大 多 数 作 用 时 间 较 长 。 例 如 胰 岛 素 、 甲 状 腺 素 、 肾 上 腺 素 等根 据 细 胞 的 分 泌 方 式 16 按 内 分 泌 激 素 的 化 学 组 成 分 为含 氮 激 素如 肾 上 腺 素 、 甲 状 腺 素 、 促 甲 状 腺 激 素 、胰 高 血 糖 素 、 胰 岛 素 、 生 长 激 素 等 类 固 醇 激 素如 性 激 素 、 皮 质 醇 、 醛 固 酮 等 按 激 素 受

5、 体 的 分 布 部 位 胞 内 受 体 激 素 : 甲 状 腺 素 、 类 固 醇 激 素 胞 膜 受 体 激 素 : 除 甲 状 腺 素 外 其 他 的 含 氮 激 素 17 3.局 部 化 学 介 质 又 称 旁 分 泌 信 号特 点 由 体 内 某 些 普 通 细 胞 分 泌 ； 不 进 入 血 循 环 ， 通 过 扩 散 作 用 到 达附 近 的 靶 细 胞 ；一 般 作 用 时 间 较 短 。例 如 生 长 因 子 、 前 列 腺 素 等 。 18 4.气 体 信 号 例 如* NO合 酶 （ NOS） 通 过 氧 化 L-精 氨 酸 的 胍 基 而 产 生 NO *血 红 素 单

6、 加 氧 酶 氧 化 血 红 素 产 生 的 CO 19 2、 细 胞 内 信 息 物 质定 义第 一 信 号 物 质 经 转 导 刺 激 细 胞 内 产 生 的 传递 细 胞 调 控 信 号 的 化 学 物 质 。无 机 离 子 ： 如 Ca2+ 脂 类 衍 生 物 ： 如 DAG、 Cer糖 类 衍 生 物 ： 如 IP 3核 苷 酸 ： 如 cAMP、 cGMP信 号 蛋 白 分 子组 成 20 第 三 信 使负 责 细 胞 核 内 外 信 息 传 递 的 物 质 ， 又 称为 DNA结 合 蛋 白 ， 是 一 类 可 与 靶 基 因 特 异 序 列结 合 的 核 蛋 白 ， 能 调 节

7、 基 因 的 转 录 。 如 立 早 基因 的 编 码 蛋 白 质 。 在 细 胞 内 传 递 信 息 的 小 分 子 物 质 ， 如 ：Ca2+、 DAG、 IP3、 Cer、 cAMP、 cGMP、 花 生 四 烯酸 及 其 代 谢 产 物 等 。 第 二 信 使 21 四 、 受 体 受 体 （ receptor） 是 指 存 在 于 靶 细 胞 膜 上 或 细 胞内 能 特 异 识 别 与 结 合 生 物 活 性 分 子 （ 配 体 ） ， 进而 引 起 靶 细 胞 生 物 学 效 应 的 分 子 。 绝 大 部 分 受 体 为 蛋 白 质 ， 少 数 为 糖 脂 。 能 与 受 体

8、呈 特 异 性 结 合 的 生 物 活 性 分 子 则 称 配 体（ ligand） 。1.受 体 概 念 及 基 本 特 性 22 受 体 的 生 物 学 功 能 有 三 个 方 面 ： 识 别 与 结 合 ； 信 号 转 导 ； 产 生 相 应 的 生 物 学 效 应 。2.受 体 的 功 能 23 1） 高 度 的 亲 和 力 （ high affinity） ：2） 高 度 的 特 异 性 （ high specificity） ：3） 可 逆 性 （ reversibility） ：4） 可 饱 和 性 （ saturability） ：5） 特 定 的 作 用 模 式 ：3.受 体

9、 的 性 质 24 25 胞 内 受 体 （ intracellular receptor） 位 于 细 胞液 或 细 胞 核 内 ， 通 常 为 单 纯 蛋 白 质 。 某 些 激 素 进 入 细 胞 后 ， 能 与 特 异 性 的 胞 内 受 体结 合 形 成 活 性 复 合 物 ， 作 用 于 染 色 体 DNA， 调节 基 因 表 达 ， 从 而 影 响 细 胞 的 物 质 代 谢 和 生 理活 动 。 1)胞 内 受 体 26 胞 内 受 体 主 要 包 括 ： 类 固 醇 激 素 受 体 ：如 糖 皮 质 激 素 受 体 （ GR） 、 雌 激 素 受 体（ ER） 、 孕 激 素

10、 受 体 （ PR） 、 雄 激 素 受体 （ AR） 、 盐 皮 质 激 素 受 体 （ MR） ； 维 生 素 D3受 体 （ VDR） ； 甲 状 腺 激 素 受 体 （ TR） 。 27 胞 内 受 体 通 常 为 单 体 蛋 白 ， 含 4001000个 氨 基酸 残 基 ， 分 为 四 个 功 能 区 域 ： 28返 回 目 录返 回 主 页 29 2)细 胞 表 面 受 体存 在 于 细 胞 质 膜 上 的 受 体 ， 绝 大 部 分 是 镶嵌 糖 蛋 白 。 根 据 其 结 构 和 转 换 信 号 的 方 式 又 分为 三 大 类 ： 离 子 通 道 受 体 、 G蛋 白 偶

11、联 受 体 、单 跨 膜 螺 旋 受 体 和 具 有 鸟 嘌 呤 环 化 酶 活 性 的受 体 。 30 根 据 受 体 的 分 子 结 构 可 将 膜 受 体 分 为 ： 作 用 ： 参 与 电 兴 奋 性 细 胞 间 的 突 触 信 号 快 速 传 递特 点 ： 受 体 本 身 构 成 离 子 通 道举 例 ： N型 乙 酰 胆 碱 ， -氨 基 丁 酸 受 体 31 烟 碱 样 乙 酰 胆 碱 受 体 的 分 子 结 构 32 G蛋 白 偶 联 受 体 （ G-protein coupled receptor, GPCR） 又 称 蛇 型 受 体 。 此 型 受 体 通 常 由 单 一

12、的 多 肽 链 或 均 一 的 亚 基 组成 ， 其 肽 链 可 分 为 细 胞 外 区 、 跨 膜 区 、 细 胞 内区 三 个 区 。G蛋 白 偶 联 受 体 ： 33 G蛋 白 偶 联 受 体 的 分 子 结 构接 受 信 号 34 G蛋 白 （ guanylate binding protein） 即 鸟 苷 酸 调 节 蛋 白 ，是 一 类 位 于 细 胞 膜 胞 液 面 的 外 周 蛋 白 ， 通 常 由 、 和 三 种亚 基 构 成 的 异 三 聚 体 。 有 两 种 构 象 ： 非 活 化 型 ； 活 化 型 其 中 ， 亚 基 可 与 GTP或 GDP结 合 ， 并 具 有

13、GTPase活 性 。G蛋 白 的 分 子 结 构 35 两 种 G蛋 白 的 活 性 型 和 非 活 性 型 的 互 变 36R H AC GDP GTP 腺 苷 酸 环 化 酶 ATPcAMP 37 信 息 传 递 过 程 中 的 蛋 白 38 39 此 型 受 体 一 般 是 由 均 一 性 的 多 肽 链 构 成 的 单 体 或寡 聚 体 。 每 个 单 体 或 亚 基 的 跨 膜 -螺 旋 区 只 有 一个 ， 通 常 由 2226个 氨 基 酸 残 基 构 成 ， 具 高 度 疏水 性 。 受 体 的 细 胞 膜 外 区 较 大 ， 配 体 即 结 合 于 此 区 域 。 40 受

14、 体 的 细 胞 膜 内 区 可 分 为 近 膜 区 和 酪 氨 酸 蛋 白 激酶 区 ， 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP结 合 和 底 物 结 合 两 个功 能 区 。 此 型 受 体 的 主 要 功 能 与 细 胞 生 长 及 有 丝 分 裂 的 调控 有 关 。 41 含 TPK结 构 域 的 受 体 42 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型 （ 催 化 型 受 体 ） 43 与 配 体 结 合 后 具 有 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性 ， 如 胰岛 素 受 体 insulin growth factor receptor, I

15、GF-R 表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal growth factor receptor, EGF-R)。酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型 （ 催 化 型 受 体 ） 目 录 单 个 跨 膜 螺 旋 受 体 的 类 型 44 自 身 磷 酸 化 (autophosphorylation) 当 配 体 与 单 跨 膜 螺 旋 受 体 结 合 后 ， 催 化 型受 体 (catalytic receptor)大 多 数 发 生 二 聚 化 ， 二聚 体 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (tyrosine protein kinase, TPK)被 激 活 ， 彼 此 使

16、对 方 的 某 些 酪 氨 酸 残 基 磷酸 化 ， 这 一 过 程 称 为 自 身 磷 酸 化 。该 型 受 体 与 细 胞 的 增 殖 、 分 化 、 分 裂 及 癌 变 有 关 45 * 受 体 跨 膜 区 由 22 26个 氨 基 酸 残 基 构 成 一个 -螺 旋 ， 高 度 疏 水 。 * 胞 外 区 为 配 体 结 合 部 位 。 * 胞 内 区 为 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 功 能 区 （ 又 称 SH1, Scr homology 1 domain， 与 Src的 酪 氨 酸 蛋白 激 酶 区 同 源 ） 位 于 C末 端 ， 包 括 ATP结 合和 底 物 结 合 两 个

17、 功 能 区 。 受 体 结 构 46 * 该 受 体 的 下 游 常 含 有 SH2结 构 域能 与 酪 氨 酸 残 基 磷 酸 化 的 多 肽 链 结 合 SH3结 构 域能 与 富 含 脯 氨 酸 的 肽 段 结 合 PH结 构 域 (pleckstrin homology domain) 识 别 具 有 磷 酸 化 的 丝 氨 酸 和 苏 氨 酸 的 短肽 ， 并 能 与 G蛋 白 的 复 合 物 结 合 ,还 能与 带 电 的 磷 脂 结 合 47与 配 体 结 合 后 ， 可 与 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 偶 联 而表 现 出 酶 活 性 ， 如 生 长 激 素 受 体 、 干

18、扰 素 受 体 。 非 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 型单 个 跨 膜 螺 旋 受 体 的 类 型 48 （ 4） 具 有 鸟 嘌 呤 环 化 酶 活 性 的 受 体胞 外 胞 内 膜 受 体 可 溶 性 受 体PKH GC GC 具 有 鸟 苷 酸 环 化 酶 活 性 的 受 体 结 构 PKH： 激 酶 样 结 构 域 GC： 鸟 苷 酸 环 化 酶 结 构 域 49 6.受 体 活 性 的 调 节 机 制 磷 酸 化 与 脱 磷 酸 化 作 用 膜 磷 脂 的 代 谢 的 影 响 酶 促 水 解 作 用 蛋 白 的 调 节 50 第 二 节 主 要 细 胞 信 号 转 导 途 径

19、及 其 作 用 机 制二 51 52 一 、 膜 受 体 介 导 的 信 息 传 递 cAMP- 蛋 白 激 酶 途 径 Ca2+- 依 赖 性 蛋 白 激 酶 途 径 cGMP- 蛋 白 激 酶 途 径 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 径 核 因 子 途 径 TGF-途 径 53 （ 一 ） cAMP - 蛋 白 激 酶 途 径组 成 胞 外 信 息 分 子 ， 受 体 ， G蛋 白 ， 腺 苷 酸 环化 酶 (adenylate cyclase， AC)， cAMP， 蛋 白激 酶 A(protein kinase A， PKA) 54 1. cAMP 的 合 成 与 分 解PPiATP

20、ACMg2+ cAMP 5-AMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Mg2+ 55 NOCH2O OHO N NN NH2 PO OH cAMP NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOPOOHOPOOHOH ATP ACPPi NOCH2O OHOH N NN NH2 POOHOHAMP PDE H2O磷 酸 二 酯 酶(phosphodiesterase, PDE)腺 苷 酸 环 化 酶(adenylate cyclase,AC) 56 2 cAMP的 作 用 机 理 R 调 节 亚 基 C 催 化 亚 基 目 录 57 蛋 白 激 酶 (protein kinase)与 蛋 白 磷

21、 酸 酶(protein phosphatase)： 磷 酸 化 与 去 磷 酸 化 蛋 白 激 酶 ： 分 类 ： 蛋 白 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 ；蛋 白 组 赖 /精 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 半 胱 氨 酸 激 酶 ； 蛋 白 天冬 /谷 氨 酸 激 酶 重 要 ： 蛋 白 激 酶 A(protein kinase A,PKA)； 蛋 白 激酶 G(PKG)； 蛋 白 激 酶 C(PKC)； 钙 调 素 依 赖 的 蛋 白激 酶 ； 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 (protein tyrosine kinase)；有 丝 分 裂 原 激 活 的

22、 蛋 白 激 酶 (mitogen activated protein kinase,MAPK) 58 3 PKA的 作 用 对 代 谢 的 调 节 作 用通 过 对 效 应 蛋 白 的 磷 酸 化 作 用 ， 实 现 其 调节 功 能 。 59 磷 酸 化 酶 激 酶 磷 酸 化 酶 激 酶 ATP磷 酸 化 酶 磷 酸 化 酶 ATP PPi磷 蛋 白 磷 酸 酶磷 蛋 白 磷 酸 酶 H2OPPi PKA 抑 制 物 a抑 制 物 b ATP 磷 蛋 白 磷 酸 酶PPi肾 上 腺 素 对 糖原 代 谢 的 影 响 肾 上 腺 素 受 体 肾 上 腺 素 受 体 复 合 物激 活 蛋 白

23、 激 活 ACATP cAMP PKA 目 录 60 61 受 cAMP调 控 的 基 因 中 ， 在 其 转 录 调 控 区 有 一共 同 的 DNA序 列 (TGACGTCA)， 称 为 cAMP应 答 元件 (cAMP response element , CRE)。可 与 cAMP应 答 元 件 结 合 蛋 白 (cAMP response element bound protein,CREB)相 互 作 用 而 调 节 此 基因 的 转 录 。(2) 对 基 因 表 达 的 调 节 作 用 62 Gs ACATP cAMPCC RR CC 蛋 白 磷 酸 化 RR 2cAMP2cAM

24、PCREBN Pi Pi Pi 转 录 活 化 域 DNA结 合 域 细 胞 膜核 膜 63 结构基因 细胞核PiPi PiPiDNA 蛋 白 质 64 PKA 对 底 物 蛋 白 的 磷 酸 化 作 用组 蛋 白 失 去 对 转 录 转 录 ， 促 进的 阻 遏 作 用 蛋 白 质 的 合 成核 蛋 白 体 蛋 白 加 速 翻 译 促 进 蛋 白 质 的 合 成细 胞 膜 蛋 白 膜 蛋 白 构 象 及 改 变 膜 对 水 及 离 子功 能 改 变 通 道 的 通 透 性微 管 蛋 白 构 象 和 功 能 改 变 影 响 细 胞 分 泌 心 肌 肌 原 蛋 白 易 与 Ca2+结 合 加 强

25、 心 肌 收 缩底 物 蛋 白 磷 酸 化 的 后 果 生 理 意 义组 蛋 白 失 去 对 转 录 转 录 ， 促 进的 阻 遏 作 用 蛋 白 质 的 合 成核 蛋 白 体 蛋 白 加 速 翻 译 促 进 蛋 白 质 的 合 成细 胞 膜 蛋 白 膜 蛋 白 构 象 及 改 变 膜 对 水 及 离 子功 能 改 变 通 道 的 通 透 性微 管 蛋 白 构 象 和 功 能 改 变 影 响 细 胞 分 泌心 肌 肌 原 蛋 白 易 与 结 合 加 强 心 肌 收 缩底 物 蛋 白 磷 酸 化 的 后 果 生 理 意 义 65 （ 二 ） Ca2+ 依 赖 性 蛋 白 激 酶 途 径1. Ca

26、2+ 磷 脂 依 赖 性 蛋 白 激 酶 途 径组 成 胞 外 信 息 分 子 ， G蛋 白蛋 白 激 酶 C(protein kinase C, PKC)磷 脂 酶 C(phospholipase C, PLC)甘 油 二 脂 (diacylglycerol, DAG)三 磷 酸 肌 醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP 3 ) 66 (1) DAG， IP3的 生 物 合 成 和 功 能PIP2 PLC DAG + IP 67 68 69 除 PLC能 特 异 性 地 水 解 PIP2生 成 DAG外 ， 还 可 通 过 下 面 途 径 生 成 DAG

27、 。磷 脂 酰 胆 碱 (PC) 磷 脂 酸 (PA)+胆 碱 DAG 磷 脂 酶 D(PLD) 70 DAG， IP3的 功 能DAG： 在 磷 脂 酰 丝 氨 酸 和 Ca2+协 同 下 激活 PKCIP3 ： 与 内 质 网 和 肌 浆 网 上 的 受 体 结 合 ， 促使 细 胞 内 Ca2+释 放 71 (2) PKC 的 结 构 与 生 理 功 能结 构 与 分 型 ： 其 氨 基 酸 序 列 有 四 个 保 守 区 （ C1、 C2、 C3、C4 )和 可 变 区 （ ） ， 分 为 调 节 域 和 催 化 域 。C1： 富 含 Cys， DAG、 TPA 结 合 部 位C2：

28、Ca2+ 结 合 部 位 调 节 域 C 3： ATP 结 合 部 位C4： 结 合 底 物 并 进 行 磷 酸 化 转 移 的 场 所 催 化 域 72 调 节 基 因 表 达PKC 对 基 因 的 活 化 分 为 早 期 反 应 和 晚 期 反 应 。 * PKC的 生 理 功 能 调 节 代 谢活 化 的 PKC引 起 一 系 列 靶 蛋 白 的 丝 、 苏 氨 酸残 基 磷 酸 化 。靶 蛋 白 包 括 ： 质 膜 受 体 、 膜 蛋 白 和 多 种 酶 。 73PKC 对 基 因 的 早 期 活 化 和 晚 期 活 化 目 录 74 2. Ca2+ 钙 调 蛋 白 依 赖 性 蛋 白

29、 激 酶 途 径受 体 、 G蛋 白 、 PLC、 IP3、 Ca2+、 钙调 蛋 白 、 CaM激 酶( Ca2+ CaM激 酶 途 径 )钙 调 蛋 白 (calmodulin , CaM)有 四 个 Ca2+结 合 位 点 。 与 Ca2+一 起 激 活CaM激 酶 ， 磷 酸 化 多 种 功 能 蛋 白 质 （ 丝 、 苏氨 基 酸 残 基 ） 。组 成 75 76 （ 三 ） cGMP-蛋 白 激 酶 G途 径受 体 ， 鸟 苷 酸 环 化 酶 (guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋 白 激 酶 G (protein kinase G， PKG)组 成cGMP

30、的 合 成 和 降 解 GTP GMg 2+ PPi cGMP 磷 酸 二 酯 酶H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5- GMP 77 使 有 关 蛋 白 或 酶 类 的 丝 、 苏 氨 酸 残 基 磷 酸 化PKG的 功 能 NOGCPKG 蛋 白 质 磷 酸 化GCG蛋 白 GTP cGMP激 素 R 胞 膜* 生 理 效 应 ： 如 心 钠 素 、 NO舒 张 血 管 平 滑 肌 。 78 （ 四 ） 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 途 径(tyrosine protein kinase, TPK)酪 氨 酸 蛋 白 激 酶分 类受 体 型 TPK（ 位 于 细 胞 质 膜 上 ）如 胰 岛

31、素 受 体 、 生 长 因 子 受 体 及 原 癌基 因 （ erb-B、 kit、 fins等 ） 编 码 的 受 体非 受 体 型 TPK（ 位 于 胞 浆 ）如 底 物 酶 JAK和 原 癌 基 因 （ src、 yes、ber-abl等 ） 编 码 的 TPK 79 1. 受 体 型 TPK-Ras-MAPK途 径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 细 胞 内 某 些 连 接 物 蛋 白 共 有 的 氨 基 酸 序 列 ，与 原 癌 基 因 src编 码 的 酪 氨 酸 蛋

32、 白 激 酶 区 同 源 ，该 区 域 能 识 别 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 残 基 并 与 之 结 合 。 组 成 ： 催 化 性 受 体 ， GRB2, SOS, Ras蛋 白 , Raf蛋 白 ， MAPK系 统SH2 SH3 80 SOS (son of sevenless)富 含 脯 氨 酸 ， 可 与 SH3结 合 ， 促 使 Ras的 GDP换 成 GTP。Ras蛋 白 ： 原 癌 基 因 产 物 ， 类 似 与 G蛋 白 的 G亚 基Raf蛋 白 ： 具 有 丝 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 活 性MAPK系 统 (mitogen-activated protein kinas

33、e)包 括 MAPK、 MAPK激 酶 （ MAPKK） 、MAPKK激 酶 （ MAPKKK） ， 是 一 组 酶 兼 底 物的 蛋 白 分 子 。 81返 回 目 录返 回 主 页 82返 回 目 录返 回 主 页 83返 回 目 录返 回 主 页 84 85返 回 目 录返 回 主 页 86 87 细 胞 外 信 号EGF、 PDGF等具 PTK活 性 的 受 体 GRB2 PSOS P Ras-GTP PRaf 调 节 其 他 蛋 白 活 性MAPKKMAPK P P P细胞核 反 式 作 用 因 子调 控 基 因 表 达 细胞膜二 聚 化 目 录 88 2. JAKs-STAT途 径

34、* 非 催 化 性 受 体* JAKs (janus kinases)* 信 号 转 导 子 和 转 录 激 动 子 (signal transductors and activators of transcription ， STAT)组 成 89干 扰 素 诱 导 JAK、 STAT复 合 体核 内 转 移 及 调 节 基 因 转 录 机 制 目 录 90 （ 五 ） 核 因 子 B途 径核 因 子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNF Cer 等 激 酶 系 统病 毒 感 染 、 脂 多 糖 、活 性 氧 中 间 体 、 佛 波酯 、 双 链 RNA等 PKA

35、、 PKC等激 活 NF- B 91NF- B的 激 活 过 程 示 意 图 目 录 92 该 途 径 主 要 涉 及 机 体 防 御 反 应 、 组 织 损伤 和 应 激 、 细 胞 分 化 和 凋 亡 ， 以 及 肿 瘤 生 长抑 制 过 程 的 信 息 传 递 。 93 （ 六 ） TGF-途 径 94 SMAD最 早 被 证 实 的 TR- 激 酶 的 底 物 ,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和 C elegans (Sma)两 个 基 因 的 名 字 的 融 合 。已 克 隆 出 9种 SMAD， 可 将 其 归 结 成 三 大 类受 体 调

36、 节 的 SMADs (receptor-regulated-SMAD， R-SMADs)共 同 的 偶 配 体 SMADs (common-partner-SMAD， Co-SMADs)抑 制 性 SMADs (inhibitory-SMAD， I-SMADs) 95 二 、 胞 内 受 体 介 导 的 信 息 传 递 胞 内 受 体 核 内 受 体 胞 浆 内 受 体 配 体 类 固 醇 激 素甲 状 腺 激 素 96类 固 醇 激 素 与 甲 状 腺 素 通 过 胞 内受 体 调 节 生 理 过 程 97 98 99 1. 一 条 信 息 途 径 成 员 可 参 与 激 活 或 抑 制

37、另 一 条信 息 途 径2. 两 种 不 同 的 信 息 途 径 可 共 同 作 用 于 同 一 种 效应 蛋 白 或 同 一 基 因 调 控 区 而 协 同 发 挥 作 用3. 一 种 信 息 分 可 作 用 于 几 条 信 息 传 递 途 径 100返 回 目 录返 回 主 页 干 扰 细 胞 内 信 号 转 导 通 路 如 霍 乱 弧 菌 引 起 的 烈 性 肠 道 传 染 病 102严 重 腹 泻 和 脱 水 霍 乱 弧 菌 外 毒 素 选 择 性 催 化 Gs亚 基 上的 精 氨 酸 201核 糖 化Gs的 GTP酶 活 性 丧 失GTP不 能 水 解 成 GDPGs处 于 不 可

38、逆 激 活 状 态不 断 刺 激 AC生 成 cAMP 胞 浆 中 的 cAMP含 量 可 增 加 至 正常 的 100倍 以 上导 致 小 肠 上 皮 细 胞膜 蛋 白 构 型 改 变大 量 氯 离 子 和 水 分子 持 续 转 运 入 肠 腔 103 肠 腔GsCT霍 乱 (Cholera)ACcAMP Cl-H2O Na+1. 机 制 (mechanism) 104剧 烈 腹 泻 ， 脱 水 ， 休 克 2.表 现 (manifestations) 105返 回 目 录返 回 主 页 106返 回 目 录返 回 主 页 下 一 页 107 说 明 信 号 转 导 在 疾 病 发 生 中

39、的 作 用 肿 瘤 细 胞 信 号 转 导 的 特 征 ： 多 环 节 、 多 成 分 肿 瘤 细 胞 的 生 物 学 特 征 ： 增 殖 过 度 分 化 低 下 凋 亡 减 弱 侵 袭 和 转 移 三 、 细 胞 信 号 转 导 与 临 床 108 肿 瘤 发 生 的 原 因 和 机 制1.促 细 胞 增 殖 的 信 号 转 导 过 强 生 长 因 子 产 生 增 多 多 种 肿 瘤 组 织 能 分 泌 生 长 因 子 ,且 本 身 具 有 生长 因 子 的 受 体 . 受 体 的 改 变 109 某 些 生 长 因 子 受 体 表 达 异 常 增 多 大 量 实 验 表 明 ， 恶 性 肿

40、 瘤 常 伴 有 某 些 生 长因 子 受 体 表 达 的 异 常 增 多 ， 且 表 达 量 与 肿 瘤 的生 长 速 度 密 切 相 关 110 如 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 （ RTK） 是 多 种 生长 因 子 受 体 以 及 与 其 有 同 源 性 的 癌 基 因 产 物RTK的 作 用 ： 调 节 细 胞 生 长 、 分 化 、 代 谢 及 有 机 体 的 发 育 111 突 变 使 受 体 组 成 型 激 活 如 多 种 肿 瘤 组 织 中 证 实 有 RTK的 组 成 型 激活 112 细 胞 内 信 号 转 导 蛋 白 的 改 变 如 小 G蛋 白 Ras的 基 因

41、 突 变 使 Ras自 身 GTP酶 活 性 造 成 Ras-Raf-MEK-ERK通 路 的 过 度 激 活 导 致 细 胞 的 过 度 增 殖 与 肿 瘤 的 发 生 。 113 2.抑 制 细 胞 增 殖 的 信 号 转 导 过 弱生 长 抑 制 因 子 受 体 减 少 、 丧 失 受 体 后 信 号 转 导 通 路 异 常细 胞 的 生 长 负 调 控 机 制 减 弱 或 丧 失 114 转 化 生 长 因 子 ( ) 的 作 用 ： 对 多 种 肿 瘤 细 胞 具 有 抑 制 增 殖 及 激 活 凋 亡 的 作 用 蛋 白 的 作 用 ： 将 信 号 从 细 胞 表 面 受 体 传 导 到 细 胞 核 115 SmadSmadSmad -P-P 细 胞 膜胞 浆核 膜 GS（ TGF-） 2 TGF-途 径SmadP- CDK4CDK4抑 制 因 子细 胞 阻 滞 于 G1期细 胞 周 期 素 依 赖 性 激 酶 4 116 v 高 血 压 心 肌 肥 厚说 明 信 号 转 导 在 疾 病 发 展 中 的 作 用心 肌 细 胞 的 肥 大 主 要 环 节 : 1.细 胞 外 的 刺 激 信 号 2.细 胞 内 的 信 号 转 导 3.细 胞 核 内 的 基 因 转 录 的 活 化 117Tel:0373 3029125 E-mail: