系统性硬化症相关性间质性肺病

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1、系统性硬化症相关性间质性肺病马志明广州市胸科医院文献来自：Scalia n CJ , Colli ns BF , Raghu G. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med . 2020 Sep;26(5):487-495遢)Systemic sclerosis-associated interstitial lung diseaseCaran /F. C讷励巴 辭伽用时r 騷gfiSPlll!pOMOf fttiAWbi thii review. Ii4w tmp&rioncfr o

2、! Il& ho been in匸创np” JQf|nLzed and 沁 ihg Ivxfing uimoI mgrt口6orl)f 3*；远仃 q fwrarigL omd a tombrination gtf k/ng incticrs ling ond 亡匕* Anting ar* key ht dfi diKais- and rrilarc4. Th FouJarhn 胡 I细d*im* a imrntiiiormdijiolun witi wi&rl nuditn idemri hg sewral pe帧河I new 口抑忸.The* dlhsrapifngstimg prcEbr

3、MieItaw#.fr*ds lung ,hftti,iopdiMfliRd 慢冲#巧tin bitil gdnett irk llwrgpfy hrSnurwnwyuudiMi ujpp&ri Fb u ofiherapie % i m o4LD inelud-in 廿詁期七穴醐弋亡护4乩 The adriFi白七hmand nncmgMTMtnl CGrrtwbitfieiJi mperffart. snd lu rg taiiphnlaliofl ii a Hob* of3*offi isr potitrnb wrth综述目的在这篇综述中，作者重点讨论了系统性硬化症相关间质性肺病 (SS

4、c-ILD)的诊断、监测和管理的最新进展。最近发现随着SSc管理的进步，ILD的重要性越来越得到认可，并且是导 致死亡的主要原因。早期检测必不可少，肺功能检查和胸部影像学联 合检查是诊断和监测的关键手段。治疗的基础是免疫调节，最近的研 究确定了几种潜在的新药物。针对促纤维化通路的治疗显示已对肺功 能下降产生显著影响，代表了 SSc-ILD治疗的最新进展。概要最近的研究支持使用 SSc-ILD 最新疗法，包括抗纤维化药物。合并症的识别和管理很重要，肺移植是晚期疾病患者的可行选择 关键词间质性肺病；硬皮病；系统性硬化症系统性硬化症（SSc）是一种全身性自身免疫炎症性疾病，其特征 是血管功能受损以及

5、成纤维细胞和肌成纤维细胞功能失调导致器官损 伤。尽管许多器官都可能受到影响，但 50-90% 的患者通常有肺部受 累且有影像学异常，高达 75%的患者肺功能检查 （PFT） 显示显著下降1。此外，间质性肺病 （ILD） 的存在是 SSc 患者死亡的主要原因2。在这篇综述中，我们讨论了无肺动脉高压的 SSc-ILD 的诊断、监 测和管理的最新进展。匚流行病学研究显示，SSc-ILD最常发生在SSc疾病的早期阶段，强调了早 期筛查的重要性3。并非所有SSc患者都会发展为ILD，并且在这些 患者中，疾病进展的速度也有所不同。 SSc-ILD 发生或进展的几个危 险因素已被确定，包括男性、弥漫性皮肤受

6、累、诊断时的高龄、非裔 美国人种族以及存在抗Scl-70或缺乏抗着丝粒抗体。据报道在北美 SSc的患病率为13.5-44.3/100 000,但没有SSc-ILD的具体患病率 数据。尽管SSc-ILD的临床病程各不相同，但一直被认为是生存的 不良预后因素（风险比 2.7-2.9）6。匚发病机制SSc的发病机制尚不完全清楚，它是一个复杂的多因素过程，涉 及到遗传、环境和免疫介导的过程。最终，组织损伤是由于进行性纤 维化导致限制性肺生理和气体传输受损而发生的结果。尽管 SSc-ILD 的病理生理学涉及许多途径，但成纤维细胞和肌成纤维细胞是关键效 应细胞，有助于增加局部环境中的胶原蛋白合成和沉积（图

7、 1）。图 1. 纤维化肺损伤的发病机制。微血管损伤导致炎症和自身免疫 而引发级联反应。从而导致成纤维细胞活化并最终分化为肌成纤维细 胞。活化的肌成纤维细胞导致ECM沉积和组织纤维化。CTGF，结缔 组织生长因子；ECM，细胞外基质；ET-1、内皮素-1 ； MSC，间充质 干细胞；TGF-b,组织生长因子 B。Adapted with permission from J Clin Invest 2007; 117(3):557567. /10.1172/JCI31139.:系统性硕化症t朕间质啊縮 a“LD)在该患者群访中很常JSL其窗钳哦亡率|会显著坳山i1 冃働自訓hrc合检查是诊断和蟲

8、赐滴活动的圖訪迭o弋 觴管理6石是融调删。尼达尼梳T轲謬维化特畀性疔法，已側洒于|患有进行性ild的盟患者。I筛查/诊断田ih4站导皿科确病厚苦fttlHEH畔培.焙址帚常1 qj-Tin串苦伽而盲匚甘铀的i尅日SSc 的诊断基于欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 和美国风湿病学会 (ACR)于2013年更新的分类标准，结合临床、放射学和血清学发现。 尽管对于 SSc-ILD 的诊断、监测或管理尚无共识指南，但普遍接受的 方法是肺功能和HRCT早期联合筛查9。呼吸急促和咳嗽是SSc-ILD 最常见的症状，尽管患者在早期可能无症状 10。研究表明 ILD 最常 发生在SSc的早期阶段，显示出早期筛

9、查的重要性3。并非所有SSc 患者都会发展为ILD，并且在那些出现影像学异常的患者中，疾病进 展的速度有所不同。早期疾病的识别对于为早期治疗干预创造机会至关重要，目的是使疾病活动性降低并减少终末器官损伤的程度11。确诊后，定期进行肺功能检查 (PFT) 监测对于发现病情进展的患 者至关重要。用力肺活量 (FVC) 和一氧化碳弥散量 (DLCO) 下降，尤 其是用作复合终点时，可提供重要的预后信息，而应用于监测。肺功能检测SSc-ILD 患者肺功能检测早期可能正常，或者可能显示限制性和/ 或一氧化碳弥散能力(DLCO)下降12。以前的工作表明，肺功能下降 最常发生在 SSc 诊断的前 4-6 年

10、，尽管最近的研究没有发现根据疾病 持续时间的肺功能下降率存在差异 13。用力肺活量 (FVC) 和 DLCO 随时间的变化可能比基线值更好地预测死亡率 14。肺功能的连续评 估是疾病进展的关键指标，之前的研究表明 FVC 相对下降至少 10% 或下降 5-9%，同时 DLCO 下降超过 15% ，强烈预示着死亡率增加 15。FVC的最小临床重要差异(MCID)尚未确定，对于初始治疗所需 的肺功能下降程度没有明确标准。DLCO测量值的单独下降提示肺动 脉高压。影像HRCT 是评估 SSc-ILD 疑似患者的关键组成部分。非特异性间质 性肺炎(NSIP)是SSc患者中ILD最常见的影像学类型(图2

11、)，但也 可见于机化性肺炎、普通间质性肺炎 (UIP) 和胸膜肺弹力纤维增生症 (PPFE) 16,17。由于与重复 HRCT 检查相关的累积电离辐射暴露，人们对包括肺 超声在内的替代评估方法感兴趣。Gasper ini等18通过量化胸部系统 评估中B线的数量，探索了肺部超声在评估SSc-ILD患者中的应用。 测量的B线数量与HRCT的影像学变化程度呈中度正相关，B线数量 与 12 个月内 DLCO 的变化呈正相关。尽管该技术需要在大规模研究 中得到验证，但它代表了临床预测工具的潜在补充，以识别有疾病进 展风险的患者或监测对治疗的反应。Ida图2.两例确诊为系统性硬化症相关间质性肺病的患者的H

12、RCT图像。图a和b:（患者1）显示双侧磨玻璃样阴影伴轻度网状和胸膜下 闲置区域，与细胞型NSIP相符合。此外，食道扩张伴液平。图c和图d（患者2）显示纤维化表型，其基底段占优势的网状影、毛玻璃样阴 影和牵拉性支气管扩张。这些发现提示纤维化型。支气管肺泡灌洗和组织病理学SSc-ILD 的诊断通常不需要支气管肺泡灌洗 （BAL） 和组织病理学 检查。BAL可用于评估感染或肺泡出血。尽管SSc中弥漫性肺泡出血 很少见，但已有报道 19。除非有其他间质性肺病的疑似病因（例如 过敏性肺炎），否则不需要通过经支气管或外科肺活检进行组织病理 学检查。+临床病程和监测除了上述肺功能的变化外，HRCT上肺实质

13、受累的程度和变化是 疾病进展的其他指标。肺功能参数结合 HRCT 显示的纤维化程度已被 提议作为一种分期系统，用于识别疾病进展风险较高的患者 20。HRCT 图像的半定量评估因阅片者自己和不同阅片者之间产生的显著 性差异而有所限制，这使得纵向评估变得困难 21。先进计算机化平 台的开发可以分析和量化HRCT (定量分析)变化的模式和范围，客 观性和一致性地提供了疾病影像学所表现严重程度的判断，目前正在 开发中。Occhipinti等比较了 31例SSc-ILD患者的定量与半定量分 析(SQA)，发现定量分析与SQA在确定总体疾病范围方面表现出良好 的一致性。在定量分析期间所计算的总肺容积的变化

14、可预测肺功能的 变化。除了出现咳嗽、呼吸急促和其他与ILD相关的症状外，SSc患者 还面临各种合并症的风险，随着时间的推移，这些合并症可能会导致 或加重肺部症状。SSc-ILD患者可能同时患有WHO I组或WHO III组 肺动脉高压；最近对 93 例 SSc-ILD 患者的研究发现，31.2% 的患者 患有肺动脉高压22。与单独的SSc-ILD或SSc-肺动脉高压(SSc-PH) 相比，SSc-ILD患者存在肺动脉高压与预后更差显著相关23,24。提 示肺动脉高压的临床评估特征包括 DLCO 不成比例降低、显著劳力性 缺氧或呼吸困难加重，而没有FVC相应的改变或HRCT肺实质相应的 变化。我

15、们建议在 SSc-ILD 诊断时使用经胸超声心动图 (TTE) 对肺动 脉高压进行初步筛查，并且出现任何具有低阈值的提示性临床特征时， 行右心导管插入术以直接测量肺血流动力学。食管疾病，包括动力障 碍和胃食管反流(GER)，在SSc中很常见，发生于50%以上的患者 25,26。GER和误吸可能导致咳嗽，SSc-ILD患者可能比没有ILD的 患者出现更严重的反流 27。此外，显著的食管动力障碍和 GER 与 ILD的存在和肺功能降低有关28,29。对于疑似或确诊SSc-ILD的患 者，推荐对是否存在明显的食管动力障碍和 GER 进行强有力的评估 (食管测压、24小时pH监测)。在 10-50%

16、的 SSc 患者中观察到原发性心脏受累，包括肌炎、心 包纤维化、传导异常和左心室功能障碍30。SSc患者患各种恶性肿 瘤的风险增加，包括肺癌，在患有 ILD 的 SSc 患者中，肺癌的风险进 步增加31,32。在评估SSc-ILD且呼吸道症状加重的患者时，还应 考虑免疫抑制药物治疗中的感染以及药物毒性。药理学SSc-ILD 管理的基础是调节免疫系统以减少导致肺成纤维细胞活 化和间质胶原沉积的间质和肺泡炎症。两项早期研究为我们了解 SSc- ILD、SLS-I和SLS-II中的免疫调节奠定了基础。在这些试验的基础上， 治疗标准已经演变为用霉酚酸酯或环磷酰胺进行治疗。表 1 总结了 SSc-ILD

17、 治疗和使用剂量的关键研究。很少有关于 SSc-ILD 皮质类固 醇单药治疗的有争议的研究结果 39。由于硬皮病肾危象的风险增加， 通常应避免每天使用至少5mg泼尼松剂量的皮质类固醇40。SLS-I 和 SLS-II 中 CYC 组的直接比较受到不同分析方法的限制。 Volkmann等41使用推论联合模型方法来比较肺功能结果和安全性。 使用这种方法，12个月的治疗期间FVC有类似的改善，12至21个 月治疗FVC变化没有显著性差异。与基线相比，SLSII组的FVC有小 幅度改善 (2.88%)，但这种差异的临床意义尚不清楚，并且可能会在 12-24 个月期间使用其他免疫调节疗法而收到干扰。这些

18、结果强化了 以下结论：虽然环磷酰胺可有效改善 SSc-ILD 的肺功能，但其毒性显 著。表 1.系统性硬化症相关间质性肺病的关键临床试验试殓干预结果局限性Tazhki茂李.31 (SL5 I)CYC2 mg/kg 对比 安慰剂（i朴月）FVC平均势对差対2.5394 (95% Ct 0.2E-4.79,P0.03)治疗相关毒性和恶 性肿瘤,2心月时 组间FVC无差异L34 (SLSIDMMF 3000mg2斗个， 月、对比CYC 2mg/kg （12 个罚） 诫后安慰剂（12 4 月MMF组的FVC提高 2.19% (Cl 0.533.840, CYE 组提高 2.S896 05 Cf 1.1

19、9-4.5S)；iP = da*CYC组的不良反应 升高，初冊.细撤 药很少CYC55mg/m 对比 在第0天和第15 天服用料伸lOOOmgX：在6个月时，RTX组的 叽平均预测值(S.D.J趴 61.30(11.23)扌昱高到 67.52 (13.59),并从 5325 (12.96)1 下降到 58.06 (11.23) (P=Q.OO)与苴他研究比较, 苴随访时间更运。疾病早期的研究对 冢数量增抑|Khanna.(faSSciRateTocilizunnati l&2mg 皮下注射对比安慰剂泊疗组在第24周注意到 FVC的显著降低但2调 不是逑紳1It况。48周时 W 恶此的患者较少与

20、以.刖其他疾病3tocil izumab 试验 比 核不良事件增扣Khanna.37(LCTTUSS)毗非尼餉每天3猊、有两个滴定时间表2周和 4周无论滴走时同表如何，不 良反应都与IPF中观察到 的相條济扣爾爾环影谕 耐受性探索性分析表明肺1 功能没有显著变化|Distler. 3S(SEN5CIS尼込尼布工50mg,葺 日两凍$与安慰剂麻 合基础治疗对!If a iiKn 用丁曾FX：的年变优率下降52.4对 比93,3ml （ 950： 2.9- 了虫0鼻 P=0.04尼达尼布组的不良 事件增加最常见 的是腹泻,75.7对 kk 1 1 rci* F 贏 nr.n jifrhkk t 1

21、 uci* CYC,环磷酰胺；FVC,用力肺活量；IPF,特发性肺纤维化；MMF,霉酚酸酯；MTX,甲氨蝶呤；RTX，利妥昔单抗；SD,标准差。Tocilizumab白细胞介素-6（ IL-6 ）已被越来越多地确认为在SSc发病机制中 起重要作用，包括促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化和增加组织 胶原沉积42。在一项针对SSc ILD患者的队列研究中，IL-6血清水平 升高可独立预测死亡率和肺功能下降43。Tocilizumab是一种针对 IL-6 受体的单克隆抗体，被批准用于包括类风湿性关节炎的多种全身 炎症疾病44。在一项针对SSc患者的2期试验中，在探索性分析中， 每周皮下注射Tocil

22、izumab与安慰剂持续48周对比，在48周时FVC 下降率显著降低 36。已观察到开始接受治疗的患者和已经在治疗组 的患者其FVC稳定，使tocilizumab开放标签延长了 48周45。类似 的研究结果已在SSc的Tocilizumab 3期研究中报道，最终结果有待 发表46。RituximabB 淋巴细胞通过多种机制在 SSc 的发病机制中发挥着不可缺少的 作用，来自SSc-ILD患者肺活检样本的分析显示，B细胞呈显著浸润 47。Rituximab是一种抗CD20的单克隆抗体，已被广泛应用于SSc 的临床研究。总的来说，研究结果表明 Rituximab 对肺功能有积极影 响，与 CYC

23、相比其副作用减少。然而，这些研究中有许多因样本量小 缺乏安慰剂对照和有限的随访数据而受到限制。最近，一项开放性随 机对照试验在6个月内对60例患者进行了 Rituximab与CYC对比， 在Rituximab组观察到FVC有所改善35。在最近的一项前瞻性队列 研究中，254例接受Rituximab治疗的SSc患者(71% ILD患者)与 未接受 Rituximab 治疗的患者匹配48。治疗组的皮肤纤维化有所改 善，但两组间肺功能无显著差异。与仅接受 Rituximab 治疗的患者相 比，接受 mycophenolate 联合 Rituximab 治疗的患者其肺功能下降 或改善的比率有降低的趋势

24、24。显然，目前有一些积极的研究( NCT04274257、NCT01862926 CT01748084 )需要Rituximab治疗SSc ILD的大型、多中心、随机 对照试验。抗纤维化药物 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证明具有一系列特性， 包括在系统性硬化症动物模型中的抗纤维化和抗炎作用 49,50。尼达 尼布降低了 IPF患者1年以上的FVC下降速度，并被美国FDA批准 用于该疾病51。最近一项关于SSc-ILD患者以及至少10%肺纤维化 患者中进行的尼达尼布与安慰剂对比随机对照试验已经完成，共纳入 576例患者38。包括接受10 mg/天泼尼松或给予甲氨蝶呤 (methotre

25、xate)或霉酚酸酉旨(mycophenolate)基础治疗的患者。使用 尼达尼布与肺功能下降率显著降低相关(每年41.0 ml , 95% CI 2.979.9 , P=0.04 )。腹泻是一种与使用尼达尼布相关的公认副作用，在 治疗组中更为常见。两组之间 Rodnan 皮肤评分或健康相关生活质量 没有显著差异。作为这项试验的结果，美国食品和药物管理局于 2019 年9月批准在SSc-ILD患者中使用尼达尼布。吡非尼酮是一种具有抗纤维化和抗炎作用的药物，显示可降低 IPF 患者FVC随时间的下降速度，也在SSc-ILD中进行了研究52。5例 SSc-ILD 患者在使用吡非尼酮治疗后肺活量有所

26、改善 53。一项 II 期 试验显示SSc-ILD患者使用吡非尼酮16周以上的耐受性，尽管探索性 分析未显示肺功能有任何显著变化37。SLS III试验(NCT03221357) 是一项正在进行的III期试验，评估MMF联合吡非尼酮与MMF联合 安慰剂在SSc-ILD患者中的疗效。其他治疗肺康复、氧疗和适当的疫苗接种也是 SSc-ILD 治疗的重要方面。 对于确诊为 GER 或食管动力障碍的患者，我们建议采用综合治疗方法 这包括非药物干预(减轻体重、调整饮食和睡眠期间头部抬高)。除 了对食管动力障碍使用促动力药外，还应给予 GER 患者抗酸治疗。合 并肺动脉高压需要额外治疗，但超出了本文的范围

27、。自体干细胞移植 和肺移植是晚期疾病患者的选择，将在下面进一步描述。自体干细胞移植鉴于 SSc 的自身免疫和炎症性质，造血干细胞移植 (HSCT) 已被 探索为一种可能的治疗方式，以“重置”免疫系统并防止疾病进展的 风险。总的来说，SSc中自体HSCT的三项临床试验表明，移植后肺 功能显著改善 54-56。然而，在所有三项试验中，在移植组的第一年 观察到发病率和死亡率显著增高，通常与治疗毒性和感染相关 57。 在最近的硬皮病环磷酰胺或移植(SCOT)试验中，接受自体HSCT的患 者在 54 个月和 72 个月时表现出肺功能统计学上的显著改善和更高的 总生存率。正如早期的研究，该研究中HSCT组

28、患者54个月时的每人 年的严重感染率(0.21对0.13，P=0.09 )和治疗相关死亡率较高(3 对0%)。据报道，SCOT试验参与者的长期随访结果显示，HSCT组 没有死亡，此外与对照组相比，这些患者需要额外免疫调节药物的比 例显著降低(8% vs. 39%， P = 0.01) 58 。目前有两项试验正在积 极纳入，这些研究正在进一步评估采用不同处理方案的自体 HSCT 的安全性和有效性(NCT03630211和NCT01895244 )。最近的 EULAR推荐指出“应考虑选择性使用HSCT治疗快速进展的器官衰竭 风险的SSc患者”59。肺移植与大多数终末期肺部疾病相似，肺移植可能是挽救

29、 SSc-ILD 患者 生命的潜在选择。根据国际心肺移植学会 (ISHLT) 的最新注册报告， 迄今为止SSc-ILD仅占所有肺移植的一小部分(0.6%) 60。SSc-ILD 患者被认为是肺移植的高风险候选者，因为该疾病多系统受累，尤其 是食管动力显著受损和既往肾脏或心脏疾病的患者。在实验和临床研 究中，慢性胃内容物吸入已被确认为发生慢性肺同种异体移植功能障 碍(CLAD)的危险因素，后者是移植后死亡的主要原因61-63。SSc 还可对小肠产生显着影响，导致动力减退和小肠细菌过度生长，从而 导致吸收障碍和营养不良 64。作为 SSc 患者肺移植评估过程的一部 分，应仔细考虑和确认原发性心脏受

30、累和与肺动脉高压相关的继发性 心脏病 22,30。尽管 SSc-ILD 患者存在共存疾病问题，但迄今为止的大部分证据 (主要是精心选择患者的单中心经验)表明，与非 SSc ILD 相比，短 期和长期无 CLAD 生存率相似，即使在患有严重食管功能障碍的患者 中65,66。这已在ISHLT共识文件的最新更新中得到确认，该共识文 件用于选择肺移植候选者，阐明“精心挑选的 SSc 患者可以成功接受 肺移植”67。总之，SSc-ILD是发病率和死亡率的重要因素，并且与健康相关 的生活质量受损有关。PFT和HRCT联合可用于筛查、诊断和疗效评 估及疾病进展的监测。SSc-ILD的治疗方法一直在快速开发，最近批 准了针对某些进展性纤维化 ILD 患者的抗纤维化治疗。需要进一步的 工作来确认那些可能从早期诊断和治疗干预中获益的患者，其目标是 减少疾病活动性并预防终末器官损伤。参考文献：略