临床试验数据收集与管理

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1、临床研究中临床研究中数据库建立与管理数据库建立与管理温泽淮广州中医药大学广州中医药大学DMEDME中心中心1 在临床试验里，临床数据管理在临床试验里，临床数据管理(CDM)是一是一个很广义的词。它包括了在临床研究地个很广义的词。它包括了在临床研究地点收集数据和对这些数据在收集的时候点收集数据和对这些数据在收集的时候以及呈交给管理中心后的质量控制等步以及呈交给管理中心后的质量控制等步骤。骤。”2n宗旨是确认资料收集的完整性和正宗旨是确认资料收集的完整性和正确性，并且试验数据可以很好地支确性，并且试验数据可以很好地支持统计分析，以及最后对其试验结持统计分析，以及最后对其试验结果的阐述和解释。果的阐

2、述和解释。3及时、准确和完整及时、准确和完整的临床试验的临床试验数据收集和科学合理的数据管数据收集和科学合理的数据管理，是为了获取和保证临床试理，是为了获取和保证临床试验资料的真实性。验资料的真实性。4临床试验数据，就资料收集而言，临床试验数据，就资料收集而言，其获取的难易程度和准确性与临其获取的难易程度和准确性与临床试验研究者接受的训练、掌握床试验研究者接受的训练、掌握的技巧、经验和知识密切相关。的技巧、经验和知识密切相关。5临床试验数据的获取和管理需要临临床试验数据的获取和管理需要临床研究者本着认真、负责的精神、床研究者本着认真、负责的精神、采取科学、合理的方法去处理。采取科学、合理的方法

3、去处理。6药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范n数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的标准操作规程保证验实施进行检查。用适当的标准操作规程保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。开始试验前需设计可被计算机阅和支持程序。开始试验前需设计可被计算机阅读与输入的临床报告表及相应的计算机程序。读与输入的临床报

4、告表及相应的计算机程序。7nICH GCPnICH E9 统计学指导原则nICH E3 临床试验报告对电脑系统的补充规定国际规范国际规范8相关的ICH条例.n收集数据的每一个步骤都必须通过质量控制来收集数据的每一个步骤都必须通过质量控制来保证其数据的可靠性以及收集过程的正确性保证其数据的可靠性以及收集过程的正确性.(ICH GCP 5.1.3)n所有的临床研究数据都必须，通过一种能够使所有的临床研究数据都必须，通过一种能够使其正确地被报告、解释和确认的方式，作记录，其正确地被报告、解释和确认的方式，作记录，管理和备案。管理和备案。(ICH GCP 2.10,4.9,5.5,5.14 and I

5、CH E9 3.6 and 5.8)n质量保证和质量控制体系及其标准操作规程质量保证和质量控制体系及其标准操作规程（SOP）应该保证和维持其实施，为的是确保应该保证和维持其实施，为的是确保研究的管理，数据的产生、书写和记录，报告研究的管理，数据的产生、书写和记录，报告等都和研究方案、等都和研究方案、GCP以及相应的规章要求相以及相应的规章要求相一致。一致。(GCP 5.1.1)9n研究中资料的收集应该与研究方案以及在研究开始实施前确定的方案相一致.主要应该集中在分析所需要的数据(ICH E9 3.6)n如果数据在处理的时候进行了转换,应该将原始数据与转换后的数据相比较(ICH GCP 5.5.

6、4)n用一个明确的病例识别号码或编码来区分收集到的受试者资料(ICH GCP 5.5.5)10 重要性重要性(1)数据分析和结论推导的前提数据分析和结论推导的前提n n临床试验是一个前瞻性研究，很大程临床试验是一个前瞻性研究，很大程度上数据的收集和管理是实时进行的，度上数据的收集和管理是实时进行的，任何数据管理的失误都可能切断临床任何数据管理的失误都可能切断临床试验紧紧相扣环节，造成不可祢补的试验紧紧相扣环节，造成不可祢补的损失。损失。11(2)衡量研究水平的依据之一衡量研究水平的依据之一n n数据管理的质量反映出临床试验研数据管理的质量反映出临床试验研究者对试验设计和试验计划的执行究者对试验

7、设计和试验计划的执行情况，也影射着临床试验者的科学情况，也影射着临床试验者的科学态度和知识水平。态度和知识水平。n n数据管理也常常作为临床试验实施数据管理也常常作为临床试验实施的主要检查内容，也是监视员和稽的主要检查内容，也是监视员和稽查人员的主要职责内容之一。查人员的主要职责内容之一。12数据管理基本要求数据管理基本要求n n建立标准操作规程建立标准操作规程n n人员培训人员培训n n参与培训的人员包括临床研究者和参与培训的人员包括临床研究者和数据管理人员数据管理人员n n标准操作规程实施标准操作规程实施n n通过质量保证系统的实施，定期或通过质量保证系统的实施，定期或不定期进行质量控制和

8、检查。不定期进行质量控制和检查。13基本要求基本要求n n所有的涉及数据管理的过程包括所有的涉及数据管理的过程包括录入、核对、出现的错漏、修改录入、核对、出现的错漏、修改应该记录在案，以备在万一出现应该记录在案，以备在万一出现问题时能追查发生于哪个环节，问题时能追查发生于哪个环节，得到及时纠正。得到及时纠正。n n有一套既适合具体情况又较为规有一套既适合具体情况又较为规范的管理程序和方法（范的管理程序和方法（SOPSOP），），以以保证数据管理的质量。保证数据管理的质量。14数据确认*数据录入或纠错*核查接受和追访 CRF,DCF 等研究地点数据来源实验中心其他相关中心 其他设盲数据核查和书写

9、统计分析计划书（SAP）*宣布整理完成的档案*数据库管理系统稽查和确认*电脑程序检查*数据检查和编码*数据问题查询表电子化操作人工操作*需使用电脑系统的步骤数据数据管理管理流程流程15最后数据问题的解决和数据纠正*最后电脑程序检查*数据库锁定*数据存档*最后完全档案列表*数据的传输*数据分析*设盲数据核查和写统计分析计划书（SAP）*需要应用电脑系统的步骤 161.确认数据的来源:主要有研究地点，相关的实验室等；2.数据收集项目的确定n确定需要的数据项目(研究变量)n定义变量:概念的定义,操作的定义n数据库说明:数据类型,单/重复n确认数据与原始资料一致的说明:n数据确认说明:数值的检查,数据

10、范围的检查,缺失值,逻辑的检查17数据收集与复核数据收集与复核(1)(1)数据收集的基本要求数据收集的基本要求(2)(2)数据复核数据复核(3)(3)注意事项注意事项18(1)(1)数据收集的基本要求数据收集的基本要求n n及时及时n n完整完整n n准确准确19n n及时及时n n病例报告表的填写最好能在病床边进病例报告表的填写最好能在病床边进病例报告表的填写最好能在病床边进病例报告表的填写最好能在病床边进行，这样可以保证以一表一人的方式行，这样可以保证以一表一人的方式行，这样可以保证以一表一人的方式行，这样可以保证以一表一人的方式及时记录数据，保证了原始数据的质及时记录数据，保证了原始数据

11、的质及时记录数据，保证了原始数据的质及时记录数据，保证了原始数据的质量，也减少了以后复核的时间。量，也减少了以后复核的时间。量，也减少了以后复核的时间。量，也减少了以后复核的时间。20n n完整完整n n完整收集临床试验数据，就是要求完整收集临床试验数据，就是要求完整收集临床试验数据，就是要求完整收集临床试验数据，就是要求收集所有研究对象的全部数据。收集所有研究对象的全部数据。收集所有研究对象的全部数据。收集所有研究对象的全部数据。21例：例：n依从性不好依从性不好n服用药物仅服用药物仅50%n中途退出或脱漏中途退出或脱漏n无效而退出无效而退出n不良反应严重而不良反应严重而退出退出n其他其他n

12、处理方法处理方法n如实记录如实记录n记录退出原因、日记录退出原因、日期、追踪等情况期、追踪等情况n严格控制退出或脱严格控制退出或脱落比例落比例5-10%n多次联系、追踪多次联系、追踪22n n准确准确n n设计的病例报告表应有较好的可操作性，设计的病例报告表应有较好的可操作性，设计的病例报告表应有较好的可操作性，设计的病例报告表应有较好的可操作性，应尽量采用计量化的指标，对软指标也应应尽量采用计量化的指标，对软指标也应应尽量采用计量化的指标，对软指标也应应尽量采用计量化的指标，对软指标也应尽可能地做适当的量化。尽可能地做适当的量化。尽可能地做适当的量化。尽可能地做适当的量化。n n保持实验室条

13、件诸如仪器、检测环境、检保持实验室条件诸如仪器、检测环境、检保持实验室条件诸如仪器、检测环境、检保持实验室条件诸如仪器、检测环境、检测方法和操作人员的相对恒定。测方法和操作人员的相对恒定。测方法和操作人员的相对恒定。测方法和操作人员的相对恒定。n n临床医师或资料收集者在收集资料或填写临床医师或资料收集者在收集资料或填写临床医师或资料收集者在收集资料或填写临床医师或资料收集者在收集资料或填写病例报告表时需经过一定的培训，或者至病例报告表时需经过一定的培训，或者至病例报告表时需经过一定的培训，或者至病例报告表时需经过一定的培训，或者至少需要在填写前熟悉填写要求和注意事项，少需要在填写前熟悉填写要

14、求和注意事项，少需要在填写前熟悉填写要求和注意事项，少需要在填写前熟悉填写要求和注意事项，并通过检查来确认所有的试验研究者都能并通过检查来确认所有的试验研究者都能并通过检查来确认所有的试验研究者都能并通过检查来确认所有的试验研究者都能较为一致地掌握资料的收集方法。较为一致地掌握资料的收集方法。较为一致地掌握资料的收集方法。较为一致地掌握资料的收集方法。n n尽量减少从原始资料中过录数据，如果进尽量减少从原始资料中过录数据，如果进尽量减少从原始资料中过录数据，如果进尽量减少从原始资料中过录数据，如果进行过录，应仔细查对，保证病例报告表与行过录，应仔细查对，保证病例报告表与行过录，应仔细查对，保证

15、病例报告表与行过录，应仔细查对，保证病例报告表与原始资料的一致。原始资料的一致。原始资料的一致。原始资料的一致。23药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范n病例报告表是临床试验中临床资料的记病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。每位受试者在试验中的有关资录方式。每位受试者在试验中的有关资料均应记录于预先按试验要求而设计的料均应记录于预先按试验要求而设计的病例报告表中。研究者应确保将任何观病例报告表中。研究者应确保将任何观察与发现均正确而完整地记录于病例报察与发现均正确而完整地记录于病例报告表上。告表上。24(2)(2)数据复核数据复核n n 自我复查自我复查n n 监督与检查监督

16、与检查25(3)(3)注意事项注意事项n n 责任与态度责任与态度n n 加强培训加强培训n n 防止错漏防止错漏n n 改错方式改错方式26改错方式改错方式n n病例报告表作为原始记录，不能更改。病例报告表作为原始记录，不能更改。病例报告表作为原始记录，不能更改。病例报告表作为原始记录，不能更改。n n更正记录或填写的错误更正记录或填写的错误更正记录或填写的错误更正记录或填写的错误时不应改变原始时不应改变原始时不应改变原始时不应改变原始记录，应采用附加叙述，记录，应采用附加叙述，记录，应采用附加叙述，记录，应采用附加叙述，为便于查对应为便于查对应为便于查对应为便于查对应将错误之处划线而不是涂

17、黑，在旁边写将错误之处划线而不是涂黑，在旁边写将错误之处划线而不是涂黑，在旁边写将错误之处划线而不是涂黑，在旁边写上正确的内容、理由、改正日期。上正确的内容、理由、改正日期。上正确的内容、理由、改正日期。上正确的内容、理由、改正日期。n n应有当事者签名。应有当事者签名。应有当事者签名。应有当事者签名。27283.编码编码n人工编码n自动编码技术n字典:MedDRA,WHO-ART,ICD,COSTART4.数据的质量控制数据的质量控制n数据跟踪n数据录入与确认n数据的核查n数据问题表:电脑程序检查295.数据录入前后的核查数据录入前后的核查临床数据的核查由有资格的医学核查员进行n检查和评估复

18、杂的临床数据，发现数据中的细微差别n对数据管理员的评估进行质量控制检查6.数据录入数据录入 建立数据库建立数据库30建库录入前的工作建库录入前的工作n参与参与CRF的设计的设计n了解了解CRF内容，提出建议内容，提出建议nCRF结构设置的合理性结构设置的合理性n避免项目空缺避免项目空缺n一致性相关项目的设置一致性相关项目的设置n工作的连续性工作的连续性31数据库的建库数据库的建库n数据命名与编码数据命名与编码n建立数据字典或编码说明书建立数据字典或编码说明书n建立数据库建立数据库32数据编码与命名数据编码与命名n变量（字段）命名变量（字段）命名n由项目名称的汉语拼音字母（英文字母）及数字组由项

19、目名称的汉语拼音字母（英文字母）及数字组成前缀成前缀n观测时点顺序码观测时点顺序码n n例如：例如：例如：例如：ZZ1_0,ZZ1_1,ZZ1_2ZZ1_0,ZZ1_1,ZZ1_2n变量值的编码变量值的编码 编码：用数字代替文字内容，以便录入和统计编码：用数字代替文字内容，以便录入和统计 分析分析n分类资料分类资料n计量资料计量资料33n数据文件的命名数据文件的命名n数据库命名，如数据库命名，如WTJN.DBFn检查程序，如检查程序，如WTJN.CHKn分析程序，如分析程序，如WTJN.PRGn记录文件，如记录文件，如WTJN.LOGn结果文件，如结果文件，如WTJN.RSTn采用相同前缀的方

20、法命名同一研究的所采用相同前缀的方法命名同一研究的所有数据文件有数据文件34建立数据字典或编码说明书建立数据字典或编码说明书n项目内容及变量命名项目内容及变量命名n各个变量值编码意义各个变量值编码意义n变量（字段）与另一变量（字段）的变量（字段）与另一变量（字段）的逻辑关系逻辑关系n变量的转跳（变量的转跳（Skip）关系关系n变量取值范围或基本情况变量取值范围或基本情况35XXX 药物临床试验病例报告表编码本药物临床试验病例报告表编码本(1996年年7月月)GR,1,2,N:组别组别:1一号组一号组 2二号组二号组BH,3,4,N:编号编号:10013121SEX,7,1,N:性别性别:1男男

21、 2女女 AGE,8,3,N:年龄年龄MZ,11,1,N:门诊与住院情况门诊与住院情况:1门诊门诊 2住院住院BC1,12,3,N:反复发作反复发作(月月)BC2,15,2,N:近期发作近期发作(月月)XY,17,2,N:西医诊断西医诊断:十二指肠溃疡十二指肠溃疡(活动期活动期)ZY,19,2,N:中医辨证中医辨证:1寒热错杂证寒热错杂证 2寒热错杂证兼气滞证寒热错杂证兼气滞证 3寒热错杂证兼气滞血瘀证寒热错杂证兼气滞血瘀证YF,21,2,N:诱发因素诱发因素:1受寒受寒 2情志不舒情志不舒 3饥饥 4饱饱 5生冷生冷 6烟烟 7酒酒 8过劳过劳HJ,23,2,N:缓解因素缓解因素:1得食得食

22、 2减食减食 3不食不食 4得温得温 5得冷得冷 6休息休息 7矢气矢气 8排便排便 9按压按压EFFECT1,25,2,N:中医证候疗效中医证候疗效:1临床痊愈临床痊愈 2显效显效 3有效有效 4无效无效EFFECT2,27,2,N:胃镜疗效胃镜疗效:1临床痊愈临床痊愈 2显效显效 3有效有效 4无效无效DRUG,29,1,N:是否用药是否用药:1是是 2否否SYA0,30,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(治疗前治疗前)SYA1,31,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后1周周)SYA2,32,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗

23、后2周周)SYA3,33,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后3周周)SYA4,34,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后4周周)SYA4T,35,1,N:胃脘疼痛胃脘疼痛:分为分为0到到3级级(停药后停药后4周周)SYB0,36,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(治疗前治疗前)SYB1,37,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后1周周)SYB2,38,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后2周周)SYB3,39,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗

24、后3周周)SYB4,40,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(治疗后治疗后4周周)SYB4T,41,1,N:胃脘部压痛胃脘部压痛:分为分为0到到3级级(停药后停药后4周周)36建立数据库建立数据库n熟悉数据库软件操作熟悉数据库软件操作n根据根据CRF和数据编码和数据编码/数据字典数据字典n合理设置变量（字段）类型和宽度合理设置变量（字段）类型和宽度n合理设置变量（字段）取值范围合理设置变量（字段）取值范围n合理设置变量（字段）转跳合理设置变量（字段）转跳（Skip）37数据录入数据录入n二次录入二次录入n同人不同时间同人不同时间n不同人不同人n校对录入校对录入n自动扫描录入自动

25、扫描录入n软件支持软件支持38数据录入数据录入n n基本要求基本要求n n必要的岗位培训和录入前培训必要的岗位培训和录入前培训必要的岗位培训和录入前培训必要的岗位培训和录入前培训n n熟悉数据库录入操作熟悉数据库录入操作熟悉数据库录入操作熟悉数据库录入操作n n熟悉数据录入的熟悉数据录入的熟悉数据录入的熟悉数据录入的SOPSOPSOPSOPn n熟悉熟悉熟悉熟悉CRFCRFCRFCRF的各个项目结构、编码等的各个项目结构、编码等的各个项目结构、编码等的各个项目结构、编码等n n质量控制质量控制39n n录入的质量控制录入的质量控制n n岗位培训；岗位培训；岗位培训；岗位培训；n n录入过程发现

26、问题或意外情况，应做录入过程发现问题或意外情况，应做录入过程发现问题或意外情况，应做录入过程发现问题或意外情况，应做好登记好登记好登记好登记(问题查询表问题查询表问题查询表问题查询表)并及时报告，以并及时报告，以并及时报告，以并及时报告，以便迅速处理问题；便迅速处理问题；便迅速处理问题；便迅速处理问题；n n抽查部分病例报告表，了解录入质量，抽查部分病例报告表，了解录入质量，抽查部分病例报告表，了解录入质量，抽查部分病例报告表，了解录入质量，分析并处理存在的问题。分析并处理存在的问题。分析并处理存在的问题。分析并处理存在的问题。40n n录入数据的复查录入数据的复查n n首先，可以编写程序对数

27、据库中的数据进行一致首先，可以编写程序对数据库中的数据进行一致首先，可以编写程序对数据库中的数据进行一致首先，可以编写程序对数据库中的数据进行一致性检查，包括各变量的可能取值范围及它们之间性检查，包括各变量的可能取值范围及它们之间性检查，包括各变量的可能取值范围及它们之间性检查，包括各变量的可能取值范围及它们之间的逻辑关系。的逻辑关系。的逻辑关系。的逻辑关系。n n然后，做简单的描述性统计，分析变量的频数分然后，做简单的描述性统计，分析变量的频数分然后，做简单的描述性统计，分析变量的频数分然后，做简单的描述性统计，分析变量的频数分布表、最大值、最小值、百分位数、茎叶图、盒布表、最大值、最小值、

28、百分位数、茎叶图、盒布表、最大值、最小值、百分位数、茎叶图、盒布表、最大值、最小值、百分位数、茎叶图、盒形图等以发现异常值。形图等以发现异常值。形图等以发现异常值。形图等以发现异常值。n n列出存在问题的病例报告表清单，依次进行重录，列出存在问题的病例报告表清单，依次进行重录，列出存在问题的病例报告表清单，依次进行重录，列出存在问题的病例报告表清单，依次进行重录，如属原始数据的问题应返回给临床医师或资料收如属原始数据的问题应返回给临床医师或资料收如属原始数据的问题应返回给临床医师或资料收如属原始数据的问题应返回给临床医师或资料收集者进行查对。集者进行查对。集者进行查对。集者进行查对。n n随机

29、抽查。随机抽查。随机抽查。随机抽查。41n质量控制，发现极端值质量控制，发现极端值n以以均数均数2个标准差个标准差作为作为上、下警戒值；上、下警戒值；n以以均数均数3个标准差个标准差作为作为上、下控制值。上、下控制值。427.数据整理数据整理 在进行了以下的步骤以后进行数据的整理并且传送至最终的数据库：n有问题数据得到了解决n数据录入已完成并得到确认或已抽样进行质量控制n所有有关安全性和有效性的主要数据都进行了质量控制核查n所有与研究方案不相符的事件都进行了报告和分类，并且澄清了相关的影响438.设盲数据核查与数据库锁定设盲数据核查与数据库锁定 在确认了资料的真实性，盲态数据核查完成后，进行锁

30、定，最后分析n与研究者一起进一步明确分析的目的并且明确分析的顺序n接受数据库并对资料进行初步的分析n进行初步数据分析(IDA)n为最后的分析制定草案写成或修改统计分析计划书(SAP)44n数据库核查完毕应进行锁定数据库核查完毕应进行锁定n防止误操作防止误操作n防止未经授权的修改防止未经授权的修改459.数据列表数据列表 准备一份临床研究报告所需要的数据列表10.数据的传输和存档数据的传输和存档 将数据传输给n申办者n统计人员n法规管理部门,如电子数据的呈递46资料保存资料保存n(1)原始病例报告表格的保存原始病例报告表格的保存n 归类n 编号n 便于检索、查找47(2)(2)电子数据文件的保存

31、电子数据文件的保存n n所有电子数据文件（包括数据库、检查程序、所有电子数据文件（包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明文件等）分析程序、分析结果、编码本和说明文件等）应分类保存，除数据库外的有关文件，最好能应分类保存，除数据库外的有关文件，最好能以硬拷贝保存。以硬拷贝保存。n n登记相关数据文件保存的物理位置（计算机路登记相关数据文件保存的物理位置（计算机路径）。径）。n n数据清理完毕，数据库应加密或防止未经授权数据清理完毕，数据库应加密或防止未经授权者接触数据，以只读属性保存以防被误写，并者接触数据，以只读属性保存以防被误写，并应有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上。应有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上。n n所有存储数据文件的介质应注意妥善保存，防所有存储数据文件的介质应注意妥善保存，防止损坏。止损坏。48