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1、实验室管理与风险评估1实验室过程模型2实验室管理模型3实验室重要性与风险控制重要性原材料和药物的定性和定量都是依靠实验室的测试原材料和药物的质量和产品的发放都是依据测试的结果和数据实验室测试数据的质量是直接关系到消费者的身体健康实验室测试数据的可靠性/可信度是和公司的生产进度名誉与生存直接相联4实验室重要性与风险控制5本次课题内容实验室QMS建设实验团队建设与风险控制实验室设计与风险控制实验过程管理与风险控制 取样 样品管理 实验管理 留样管理 持续稳定性实验 OOS/OOE/OOT 实验物料管理与风险控制 试液试剂管理 标准品对照品的管理 实验仪器管理与风险控制 实验仪器验证 实验仪器校准6

2、实验室 QMS体系建设新版GMP对于体系建设的要求第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。7实验室 QMS实验室质量管理（QM）通过实验室质量管理体系（QS）来进行操作构成实验室质量管理体系的质量活动制定质量方针和目标质量策划设计质量控制实施过程质量保证质量审核与评价质量改进8实验室QMS质量目标 提高检验准确性，降低误检风险 OOS/OOE 控制能力9实验室QMS质量策划 人员 制度 设施 物料 过程控制第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。10实验团队新版GM

3、P对实验团队的要求 第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。11实验团队管理的风险点12实验团队组织构架13实验室管理者实验室管理者能力高低决定一个实验室水平的高低风险等级：高风险14实验人员是否有能力完成相应的实验 知识 经验是否有足够的人员完成相应的实验 一定人员不等于足够人员 人员代替培训 培训上岗 定期专业培训与专业考核15实验室记录管理与控制及时性及时性 及时记录 电子数据：是由分析员和仪器产

4、生的原始数据，这类数据是不可以补记的。在电子数据基础上获得的，比如从原始数据上得出的计算结果和结论，这些信息不是原始数据，可以补记，但应注明所引用的原属数据的出处。16实验室记录管理与控制时间顺序一致性 原始数据记录的日期顺序与记录本的页数相吻合，这要求与文件记录的及时性是一致的。完整性 未实施连码设计 未装订成册管理 空页和空白行数的处理17实验室记录管理与控制发放与归档 改错：若发现了书写错误（包括错别字），应用单线划掉、改正、写上原因、签名缩写和日期。未采用不同于印刷体颜色进行填写 记录、标签受控发放归档 受控管理 批档案18实验室记录管理与控制电子数据管理 第一百六十三条 如使用电子数

5、据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当有他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。19实验室记录管理与控制文件/记录是否以电子文件形式？是是是必须遵守法规是否是原始的文件/记录？是否受其它法规的约束？是无须遵守法规否否否20实验室记录管理与控制电子数据管理 计算机系统的验证 审核踪迹 所有涉

6、及到建立，修改，或取消电子记录操作的踪迹，踪迹信息应由计算机留存，特定人员不允许取消踪迹信息。电子签名 建立电子签名前使用者必经核实，使用者密码必须经常更换，电子签名的过程也必须经过验证，这样电子签名和手迹签名有等同的法律效果。21实验管理取样新版GMP对取样的要求 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1、经授权的取样人；2、取样方法；3、所用器具；4、样品量；5、分样的方法；6、存放样品容器的类型和状态；7、取样后剩余部分及样品的处置和标识；22实验管理取样 8、取样

7、注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9、贮存条件；10、取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。23实验管理取样取样 抽样就是指根据既定目的，从全部产品中抽取部分样品所制定的操作过程。其操作是十分重要的。对整体上的一个有效的结

8、论，是不可以通过对一个不具有代表性的样品的检验来获得的。因此，正确取样是质量保证系统的一个关键部分。高风险24实验管理取样取样程序 取样人 取样区域和工具 取样计划 取样技术 取样标示与包装 样品标示与包装 取样记录25取样风险点26实验管理取样取样程序 由于取样过程中如果操作不规范，一方面会造成取样不具备代表性，进而影响分析检验结果的可信度，另一方面取样有可能对物料产生污染，对药品质量构成威胁，因此各国对取样都有相关规定。欧盟在附件8起始物料和包装材料的取样中队取样程序制订了详细的操作规范。WHO在规范要求以及其39次报告里面对取样也有专门要求。我国在新版GMP中对取样程序方面有了明确的规定

9、，比98版是一个很大的进步。27取样样品的分类被抽取的样品可能属于下面的分类 用于最终药品生产的起始物料 生产过程中的中间产品（比如片剂或胶囊用颗粒）药品（包括包装前后的半成品）内外包装材料 清洗剂或消毒剂和其他工艺中需要的试剂28取样人员取样的人员：QA、QC或者经培训合格的授权人培训内容应该包括：取样计划 书面取样规程 取样技术和设备 交差污染的风险 不稳定和/或无菌原料的取样注意事项 目视检查原料、容器和标签的重要性 观察异常和不正常情况的重要性 安全与健康防护29取样区域取样区域：应尽可能在的专门区域或场所完成取样，其暴露级别应与生产级别一致。大容器中、散装产品取样应该在仓库中被隔离的

10、、封闭空间进行，以降低容器中残留物质或样本导致的污染风险（比如粉尘）以及交叉污染的风险。有些物料应在特殊的或专用的环境下抽样（比如抽样时应避免环境中的灰尘或微粒对样本的污染，例如气雾剂阀门，激素和青霉素类产品）。30取样器具铲式取样器 从小容器中抽取固体样本采用铲子或铲式取样器。取样器形状：圆形的取样器更好。取样器大小：相对于被抽取的样本颗粒，如果铲式取样器太小，由于大颗粒的滚落而未被抽到并可能导致检测结果的偏离。反之，如果铲子太大，会抽取到不必要的过量样本。31取样器具操作注意事项：每次抽样动作应取到相当于取样器体积的样本并转移至样本容器中。避免在转移药品样本时3碰撞铲式取样器，因为这样的动

11、作可能会引起样本的分离。32取样器具汲液管：液体和外用制剂的抽样材质：由聚丙烯或不锈钢等惰性材料制成。33取样器具加重器具从大的罐或容器中取样，可以用带有重物的容器。容器设计成可以在需要的深度打开，绳索上的标识用来确定取样容器是否达到规定的取样深度。34取样器具管式抽样器当从深容器中取固体样本时，可以用该抽样器。当它插入静态粉末中的时候，取样器将会携带上层药品到底层。影响的程度取决于抽样器被插入时的方式：平稳、快速或扭动。35取样器具简易袋包装取样器 简易袋包装取样器是袋装产品最普遍使用的抽样工具。通常取样器最大外部直径有大约12mm，但也能达到25mm的直径。要获得一个具有良好代表性的样本，

12、抽样器的长度应为4045cm。36取样器具37取样器具取样辅助工具：对于低粘度的液体样品，需要各种配有洗耳球的洗液管、被子或烧杯、取样勺、漏斗；应包括刀、钳子、锯、锤子、扳手、除尘器（真空吸尘器更好）、密封包装用材料（如密封胶带）；还包括不干胶标签用来标识包装或者容器中已被取出的内容物。38取样器具取样工具注意事项：所有的取样工具和器具应采用惰性材料制成，应避免使用玻璃制品。取样工具保持专用。取样工具应保持严格的洁净度，在使用后或再次使用前应该用水或适当的溶剂进行彻底清洗并干燥。无菌取样工具应进行灭菌或者除去热源物质。所有取样工具和设备的清洗步骤应有程序文书并记录清洗过程。应证明抽样工具清洗程

13、序的适用性。39实验室设计第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。第六十六条 处理生物样品或放射类样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。40实验室设计风险41实验室区域布局有足够的场所，以满足各项实验的需求。送检样品的接受与贮存区；试剂、标准品的接受与贮存区或试

14、剂仓库；清洁洗涤区；特殊作业区：如通风橱等；留样观察室；分析实验室（仪器分析、化学分析、生物分析）；无菌实验室（包括阳性对照室）、微生物限度实验室；数据处理、资料储存区；办公室；人员用室，例如更衣室和休息室。42实验室特殊功能间实验功能间要求如下:仪器室应有能避免干扰仪器正常功能的设施，例如天平室是否有防震措施？实验室的库存区的安全要求是否与所储存物料的性质，如易燃易爆、腐蚀等是否有相应的通风设施？安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时不得少于0.4m/s；实验室应能提供良好的工作环境。除无菌室和微生物限度检查室外，可以设置舒适性空调系统，制定并执行书面的清洁、保养、维修规

15、程，以保持实验室的清洁、整齐；是否设计实验室“三废”的防护和处理装置？43实验室文件的建设新版新版GMP对实验室文件的要求对实验室文件的要求第二百二十一条 质量 控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录;3.检验操作规程和记录(包括检验记录和实验室工作记事薄);4.检验报告或证书;5.必要的环境监测操作规程记录和报告;6.必要的检验方法验证报告和记录;7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。44实验室文件的建设（二）每批药品的检验记录应当包括中间产物、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯

16、该批药品所以相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。45实验室文件建设的风险点46实验室设计第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他

17、外界因素的干扰。第六十六条 处理生物样品或放射类样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。47实验室设计风险48实验室区域布局有足够的场所，以满足各项实验的需求。送检样品的接受与贮存区；试剂、标准品的接受与贮存区或试剂仓库；清洁洗涤区；特殊作业区：如通风橱等；留样观察室；分析实验室（仪器分析、化学分析、生物分析）；无菌实验室（包括阳性对照室）、微生物限度实验室；数据处理、资料储存区；办公室；人员用室，例如更衣室和休息室。49实验室特殊功能间实验功能间要求如下:仪器室应有能避免干扰仪器正常功能的设施，例如天平室是否有防震措施？实验室的库存区的安全要求是否与所储存物料的性质，如易燃易爆、腐蚀等

18、是否有相应的通风设施？安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时不得少于0.4m/s；实验室应能提供良好的工作环境。除无菌室和微生物限度检查室外，可以设置舒适性空调系统，制定并执行书面的清洁、保养、维修规程，以保持实验室的清洁、整齐；是否设计实验室“三废”的防护和处理装置？50实验室文件的建设新版新版GMP对实验室文件的要求对实验室文件的要求第二百二十一条 质量 控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录;3.检验操作规程和记录(包括检验记录和实验室工作记事薄);4.检验报告或证书;5.

19、必要的环境监测操作规程记录和报告;6.必要的检验方法验证报告和记录;7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。51实验室文件的建设（二）每批药品的检验记录应当包括中间产物、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所以相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。52实验室文件建设的风险点53实验室文件构架54实验室文件构架55实验室记录新版GMP对批检验记录要求（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批

20、号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；56实验室记录8.检验日期9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；57实验室记录实验室记录设计

21、实验室记录设计 实验前的确认 物料 仪器 环境（有特殊要求）实验过程实验结束后的清洁58实验室记录管理与控制59实验室记录管理与控制原始性 记录是汇总表 誊抄记录 私人笔记本不受控制60实验室记录管理与控制永久性永久性 必须用黑色或蓝色墨水圆珠笔 不允许用铅笔和涂改液 对仪器热敏纸记录原始数据的要求真实性真实性 假记录 杜撰记录 二人复核记录61取样计划理想状态下：应检查每个样本个体保证其完整性，同时检查容器是否遭到损坏。应检测内容物的均匀性并进行适当的鉴别确证试验。应从未经混合的样本中，在选定的样本层，从不同的点取样进行均匀性检查。但当理想状态不可能实现或者根据抽样目的进行修订时，应该随机从

22、总体中选取几个样本。62取样计划WHO指导原则63取样计划WHO指导原则n计划适用范围：抽检的物料被认为是均匀的，并且来源可靠取样部位：可以从容器的任意部位取样（通常是最上面的一层）取样件数：n=1+N（N是从货物中抽样的样本单位数，n是计算值的修约值。从容器中抽样时，容器的数量有一个最小值，比如：如果N小于等于4，应从每一个容器中抽样。）样本制备：样本分别置于不同的容器中。按照相关质量标准，由质控实验室对物料的外观进行检查，并对每个原始样本进行定性鉴别。如果各个鉴别检测结果相同，可将原始样本合并为最终的混合样本，从混合样本取样制备分析用样本，剩余的作为留样保存。注意：生产企业的控制实验室，对

23、药品的起始物料进行分析以便决定是否接受该物料时。不推荐使用n计划。64取样计划WHO指导原则p计划适用范围：物料均匀，来源可靠，而且抽样的主要目的是对样本进行鉴定时的抽样。取样件数：p=0.4N（N是样本单位的数量。P值就是将计算值修约到下一个最高的整数）。样品制备：从N个样本单位中分别取样并且分别置于不同的容器中。将原始的样本递交到质量控制实验室。目视检查其同一性（可以采用简便的方法）。如果检查结果表明各原始样本具有同一性，将原始样本进行适当的合并后，形成P个最终样本。65取样计划WHO指导原则r计划适用范围：适用于当物料的均匀性受到怀疑，或者样本来源不知名的企业或公司时的抽样。取样件数：r

24、=1.5N(N是样本单位的数量，r值就是将计算值修约到下一个最高的整数。)样品制备：从N个样本单位中分别取样并且分别置于不同的容器中。将这些原始的样本递交到质量控制实验室并进行鉴定。如果 鉴别结果表明各原始样本具有同一性，随机抽取r个样本并分别检测。如果结果表明各种样本相同，那么将r个样本合并作为留样。66取样计划之一般原则 起始原料：中华人民共和国专业标准ZBC1000110007-89(参照)被YY/T0188.1-95(药品检验操作规程)设总件数为X当X3时，每件取样；X300时，按x+1随机取样；X300时，按x/2+1随机取样；67取样计划化学试剂化学试剂抽样（GB619-88）（注

25、：超过1000时，按1%采样）68取样计划中药材取样中药材取样原则 药材总包装件数不足5件的，逐件取；5-99件，随机取5件；100-1000件，按5%比例取样；超过1000件，超过部分按1%比例取样；贵重药材，不论包装多少均逐件取样；69取样计划中药材取样中药材取样原则：对破碎的、粉末的或者大小在1CM以下的药材，可用采样器（探子）抽取样品；每一包件至少在23个不同部位各取1份样品；包件大的应从 10CM以下的深处在不同部位分别取样70取样计划中药材取样每一包件的取样量：一般药材抽取100500g粉末状药材取样2050g贵重药材取样510g对包件较大或个体较大的药材，可根据实际情况抽取有代表

26、性的样品71取样计划中药材取样将抽取的样品混匀，即为样品总量。若抽取样品超过检验用量，可以按四分法再取样，即将所有的样品摊成正方形，依对角线划“x”，使其四等份，取用对角两份；反复操作，直到最后样品够检验及留样用。一般最终取样量不少于检验所需的4倍量72取样计划包装材料取样由于包装材料的不均一性，对其的取样，要考虑如下因素：批量、质量要求、原料的性质（如内包装材料和/或印刷包装材料）、生产方法、以及根据审核对生产商的质量保证系统的了解。目的：确保接收的样本不符合规定的概率最小。取样方法：GBT2828.1-2003/ISO2859-1：199973取样计划中间产品取样非无菌样品取样参照一般取样

27、原则开始和结束无菌样品取样无菌检验项目应每个容器进行取样74取样技术-起始物料对一个整批的原料或辅料的鉴别，只能通过对每一个容器进行取样，并对每个样品分别进行鉴别试验才能保证。在已经对所以容器的标签进行过系统验证，保证所有标签正确的情况下，可以对部分的容器进行取样（欧盟内要求）75取样技术-起始物料此验证至少要包括如下方面：生产商和供应商的性质和状况，以及他们对制药工业方面的GMP要求的理解；原辅料生产商的质量保证系统；原辅料的生产条件；原辅料和用于生产的产品性质76取样技术-起始物料经过验证的规程可以允许对如下原辅料免除对每一个容器进行鉴别试验：从单一产品生产的生产产商或工厂里采购的产品；原

28、辅料是直接从生产商采购或保持生产商的原包装，前提是此生产商具有信任的历史，和对生产商的质量保证系统由采购方（药品生产商）或正式委托的认证机构进行定期审核。77 对规程进行验证是不合适的：原辅料是由中间商供给，生产商不清楚或没有进行审核；原辅料是注射剂用；78取样技术中间产品中间产品在储存可能有分离或分层的风险（浸膏、挥发油）；取样操作环境影响；无菌取样内包装样品取样：密封性实验应分开取样灭菌样品取样：最冷点取样过滤品取样：过滤终点取样79取样技术成品成品独立包装用于重量差异、装量差异和含量均匀度测定可以要求相当数量的样本数如果进行无菌检查也可要求较多的样本个数两个独立的分析用最终样本应取自不同

29、的抽样包装单位80取样计划产品取样生产现场取样灭菌后待包装取样（最冷点取样）包装现场取样库房取样GBT2828.1-2003/ISO2859-1:1999遵循一般采样原则81取样计划起始物料均匀物料：在物料的任意部分取出作为样本。不均匀物料：特殊工具取代性样品采用经过验证的程序在取样前，恢复物料的均匀性。分层的液体可以通过搅拌解决均匀性问题；液体中的沉淀可以通过温和的升温和搅动使溶解对药品性质没有充分了解以及与货物收件人没有进行充分讨论的情况下，不应尝试上述干预措施。同一时间来的不同批号的物料，应分别取样检验82取样技术-起始物料超时保存或运输过程中暴露在极端温度下会发生样品不均的变化，样本的

30、不均匀特征：结晶、颗粒或者粉末状固体物质在晶型、形状，大小或颜色方面的不同；具有引湿性的物质外表的潮湿程度；液体或半液体药品中出现药物的固体沉淀；液体药品的分层对于发生上述现象的物质，还应从剩余的形状正常物质中再抽取性质相同的样本分别进行检测。应避免将不同部位抽取的样本进行合并，因为这样会掩盖样品的污染、低效价（或含量）和其他质量问题。83取样技术包装材料对于不同质情况，要采用随机抽样方法，考虑集中抽样并参考下面所列的因素：包装材料在不同的时间生产或由不同的机器制造由同一台机器在不同配置下生产采用不同来源的原理生产的包装材料生产过程中的质量变化（比如器壁厚度、颜色变化、文字清晰度或印刷板的更换）内包装材料取样考虑样品污染84Thank you!85