《罗素伐他汀钙》PPT课件

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1、罗素伐他汀钙 目前效果最好，安全性好的降血脂药物，阿斯利康公司年销售额60亿$。 项目组进行工艺研发，已完成数批中试生产。公司首家获得原料和制剂生产批件，于2008年上市销售。 申请合成专利2项，其中一项获得国家创新专利二等奖。 未改进的合成路线简介母核合成 1.异丁酰氯（中间体A1）的制备 OHO ClO 2.异丁酰乙酰乙酸乙酯（中间体A2）的制备 ClO OO O OO OO+ 3.异丁酰乙酸乙酯（中间体A3）的制备 OO OO OOO 4.2-异丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体A4）的制备 OOO F CHO F OOO+ 5.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基硫代嘧啶-5

2、-乙酯（中间体A5）的制备 F OOC2H5O NH2 S NH N NCOOC2H5SCH 3 F+ 6.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶-5-乙酯（中间体A6）的制备 N NCOOC2H5SCH3F N N COOC2H5 SO2CH3 F 7.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯（中间体A7）的制备 N NCOOC2H5SO2CH3F N NCOOC2H5NHCH3 F 8.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯（中间体A8）的制备 N NCOOC2H5NHCH3F N NCOOC2H5NCH3F SO2CH3 9.

3、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醇（中间体A9）的制备 N NCOOC2H5NCH3F SO2CH3 N NCH2OHNCH3F SO2CH3 10.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醛（中间体A）的制备 N NCH2OHNCH3F SO2CH3 N NNCH3F SO2CH3CHO 边链的合成 1.1,3-丙酮二羧酸（中间体B1） OHHOOC COOHCOOH HOOC COOHO发烟硫酸 2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯（中间体B2） HOOC COOHO H5C2OOC COOC2H5O 3-羟基戊二酸二乙酯（中间体

4、B3 ） H5C2OOC COOC2H5O H5C2OOC COOC2H5OH 4. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸二乙酯（中间体B4） H5C2OOC COOC2H5OH H5C2OOC COOC2H5O Si 5. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基环戊二酸酐（中间体B5） H5C2OOC COOC2H5O Si OO OO Si 扁桃酸苄酯 OH COOH OH COOK OH COOCH2Ph 6. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸扁桃酸苄基酯（中间体B6） 6a: R1= OTBDMS, R2=H 6b: R2= OTBDMS, R2=H OO OO Si OH CO OCH2PhO

5、HO O C R1 R2 O CO O CH 2PhPh + 7.(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸-(R)-扁桃酸苄基酯（中间体B7） 6a (3R,2R) OHOOCR1 R2O COOCH2PhPh OHOOCR1 R2O PhCOOH 8. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸-1-甲酯（中间体B8） OHOOCR1 R2O PhCOOH HOOCR1 R2O OMe 9. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基-5-氧戊酸甲酯甲氧基酸酐（中间体B9） H O O CO SiTB D M O O M e O SiTB D MO O M eO OOM eO氯 甲 酸 甲

6、 脂 10. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基-5-氧-6-三苯基膦庚酸甲脂（中间体B） OSiTBDMO OMeO OOMeO OSiTBDM O OMeOPh3P 甲 基三苯基膦溴 对接 1. 7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（TM1） N NNCH3F SO2CH3CHO OSiTBDM O OMeOPh3P N NNCH 3 F SO2CH3CH OOSiTBDM OO+ 2. 7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)

7、-6-庚酸甲酯（中间体TM2） N NNCH3F SO2CH3CH OOSiTBDM OO N N NCH3F SO2CH3CH OOH OO氢 氟酸 3.(+)-(3R,5S)- 7-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸甲酯（中间体TM3） N NN C H 3F S O 2 C H 3C H O OH OO N NN C H 3F S O 2 C H 3C H OH OOO H 4. (+)-(3R,5S)- 7-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸钠（中

8、间体TM4） N NN C H 3F S O 2 C H 3C H OH OOO H N NN C H 3F S O 2 C H 3C H OH O N aOO H 5.(+)-(3R,5S)-双7-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸钙（瑞舒伐他汀钙）(TM) N NNCH3F SO2CH3CH OH O-(Ca2+)1/2OOH N NNCH3F SO2CH3CH OH ONaOOH 改进后的路线 边链的合成 1.氧化 OOH OHOH OHO H2O2K2CO3 OH COOKOHOH 卤代、酯化 OH COOKOHOH

9、 BrH AcOHCH3OH Br OHBr COOCH3 还原脱溴 Br OHBr COOCH3 H2Pd/c Br OH COOCH3 取代 Br OH COOCH3 AcOK ACO OH COOCH3 缩合 ACO OH COOCH3 LiCH2COOt-Bu ACO OH COOt-BuO 选择性还原ACO OH COOt-BuO ACO OH COOt-BuOH 丙酮叉保护ACO OH COOt-BuOH ACO O COOt-BuO (CH3)2C(OCH3)2CH3SO3H 水解 ACO O COOt-BuO OH O COOt-BuO base 氧化 OH O COOt-Bu

10、OO COOt-BuOOHC 母核的合成改进 1.以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸乙酯为原料，经前面介绍过的多步反应得到母核醇化合物 F CHO N NCH2OHNCH 3 F SO2CH3 卤代 N NCH2OHNCH3F SO 2CH3 PBr3 N NCH2BrNCH3F SO 2CH3 成膦化物 N NCH2BrNCH3F SO2CH3 N NNCH3F SO2CH3POMeOMeO 对接 Wittig反应 N NNCH3F SO2CH3 POMeOMeO O COOt-BuOOHC N NNCH3F SO2CH3 COOt-BuO O+ 脱保护 N NNCH3F SO2CH3 COOt-BuO O N NNCH3F SO2CH3 COOt-BuOH OHacid 水解、成钙盐 N NNCH3F SO2CH3 COOt-BuOH OH N NNCH3F SO2CH3 CH OH O-(Ca2+)1/2OOH