抗阿尔茨海默病药物研发进展

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1、阿尔茨海默病(Alzheimer s disease AD )是一种常见的神经退行性疾病， 为痴呆的一个亚型，约占所有痴呆的60% 70%。AD患病人数众多，据世界 卫生组织(WHO) 2017年发布的最新数据统计，目前全球约有4 700万痴呆 患者，每年新增病例990万。柳叶刀(The Lance) 2010年报道的统计数 据显示，我国痴呆患者人数约有919万，居世界首位；2015年世界阿尔茨海 默病报告预估，至2030年我国痴呆患者将增至1 600万。AD给患者、家庭、 社会和医疗带来沉重负担，2015年全球用于AD患者治疗总费用高达8 180亿 美元 ，但目前尚缺乏有效的治疗手段和药物。

2、1AD的发病机制不明，呈现多种病理特征，包括p-淀粉样蛋白(amyloid-p protein , Ap)聚集生成老年斑(senile plaque ,SP), Tau蛋白高度磷酸化聚 集生成神经纤维缠结(neurofibrillary tangle , NFT )，胆碱能神经递质减少、 Ca 失衡、氧化应激、线粒体功能损伤及神经炎性反应，以致出现突触神经病变、 2+认知障碍，并伴随情绪问题等。现用于 AD 临床治疗的乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase , AChE )抑制剂多奈哌齐(donepezil , 1)、利斯的明 (rivastigmine , 2 )、加兰他敏

3、(galanthamine , 3 )、石杉碱甲(huperzine A,4), N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl D-Aspartate , NMDA )受体拮抗剂 美金刚(memantine , 5 )以及Ca?通道抑制剂尼莫地平(nimodipine ,6)、 氧化还原酶抑制剂艾地苯醌(idebenone , 7 )仅能在一定程度上缓解症状，而 无法阻止AD疾病进程。目前，抗AD药物研发面临着巨大困难。据统计,20022012年全球抗AD 药物研发成功率仅为0.4% ;截至2018年4月底，科睿唯安Cortellis数据库TM 调研结果显示：研发终止的抗AD药物超过1 000个。

4、尽管如此，全球制药企业 和科研人员仍在为抗AD药物的研发不懈努力，抗AD药物的研发进展也备受各 界关注。据Cortellis数据库统计，现有197个抗AD药物处于临床研究阶段，TM其中小分子占69%生物药主要集中在基于AP和Tau蛋白等机制开发的药物。皿期临床在研抗AD药物27个(其中小分子药物17个)，多集中于减少脑内 AP含量等机制，包括抑制AP单体、寡聚体或沉淀生成，增加AP清除，此外还 有作用于Tau蛋白、蛋白激酶C ( protein kinase C, PKC )、晚期糖基化终产 物受体(receptor for advanced glycation end products ,

5、RAGE )、5-羟色 胺(5-hydroxytryptamine , 5-HT )受体等靶点。口期临床在研抗AD药物有 88个(小分子药物62个)、I期临床在研抗AD药物有82个(小分子药物56 个)，口期和I期临床抗AD药物的作用方式相对增加。本文根据药物作用靶点和机制，包括减少AP、平衡Tau蛋白、调节神经递质、平衡Ca水平、抗氧化应激、抑制炎性反应、调节糖代谢和激素水平等，对 2+目前抗AD小分子药物临床研究的新进展进行综述。1以卩淀粉样蛋白为靶点的药物A0 是由 0-分 泌酶(0-secretase ,BACE )和 y-分泌酶(Y-secretase ) 切割淀粉样前体蛋白(amy

6、loid-0 protein precursor ,APP )得到的一个肽段。 A0聚集生成的斑块和可溶性单体可导致炎症反应、氧化应激，造成神经元功能 失调而死亡，最终导致认知功能障碍，此即为蛋白级联假说 。蛋白级联假说是720多年来抗AD药物研发的主要支撑理论之一，然而多个减少脑内A0药物口、 皿期临床试验失败对该假说带来极大冲击。继2016年11月，礼来公司的用于 清除可溶性A0的单抗药物solanezumab研发失败之后,2017年2月，默克8公司的BACE抑制剂verubecestat ( 8 )也宣告无效，与此前礼来公司的Y-分 9泌酶抑制剂司马西特(semagacestat )、M

7、yriad Genetics公司的y-分泌酶调 节剂tarenflurbil、辉瑞及强生公司的A0斑块单抗bapineuzumab等一样，这 些药物皿期临床试验均显示无法有效改善AD患者认知功能。OPKO Health公 司的A0聚集体生成抑制剂ELND-005 ( 9 )、凯斯西储大学(Case Western10Reserve University )的人0寡聚体清除增强剂bexarotene (10 )的口期临床 试验结果也显示与对照组无明显区别。究竟作用于A0是否是一个可行的药物治 疗途径值得深思。1.1卩-淀粉样蛋白生成抑制剂BACE是A0产生的一个关键酶，其抑制剂是多年来抗AD药物

8、研发的一个 主要方向。默克公司于2017年初终止了其BACE-1抑制剂verubecestat对轻 中度AD患者的皿期临床试验，该试验在1 958名患者中开展，持续78周，共 12和40 mg 2个剂量组。2018年披露的临床数据显示，尽管verubecestat可 减少脑内A0含量，但与对照组相比,verubecestat 2个剂量组的AD评定量表 -认知分量表(Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive section ,ADAS-Cog)及AD协作研究-日常生活能力量表(Alzheimer s DiseaseCooperative Stu

9、dy-Activities of Daily Living Scale, ADCS-ADLS )得分均无显著差异，无法减缓疾病进展，且高剂量组出现如皮肤疾病、发色改变等较多不 良反应。Verubecestat对轻度AD患者或潜在患病人群的皿期临床试验经数12据监测委员会(external Data Monitoring Committee , eDMC )评估其总体收益及风险后也于2018年2月被终止。杨森的JNJ-5486191K结构未披露)13以及诺华与安进共同开发的CNP-520 (结构未披露)，受试者为无症状但淀粉 样检查呈阳性或具有载脂蛋白E ( apolipoprotein E ,

10、 ApoE )纯合子的AD潜 在患者，作为预防性用药均于2015年进入皿期临床，现仍处于在研中。14-151.2卩-淀粉样蛋白寡聚体清除増强剂尼伐地平(nilvadipine , ARC-029 , 11 )是一个二氢吡啶类C拮抗剂， 用于高血压治疗。临床前研究发现J尼伐地平可减少小鼠脑内Ap的产生及蓄积， 并可在不影响血流状态下减缓具有轻度认知损伤的高血压患者的认知衰退功能。 由Archer公司开展的尼伐地平对轻中度认知损伤患者的皿期临床试验已完成, 结果仍有待进一步公布。尼伐地平的衍生物ARC-031自2008年一直处于I期 临床。甘露寡糖二酸(GV-971,结构未披露)是中科院上海药物所

11、与上海绿谷制 药通过筛选获得的国际首个靶向AP的寡糖分子，用于轻度AD患者治疗。口期 临床研究表明:GV-971安全性好，且能明显改善轻中度AD患者认知功能障碍。绿谷制药2018年7月宣布，GV-971的皿期临床试验已顺利完成，且结果 16显示 GV-971 在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期目标,具有显著的统 计学意义和临床意义 。172 以 Tau 蛋白为靶点的药物Tau蛋白是一种微管结合蛋白，主要存在于轴突中，起稳定微管的作用。高 度磷酸化的 Tau 蛋白从微管蛋白上脱离，在胞体中以双螺旋纤维及直纤维形式 形成聚集体NFT,破坏细胞骨架的稳定性，影响轴突生长、囊泡和细胞器转运以 及神

12、经传导等细胞功能 。182.1 激酶抑制剂当Tau激酶和磷酸酶的平衡被打破后，Tau蛋白高度磷酸化并异常聚集。19 其中，糖原合成酶激酶3p( glycogen synthase kinase-3p, GSK3p )可磷酸 化位点最多，并能导致线粒体功能失调，还可影响胆碱酯酶活性，是Tau蛋白磷 酸化激酶中较具研究潜力的一个。PKC可直接或间接抑制GSK3P。Blanchette Rockefeller神经科学研究所 及 Neurotrope BioScience 公司共同研发的 bryostatin-1( 12 )是一种 PKC 激 动剂，在轻中度AD患者中进行的口a期临床试验结果显示其安全

13、耐受，可明显 提高总PKC水平，AD患者使用3 h后简易智力状态检查量表(Mini-Mental Status Examination , MMSE )评分相比对照组显著提高。p38是一种促分裂 20素原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases, MAPK)，可磷酸化 tau蛋白、GSK3P，并参与炎性反应。一项由16名早期AD患者参与的为期12 周的口a期临床试验显示，p38抑制剂neflamapimod (VX-745,13 )能显著 提高情景记忆和学习能力。该抑制剂概念验证性口b期临床试验(REVERSE-21SD )于2017年12月启动，用于评价

14、neflamapimod逆转突触功能障碍提高 情景记忆能力 。22另外，作用于多种酪氨酸激酶的抑制剂masitinib正处于皿期临床研究阶段， 用于评价其在轻中度AD患者治疗中的安全性及疗效；nilotinib、saracatinib正 处于AD治疗的口期临床研究中。2.2 磷酸酶激动剂蛋白磷酸酶2A ( protein phosphatases 2A , PP2A)为调节Tau蛋白磷 酸化的主要磷酸酶，研究发现，在AD患者脑内PP2A活性明显减低，且与Tau 蛋白磷酸化程度呈负相关。由Velacor Therapeutics公司研发的VEL015( 14 )23是PP2A的激动剂，一项由36

15、名轻中度AD患者参与的口a期临床试验显示其 安全耐受，尽管VEL015试验组的认知水平与对照组无明显差异，弥散张量成像(diffusion tensor imaging , DTI)显示VEL015试验组脑部退化相对较少,24目前Velacor处于口期临床研究阶段。2.3 Tau蛋白聚集抑制剂亚甲蓝是首个Tau蛋白聚集抑制剂(Tau aggregation inhibitor ,TAI), 可促进 Tau 蛋白寡聚体水解清除 。尽管在 321 例轻中度 AD 患者中开展的为25期12个月的口期临床试验中亚甲蓝可减缓疾病进展并具预防作用，但提高其剂 量后却几乎没有疗效。亚甲蓝第2代类似物LMT-

16、X ( 15 )的稳定性更佳、结26构更简单，高剂量 LMT-X 的耐受性及吸收度也更好，遗憾的是 891 名轻中度AD患者参与的为期15个月的皿期临床试验结果不理想，ADAS-Cog初步分析 不建议作为轻中度AD患者的辅助治疗手段。272.4 微管稳定剂微管(microtubule )是细胞骨架的主要组成部分。由Tapestry Pharmaceuticals 公司原研，现为 Cortice Biosciences 公司核心研发药物的 ARC-100( TPI-287，16 )是一种紫杉醇类似物，能穿越血脑屏障，具有稳定微 管的作用。临床前研究发现，ARC-100不仅能提高大鼠的学习能力和记

17、忆力， 28还可减少Tau蛋白磷酸化水平，现针对轻中度AD患者的I期临床研究正在进 行中。由 Allon Therapeutics 公司原研的 davunetide( NAP AL-108 ,CP201) 是一种神经保护剂，通过与微管末端结合蛋白作用可稳定微管及微管依赖性的轴 突运输。一项由144名轻度认知损伤患者参与的为期12周的口期临床试验显29示，davunetide安全耐受，且其高剂量组能有效提高认知功能。百时美施贵宝30公司的 BMS-241027 具有调节 Tau 蛋白与微管结合的作用，且能稳定微管， 304名健康受试者参与的临床试验显示其安全耐受 ，但自2013年后其研发状31态

18、未见更新。3 调节神经递质的药物AD患者存在乙酰胆碱、谷氨酸、5-HT等神经递质紊乱现象。调节胆碱能32神经的药物包括AChE抑制剂、毒蕈碱型(muscarinic，M)乙酰胆碱受体激动 剂及烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptorjAChR )激动剂， 然而大量投入并未能找到突破性药物，其研发失败率仅次于AP。3.1 作用于谷氨酸能神经谷氨酸是一种兴奋性神经递质，突触间谷氨酸蓄积引起的长时间去极化可导 致神经细胞死亡。由赛诺菲公司原研的利鲁唑(riluzole , 17 )是一种兴奋性氨 基酸转移酶-2 ( excitatory amino aci

19、d transporter 2, EAAT2 )激动剂，可清 除突触间过量的谷氨酸，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。Rockefeller大学对利鲁 唑用于轻度AD患者治疗的临床前研究显示，利鲁唑可恢复在AD病变中减少的 与神经传导及可塑性有关的基因表达，口期临床试验于2018年11月完成。33 34PXT864是巴氯芬(baclofen )和阿坎酸(acamprosate )的复方制剂，通过 35调节兴奋性的谷氨酸与抑制性的甘氨酸和Y-氨基丁酸的平衡发挥作用。一项由 45名轻度AD患者参与的口a期临床试验于2015年完成纟吉果显示PXT864具 有积极效果，后续试验仍在进行中。a-氨基-3-羟基-

20、5-甲基-4-异唑丙酸(amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid , AMPA )受体是一种配基门控型离子通道受体/参与 多数快兴奋性突触递质传递及长时程增强(long-term potentiation , LTP )作 用。研究发现，AD患者AMPA受体减少，可能损伤神经及记忆功能。施维雅 36公司的S-47445 ( 18 )是一种AMPA受体调节剂，可调节参与记忆加工及情绪 调节的神经营养因子 。然而在 2017 年的 CTAD(Clinical Trials on37Alzheimer s Disease )会议上，施维雅

21、公司宣布将终止S-47445在AD治疗 中的研究，其在伴有抑郁症状的轻中度AD患者中进行的口期临床试验结果显 示，尽管S-47445可进入脑脊液增加谷氨酸水平，但在主要指标ADAS-cog评价及次要指标临床功能评价上相比对照组均无明显优势 。38-393.2 作用于 5-羟色胺受体5-HT受体在AD方面的研究主要集中于5-HT、5-HT、5-HT、5-HT受1A2A46体亚型。5-HT受体分布于海马区、基底神经节、前额叶皮质区。5-HT受体激动剂44可促进胆碱酯酶释放提高认知功能，还可调节Y-氨基丁酸外排；体外实验显示，5-HT受体激动剂可增加可溶性蛋白前体(soluble form of a

22、myloid precursor 4protein ,sAPPa)的含量。目前4个临床在研的5-HT激动剂中“elusetrag、SUVN-D4010、AAT-009 处于 I 期临床，Nanotherapeutics 公司的 PRX-3140（19 ）处于口期临床但自2009年后未有进展报道。5-HT 受体几乎全位于中枢神经系统，其被抑制后可增加胆碱能和（或）谷6氨酸能神经活性，提高认知功能。灵北公司的idalopirdine是一种5-HT受体406拮抗剂（20）,项由272名中度AD患者参与的为期24周的口期临床试验结果显示，idalopirdine可提高接受多奈哌齐治疗的AD患者的认知功

23、能,201641年 7 月美国 FDA 授予该药快速通道资格。但 2016 年 9 月，灵北公司宣布idalopirdine和多奈哌齐联用的皿期临床试验（STARSHINE ） 2个剂量组均未达到初始目标，另外2项皿期试验（STARBEAM和STARBRIGHT ）研究结果 42也不理想，均未能证实口期研究中的阳性结果。辉瑞公司从Wyeth公司购得的5-HT受体拮抗剂PF-05212377（结构未披露）与多奈哌齐联用的口期临床试验6也未表现出患者在认知功能、精神症状、日常功能方面的改善 ，2015年终止了43该试验。尽管临床仍有多个5-HT受体拮抗剂在研，旦前景并不乐观。Alla Chem6L

24、LC公司的AVN-101 （结构未披露）自2008年起未有进展，Avineuro制药的AVN-322 （结构未披露）自2009年起一直处于I期临床。Axovant Sciences公司从葛兰素史克公司收购的intepirdine （21）,在684例接受多奈哌齐治疗 的轻中度AD患者中展开的为期24周的口 b临床试验显示，35 mg剂量 intepirdine受试组与安慰剂组在ADCS-ADLS评估的认知功能改善方面具有显 著性差异，然而其在皿期临床试验MINDSET中未能达到主要疗效终点，随 4445后开展MINDSET扩展试验，也由于未能达到主要疗效终点而终止。463.3 作用于组胺受体A

25、D患者下丘脑、海马区、颞叶皮质组胺水平明显下降。H受体与认知功能3 调节相关，其拮抗剂可增加组胺及 ACh 释放，提高短期记忆力 。尽管在动物模47型中，H受体拮抗剂S-38093（ 22 ）能显著提高行为能力，在超过1 300名3 48轻中度AD患者参与的口期临床试验中，相较于安慰剂S-38093却无优势。葛 49兰素史克公司的 GSK-239512、INSERM 公司的 ciproxifan、Green Cross 公 司的AQ-0145等H受体拮抗剂用于AD患者治疗的临床研究长期无进展，其3他H受体拮抗剂如阿斯利康公司的AZD-5213、赛诺菲公司的SAR-110894、3辉瑞公司的 P

26、F-3654746 均已终止临床试验。4调节Ca2水平的药物AD患者脑内Ca?稳态遭破坏，影响胞内包括钙蛋白酶（calpain ）等一系列 酶的功能，并可促进AP产生和Tau蛋白高度磷酸化。钙蛋白酶是一种Ca?激动 的神经蛋白酶，当其被异常激活后可导致神经退化。艾伯维公司的ABT-957（结 构未披露）是一种钙调蛋白抑制剂，其在轻中度AD患者中开展的2个I期临床 试验因志愿者招募慢并发现ABT-957对该靶点作用不足而终止。AD患者尸检显示海马区sigma-1受体减少，sigma-1受体镶嵌在内质网的脂筏中，可与线粒体相关的内质网作用，调节胞内Ca稳态，保护神经，或还2+具有平衡异常递质、刺激

27、突触生长起神经修复的作用。ANAVEX-2-73 （ 23 ）54是一种sigma-1受体激动剂，也是一种M受体激动剂，口a期临床试验显示其 安全耐受，并可剂量依赖性提高轻中度AD患者的认知功能,2018年6月通55过澳大利亚人类研究伦理委员会审批将开始口b/皿期临床试验。565 减少氧化应激的药物 轻度认知损伤的AD患者在未出现明显的SP、NFT时即表现出明显的氧化 失衡,能量利用降低。AD患者单胺氧化酶(monoamine oxidase B ,MAOB)57活性增加，可能对氧化应激有一定影响，其抑制剂与AChE抑制剂联用可增强认 知功能。Oryzon Genomics SA公司的 ORY

28、-2OO1( 24 )是一种 MAOB 抑制58 剂，其临床前实验结果显示其具有良好的安全性和治疗指数，并可阻止或预防小 鼠的认知功能减退，ORY-2001的口期临床研究已在进行中。肉毒碱棕榈酰基59转移酶(carnitine palmitoyltransferase , CPT )存在于线粒体中，能可逆地催 化从酰基辅酶A将酰基转移至L-肉毒碱的反应，在转运脂肪酸通过线粒体内膜 的过程中起重要作用。Meta-IQ公司研发的MIQ-001是一种CPT抑制剂，也 是一种营养保护基，然而在 Meta-IQ 公司的研发管线上目前已没有 MIQ-001 用于AD治疗的研究。NFHN.Ml6 调节炎性反

29、应的药物AD患者早期即出现神经炎性反应，可导致Ap沉积、Tau蛋白聚集、小胶质细胞被激活，当小胶质细胞被持续激活产生过度炎性反应后将进一步导致神经元失调退化。研究发现，当神经元受损时嘌呤受体P2Y6上调，其被激活后可60促进小胶质细胞的吞噬作用。GliaCure公司的GC-021109 (结构未披露)是 61种P2Y6受体调节剂，于2014年11月获美国FDA授予的快速通道资格，目 前处于I期临床。62大麻素1 ( cannabinoid , CB1)受体在AD患者脑内减少，且减少部位与 小胶质细胞活跃区重叠。同时，敲除CB2受体的小鼠，小胶质细胞的促炎反应63减小。CB受体激动剂nabilo

30、ne ( 25 )的镇定作用可能对AD患者的激动行为64有效，一项用于评价其对于AD患者激动行为作用的口/皿期临床试验自2015 年启动后正在进行中 。65RAGE是免疫蛋白超家族中的一个多配体受体，结合可溶性AP介导血浆内 的Ap进入中枢系统，促进脑内促炎因子及内皮素释放，导致淀粉样血管病及神 经免疫炎症。Azelirago( TTP488 , PF-04494700,26 )是 vTv Therapeutics 公司研发的RAGE拮抗剂，在399名轻中度AD患者中展开的口期临床试验显 示，azelirago低剂量组(5 mg d )安全耐受，ADAS-Cog评估提示其可能-1对临床疗效有一

31、定作用。2015年开始该剂量组的皿期临床试验，但2018年4 67月该公司宣布，azeliragon在STEADFAST A部分试验中未能达到主要疗效终 点，患者的认知或功能结果均未得到改善 ，2018年6月该试验被终止，同年686月另一项扩展试验也被终止 。697 调节糖代谢的药物AD患者存在脑糖代谢异常，当增加脑部葡萄糖含量时，可在动物模型中有 效调节认知执行功能。AD患者表现出脑胰岛素含量减少、敏感度降低，胰岛素受体减少、血脑屏 障(blood-brain barrier，BBB )转运体受损，胰岛素样生长因子减少。T3D- 70959 ( 27 )是一种胰岛素增敏剂，一项由18名轻中度

32、AD患者参与的口a期临 床试验显示，与对照组相比，T3D-959试验组在第14 d时检测ADAS-Cog评 分提高0.8，第21 d检测评分提高1.6。胰岛素增敏剂吡格列酮(28 )由于无71法延缓由AD导致的轻度认知功能障碍在阶段性评估后武田制药和Zinfandel 制药于2018年1月宣布终止其皿期临床试验TOMMORROW。72AD患者中参与糖代谢的a-酮戊二酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、转酮醇酶活性 下降，其共同辅酶硫胺素在脑和血浆内含量均显著降低。研究发现，当用吡啶硫 胺抑制硫胺素或通过食物减少硫胺素摄入后，实验大鼠脑内AP聚集增多、Tau 蛋白磷酸化增多、GSK3P活性增加。苯磷硫胺(b

33、enfotiamine , 29)为硫胺素 73的衍生物，临床前研究发现其可剂量依赖性提高APP/PS1转基因小鼠的空间记 忆力并可有效减少AP沉积和高度磷酸化Tau蛋白。目前，伯克医学研究所对74苯磷硫胺的研究正处于口期临床试验阶段，上海日馨生物科技有限公司申请的75用于轻中度AD患者治疗的苯磷硫胺片正处于I期临床试验阶段。760Q8 调节激素水平的药物研究发现，AD患者脑内1邛-羟基类固醇脱氢酶(1邛-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 , 1邛-HSD1 )表达增高，其可催化糖皮质激素再生，导致认知功能失调，能潜在促进氨基酸导致的神经炎症。Actinog

34、en Medical77公司的Xanamem (30 )是一种1邛-HSD1抑制剂，安全耐受，其口期临床TM78试验在轻度痴呆AD患者中开展，最新临床数据预计2019年可知。ASP-3662 79是由Astellas制药公司研发的一种1邛-HSD1抑制剂,2017年进入口期临床，用于伴有情绪激动的AD治疗撚而截至2018年4月，在Astellas公司的研发管线上已没有该项目。9 结语与展望随着世界人口老龄化加剧,AD给人类社会带来的危害日趋显著。由于对AD 发病机制、生物标志物的了解局限，抗AD药物的研发面临极大困难。极低的抗 AD 药物研发成功率也是一个严酷事实。抗 AD 药物的研发在艰难摸

35、索中前行。美国FDA局长Scott Gottlieb博士 2018年2月发表声明，宣布FDA将 继续推进神经疾病领域创新疗法开发，并公布了抗 AD 药物研发新指南的草案。 考虑到AD的疾病进展性，对不同阶段的病人或将有不同的治疗终点，认知和日 常生活功能的改善将不再是唯一标准，这将给抗 AD 药物研发带来重大改变。 2018 年7月绿谷制药宣布由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷 制药联合研发的GV-971顺利完成皿期临床试验，并在认知功能改善的主要疗 效指标上达到预期水平。卫材公司的BAN2401在一个持续12个月的口期临床 试验中未达到一级终点，延长研究时间至18个月后发现其可显

36、著延缓AD进展 8。新方案的出现及积极的临床试验结果均为AD治疗带来了希望。分析抗AD药物的研发现状及经验教训，吉合现代药物研发理论及最新技术 进展，预测未来成功研发抗AD药物可能将取决于下面几个方面：1）新生物标 记物的发现。早期干预有益于疾病治疗，有效的生物标记物可实现AD的早期预 测诊断及干预效果评价。2）新检测手段的建立。常用的神经心理学测验仅可用 于诊断已有明显病理症状的AD患者，当建立常规性的血液、神经影像学、基因 测序等检测手段实现AD的早期诊断。3）新发病机制的探究。通过基础研究， 探明AD发病机制，有助于确立最佳干预时间及位点，提供药物研发的生物药理 机制和有效靶点。4）新研发思路的应用。AD作为一种复杂的系统性退行性疾病，在药物研发中需有效运用系统生物学及网络药理的研究成果以及包括表型筛 选在内的药物发现新技术。5）新治疗药物的开发。在化学药物研发的同时，加 快实现包括免疫治疗、基因治疗的生物药物研究突破，从多种药物途径预防、预 测、治疗AD。6）新研究方案的设计。重新思考目前AD临床试验的方案设计， 更多应用精准医学、转化医学的最新成果，有效选择病患人群。7）新合作模式 的构建。AD药物研发是一项艰巨的任务，耗时长、费用高，但预防、控制乃至 治愈AD的紧迫性和挑战性是人类健康事业中无法回避的一个现实问题，需要全 球各政府、制药企业、学术界联手共同解决。