肿瘤转移的分子机制

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1、肿 瘤 转 移 的 分 子 机 制临 床 实 验 室 张 志 谦 肿 瘤 转 移 的 基 本 过 程 转 移 性 肿 瘤 细 胞 的 特 征 微 环 境 (microenvironment)及 基 质（ stroma） 在 肿 瘤 转 移 调 控 中 的 作 用 一 、 肿 瘤 转 移 的 基 本 过 程 二 、 转 移 性 肿 瘤 细 胞 的 特 征 影 响 肿 瘤 转 移 的 因 素 ：细 胞 黏 附 （ 细 胞 细 胞 细 胞 外 基 质 ） 、 细 胞 运 动 （ 定 向 迁移 ） 、 血 管 发 生 、 穿 透 （ 基 底 膜 和 血 管 壁 ） 能 力 、 耐 凋 亡 和 生长 能

2、 力 、 微 环 境 1. 转 移 性 肿 瘤 细 胞 的 粘 附 特 性 粘 附 分 子 种 类 ：钙 黏 着 素整 合 素免 疫 球 蛋 白 类选 择 素 类 2. 细 胞 外 基 质 及 其 降 解 酶类 基 质 金 属 蛋 白 酶 间 质 胶 原 酶 （ Interstitial Collagenase ） ， 如 MMP-1、 MMP-5、 MMP-8、 MMP-13等 ， 作 用 底 物 主 要 为 间 质 胶 原 、 、 、 、 型 胶 原 ， 但 不 能 降 解 明 胶 和 型 胶 原 。 明 胶 酶 (Gelatinase )又 称 型 胶 原 酶 ， 如 MMP-2、 MM

3、P- 9，作 用 底 物 主 要 是 型 胶 原 和 明 胶 ， 还 可 以 降 解 、 、 和 型 胶 原 ， 但 不 能 降 解 间 质 胶 原 。 基 质 溶 解 素 （ Stromelysin） ,如 MMP-3、 MMP-7、 MMP-10 和MMP-11等 ， 作 用 底 物 主 要 是 基 质 中 的 蛋 白 多 糖 和 糖 蛋 白 ， 如 纤维 连 接 蛋 白 （ FN） 、 层 黏 连 蛋 白 (LN)等 。 此 外 ， 基 质 溶 解 素 对胶 原 的 作 用 不 同 于 间 质 胶 原 酶 间 质 和 胶 原 酶 ， 他 们 能 降 解 、 、 、 型 胶 原 的 非 螺

4、 旋 区 及 型 胶 原 的 氨 基 末 端 。 膜 型 金 属 蛋 白 酶 （ Membrane-type MMPs, MT-MMPs ） ,目 前 已发 现 四 种 ， 包 括 MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP和 MT4-MMP。 MT-MMPs主 要 定 位 于 肿 瘤 细 胞 及 其 基 质 成 纤 维 细 胞 的 细 胞 膜 上 ， 是MMP的 受 体 ， 也 是 MMP的 激 活 剂 ， 还 可 以 降 解 、 、 型 胶 原 和 FN， 其 表 达 受 刀 豆 蛋 白 、 癌 基 因 等 因 素 的 调 解 。 基 质 金 属 蛋 白 酶 组 织 特 异 性 抑

5、 制 因 子 家 族 (Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs ) TIMP自 1983年 首 次 被 报 道 以 来 已 经 发 现 4种 ， 分 别 是 TIMP- 1、 TIMP-2、TIMP-3和 TIMP-4。 TIMPs在 组 织 和 体 液 中 分 布 广 泛 ， 肿 瘤 细 胞 和 间 质 细 胞均 可 以 表 达 ， TIMP- 1、 2、 4为 可 溶 性 分 泌 蛋 白 ， TIMP-3是 一 种 能 结 合 ECM的 不 可 溶 性 蛋 白 。 能 以 非 共 价 键 结 合 至 等 分 子 数 活 性 MMPs分 子 内 高

6、 度 保 守的 Zn2+结 合 位 点 ， 从 而 抑 制 MMPs的 活 性 。 TIMP对 MMPs的 抑 制 既 有 特 定 的 选 择 性 又 有 一 定 的 交 叉 性 TIMP- 1除 了 能与 MMP-1、 MMP-3以 1： 1结 合 外 ， 还 能 与 MMP-9结 合 从 而 抑 制 其 活 性 。 TIMP-2既 能 与 MMP-1、 MMP-3以 1： 1结 合 发 挥 抑 制 作 用 ， 也 能 结 合 MMP-2。 TIMP-2对 MMP-2的 作 用 具 有 双 重 性 ， 即 TIMP-2既 参 与 MMP-2的 激 活 ， 又 能 抑 制 其活 性 。 一 方

7、 面 ， TIMP-2与 MMP-2相 结 合 是 MMP-2激 活 过 程 中 必 不 可 少 的 步 骤 。只 有 通 过 TIMP-2的 介 导 ， MMP-2才 能 连 接 到 MT1-MMP上 ， 从 而 使 后 者 得 以发 挥 催 化 活 性 。 因 此 ， 少 量 TIMP-2是 MMP-2酶 原 激 活 所 必 需 的 。 另 一 方 面 ，当 TIMP-2的 分 子 数 目 远 远 超 过 MMP-2时 ， 活 化 的 MMP-2因 处 于 与 TIMP-2结 合的 状 态 而 失 活 。 TIMPs其 他 生 物 功 能 如 引 起 细 胞 形 态 改 变 、 刺 激 多

8、 种 细 胞 生 长 、 参 与 类 固醇 激 素 合 成 和 两 性 生 殖 细 胞 成 熟 过 程 等 3. 转 移 性 肿 瘤 细 胞 的 形 态学 改 变 -EMT和 MET Snail家 族 成 员 包 括 ： snail、 slug、 E12E47、 ZEB1、 SIP1等 。 Snail家 族 具 有 相 似 的 结构 ， 由 一 个 高 度 保 守 的 羧 基 末 端 以 及 一 个 相 对可 变 的 氨 基 末 端 构 成 , 各 成 员 间 结 构 上 的 不 同主 要 表 现 在 中 间 Pro-Ser富 集 区 域 。 SNAG Zinc fingersdomain I

9、 II III IV V 4. 转 移 性 肿 瘤 细 胞 的 微 丝 骨 架和 细 胞 的 运 动 能 力 改 变 人 乳 腺 巨腺 纤 维 瘤 5. 肿 瘤 转 移 的 遗 传 学 基 础 肿 瘤 转 移 基 因 CD44 肿 瘤 转 移 抑 制 基 因 E-cadherin nm-23 遗 传 易 感 性 SIPA1 GTPase-activating protein (Signal-induced proliferation-associated gene 1) Breast Cancer 2760 GA 313 GA LN 二 、 微 环 境 对 肿 瘤 转 移 的 影 响 A re

10、markable change has occurred in the thinking about epithelial-derived cancer in recent years: From almost entirely focusing on oncogenes and tumor suppressor genes has come the realization that the tumor microenvironment is a coconspirator in the carcinogenic process. Many types of stromal cells, in

11、cluding fibroblasts, adipocytes, macrophages, mast cells, and cells of the vascular system, are crucial contributors to epithelial carcinogenesis. 三 、 肿 瘤 干 细 胞 系 列 稀 释 的 小 鼠白 血 病 细 胞 移 植到 同 品 系 的 动 物体 内 ， 移 植 细 胞仅 有 1-4 能 形成 脾 脏 克 隆 。1958 从 小 鼠 腹 水 中 分 离骨 髓 瘤 细 胞 ,体 外 集落 培 养 仅 1/10000-1/1000 癌 细 胞

12、能 形成 集 落 ,而 且 与 在 体内 利 用 脾 脏 培 养 的克 隆 形 成 率 一 致 。1971 从 白 血 病 病 人 中 分 离 出不 同 种 类 的 白 血 病 细 胞 ，表 面 标 记 为 CD34 CD38-的 细 胞 移 植 到 NOD/SCID小 鼠 后 能 够 形 成 克 隆 ，而 其 他 细 胞 都 不 具 有 肿瘤 源 性 。1997 正 式 提 出 Cancer Stem Cell的 概 念2001从 乳 腺 癌 患 者 分 离CD44 CD22-/low的 癌 细胞 200个 ， 然 后 移 植 于小 鼠 身 上 形 成 乳 腺 癌 ；再 从 小 鼠 乳 腺

13、癌 内 分离 癌 细 胞 200个 ， 又 可形 成 肿 瘤 。2003 人 乳 腺 癌 手 术 标 本 制 成 单 细 胞 悬 液 ，流 式 分 选 分 离 小 鼠 移植 乳 腺 癌 的 细 胞 ， 再 次接 种 小 鼠不 同 细 胞 亚 群 移 植入 NAD/ SCID小 鼠乳 腺 脂 肪 组 织 CD44 CD24 /low细胞 接 种 的 小 鼠 12w时 出 现 明 显 肿 瘤 未 分 类 细 胞 5 104才 能 形 成 肿 瘤 ， CD44 CD24 /low细胞 只 需 200个 即 可在 小 鼠 乳 腺 中 再 次形 成 肿 瘤 。表 型 相 似包 含 肿 瘤 组 织 的 各

14、 种 成 分 乳 腺 癌 细 胞 是 功 能 上 不 均 一的 成 分 ， 仅 有 少 量 表 达 特 征性 表 面 标 志 的 乳 腺 癌 细 胞 能在 重 复 移 植 后 重 建 乳 腺 癌 细胞 型 ， 且 具 有 自 我 更 新 和 多向 分 化 能 力 。肿 瘤 中 绝 大 多 数 细 胞 没 有 能 力 增 殖或 形 成 肿 瘤 ， 只 有 肿 瘤 干 细 胞 能 够无 限 增 殖 ， 产 生 更 多 的 肿 瘤 干 细 胞和 缺 乏 肿 瘤 源 性 潜 力 的 肿 瘤 细 胞 。 肿 瘤 干 细 胞 理 论v整 个 肿 瘤 细 胞 群 体 由 异 质 性 细 胞 群 体 组 成

15、。v仅 只 有 一 小 群 细 胞 具 有 无 限 的 自 我 更 新 能 力 ,可 产 生 与 上 一 代 完 全 相 同 的 子 代 细 胞 ,并 且 具有 多 种 分 化 潜 能 和 高 度 增 殖 能 力 ,产 生 不 同 表型 的 肿 瘤 细 胞 ,并 使 肿 瘤 在 体 内 不 断 扩 大 ,或 形成 新 的 肿 瘤v即 肿 瘤 起 源 于 肿 瘤 干 细 胞 。 肿 瘤 干 细 胞 的 来 源成体干细胞异常活化学说成体已分化细胞逆分化学说 Cancer Stem Cells:Models and Concepts； Piero Dalerba, RobertW. Cho,and

16、Michael F. Clarke： Annu. Rev. Med. 2007. 58:26784 肿 瘤 干 细 胞 的 鉴 定 自 我 更 新 能 力 分 化 潜 能 克 隆 形 成 能 力 研 究 肿 瘤 干 细 胞 的 意 义 诊 断 治 疗 Guan et al. 2003 Blood AML stem cell 细 胞 周 期 的 静 止 期 Costello et al. 2000 Cancer Res. CD34+/CD38- daunorubicin ABC transpoter family normal stem cell + AML progenitor cells sfflux mitoxantrone and daunorubicin Gleevec CML BCR/ABL 6.5 to 13% CD34+ (FISH) 研 究 :分 子 靶 标 识 别 ， 诊 断 和 复 发 转 移 潜 能 识别 能 力