缺血预适应与心脏保护

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1、 医 院 教 授 对 照 组 (n=5) -40 0 40 min 4 days闭 塞 再 灌 注 对 照 组05101520253035 预 适 应 处 理 梗死面积 (占风险面积的比例% p线 粒 体 心 肌 和 骨 骼 肌 胰 腺 尼 可 地 尔 同 时 具 有 扩 张 血 管 和 心 肌 保 护 作 用 ， 但 不 影 响 胰 岛 功 能类 型 EC50 IC50 二 氮 嗪 吡 那 地 尔 尼 可 地 尔 格 列 本 脲胰 腺 60M 高 高 1mM 10M 500M 1.2M平 滑 肌 58M 2M 10M 1M 线 粒 体 0.8M ? 100M 56nM药 理 作 用 心 脏

2、保 护 扩 张 血 管 扩 张 血 管 和 心脏 保 护 促 胰 岛 素 分 泌 ， 抑 制血 管 舒 张 和 心 脏 保 护21 22 尼 可 地 尔 心 脏 保 护 作 用试 验 方 法 在 离 体 兔 心 ， 通 过 30分 钟 全 心 缺 血 /2-h再 灌 注 来诱 导 梗 塞 全 心 缺 血 前 10分 钟 输 注 尼 可 地 尔 ， 使 用 或 不 使 用KATP通 道 阻 滞 剂 （ 5-HD, HMR1098) Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 15235-HD： 5-羟 基 葵 酸 盐 ， 线 粒 体 KATP通

3、道 选 择 性 阻 滞 剂HMR1098： 细 胞 膜 KATP通 道 选 择 性 阻 滞 剂尼 可 地 尔 PM培 训 23 尼 可 地 尔 的 心 脏 保 护 作 用 尼 可 地 尔 把 对 照 组 53%的 阻 塞 面 积 降 至 5%（ p0.05) 5-HD完 全 削 弱 以 及 HMR1098部 分 减 弱 了 尼 可 地 尔 的 梗 塞 限 制 作 用 Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 均 值 SE*p0.05 vs. 对 照p0.05 vs. 尼 可 地 尔 + 5HD 和 尼 可 地 尔 + HMR0102

4、03040506070 对 照 尼 可 地 尔 5HD 尼 可 地 尔 +5HD HMR 尼 可 地 尔+HMR*梗死面积 (占风险面积的比例）% 24 试验方法细胞水平 使 用 家 兔 分 离 心 肌 细 胞 ， 在 缺 血 的 细 胞 颗 粒 模 型 中 ， 观 察 长 时 间 缺血 所 诱 导 心 肌 细 胞 凋 亡 情 况 对 照 组 ： 直 接 60分 钟 和 120分 钟 的 缺 血 处 理 尼 可 地 尔 组 ： 尼 可 地 尔 （ 100umol/L） 预 处 理 15分 钟 尼 可 地 尔 +5-HD： 尼 可 地 尔 （ 100umol/L） +5-HD 预 处 理 15分

5、 钟 尼 可 地 尔 +HMR1098： 尼 可 地 尔 （ 100umol/L） +HMR1098 预 处 理 15分 钟 Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 5145-HD: 5-羟 葵 酸 盐 ， 特 异 性 线 粒 体 敏 感 性 钾 通 道 阻 断 剂HMR1098： 细 胞 膜 ATP敏 感 钾 通 道 阻 滞 剂 25 线 粒 体 KATP通 道 的 开 放 与 心 肌 细 胞 的 凋 亡 Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518对 照 尼 可 地 尔 尼

6、可 地 尔+ 5HD 尼 可 地 尔+ HMR1098 *： p0.05 vs 对 照 组细胞死亡率%5-HD: 5-羟 葵 酸 盐 ， 特 异 性 线 粒 体 敏 感 性 钾 通 道 阻 断 剂HMR1098： 细 胞 膜 ATP敏 感 钾 通 道 阻 滞 剂 尼 可 地 尔 可 以 开 放 线 粒 体 K-ATP通 道 ， 显 著 减 少 心 肌 细 胞 凋 亡 26 ATP 试 验 设 计 Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803 尼 可 地 尔 通 过 开 放 KATP线 粒 体 通道 抑 制 了 心 肌 细 胞 内 因 氧 化 应

7、激而 诱 导 的 凋 亡 试 验 对 象 对 于 伴 有 1支 左 前 降 支 病 变 ， 择 期 接 受 PTCA手 术 的 慢 性 稳 定 型 心 绞痛 患 者 30例 试 验 方 法 在 择 期 接 受 PTCA手 术 的 1周 前 ， 将 患 者 随 机 分 为 尼 可 地 尔 治 疗 组 和安 慰 剂 组 ， 其 中 尼 可 地 尔 组 患 者 接 受 尼 可 地 尔 （ 5mg,tid) 治 疗 ， 口服 给 药 1周 将 PTCA的 球 囊 扩 张 设 定 为 2分 钟 ， 以 5分 钟 为 间 隔 ， 反 复 操 作 2次 在 第 1次 和 第 2次 操 作 过 程 中 ， 记

8、 录 球 囊 扩 张 所 诱 导 的 ST段 上 升 总 和与 球 囊 扩 张 结 束 1分 钟 后 的 QT段 波 动 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼 可 地 尔 组对 照 组 总 ST段 抬 高P0.05MV 尼 可 地 尔 组对 照 组 QT离 散 度P0.001 KATP通 道 开 放 剂 保 护 心 脏 的 临 床 证 据 日 本 冠 心 病 (JCAD)研 究研究目的. JCAD研究是一项多中心 (217中心), 协作性，前瞻性，观察性，在

9、大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。尼可地尔组2,558名（5mg tid），对照组2,558名，其它治疗组间无差异随访时间： 平均随访时间为2.7年JCAD 研 究 组 . Circ J 2010; 74: 503 509 尼 可 地 尔 显 著 减 少 全 因 死 亡107.5患者百分比 （%） 0 0.5 1.5 2 2.5 3随访年数0 152.5对照组（n=2,558）尼可地尔（n=2,558）35% 全 因 死 亡 -累 积

10、发 生 率 p=0.0007 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 尼 可 地 尔 显 著 减 少 急 性 致 死 性 心 肌 梗 死 的 发 生 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 发 生 急 性 致 死 性 心 肌 梗 塞 的 例 数对 照 组 喜 格 迈 P0.01 研 究 目 的 ： 尼 可 地 尔 对 急 性 心 肌 梗 死 再 灌 注 治 疗 患 者 是 否 有 心 脏 保 护 作 用 观 察 指 标 有 再 灌 注 治 疗 后 TIMI血 流

11、分 级 ， 左 室 射 血 分 数 ， 左 室 舒 张 末 期 容量 包 括 了 17项 研 究 ， 10项 研 究 1337例 患 者 观 察 了 TIMI血 流 分 级 ， 尼 可 地 尔 可显 著 减 少 TIMI血 流 2级 的 发 生 率 （ 减 少 37%） ； 11项 研 究 905例 患 者 观 察 了LVEF和 LVEDVI， 尼 可 地 尔 提 高 LVEF 3.7%减 低 LVEDVI 8.8 ml/kg 结 论 尼 可 地 尔 可 改 善 再 灌 注 治 疗 的 微 血 管 功 能 ， 改 善 急 性 心 肌 梗 死 恢 复 期的 心 功 能 Iwakura K, et al. Circ J. 2009, 73: 925-931Meat分 析 -尼 可 地 尔 治 疗 急 性 心 肌 梗 死 Iwakura K, et al. Circ J. 2009, 73: 925-931 尼 可 地 尔 减 少 再 灌 注 治 疗 后 TIMI血 流 2级 的 发 生 率对 照尼 可 地 尔 减 少 37%