癌基因、抑癌基因与生长因子

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1、Chapter 20 Oncogene, Anti-oncogene and Growth Factor第 二 十 章 癌 基 因 、 抑 癌 基 因与 生 长 因 子 Section 1 Oncogene第 一 节 癌 基 因 癌 基 因 （ oncogene） 是 指 存 在 于 正 常 细 胞 内 ，与 细 胞 生 长 发 育 调 控 有 关 的 一 组 结 构 基 因 。癌 基 因 发 生 结 构 异 常 或 表 达 异 常 时 ， 可 以 引 起细 胞 癌 变 。癌 基 因 可 按 其 来 源 不 同 而 分 为 病 毒 癌 基 因 （ v-onc） 和 细 胞 癌 基 因 （ c-

2、onc） 。 一 、 病 毒 癌 基 因 早 在 上 世 纪 初 （ 1911年 ） Reyton Rous 便 报道 了 将 鸡 肉 瘤 的 无 细 胞 滤 液 注 射 给 鸡 后 ， 可 诱导 发 生 肉 瘤 ， 说 明 无 细 胞 滤 液 中 的 感 染 颗 粒 是引 起 Rous鸡 肉 瘤 的 原 因 ， 这 种 感 染 性 颗 粒 后来 被 证 实 是 逆 转 录 病 毒 （ RNA病 毒 ） 。 追 踪 研 究 逆 转 录 病 毒 致 癌 的 线 索 ， Bishop等 人于 1980年 提 出 了 癌 基 因 假 说 。根 据 这 一 假 说 ， 引 起 Rous鸡 肉 瘤 等

3、的 逆 转 录病 毒 的 基 因 组 中 存 在 有 致 癌 基 因 ， 即 病 毒 癌 基因 ， v-onc。该 癌 基 因 来 源 于 正 常 细 胞 基 因 组 中 的 部 分 序 列 ，即 逆 转 录 病 毒 中 的 致 癌 基 因 序 列 是 在 进 化 过 程中 通 过 转 导 从 宿 主 细 胞 基 因 组 中 获 得 的 。 逆 转 录 病 毒 基 因 组 的 结 构 LTR gag pol env src LTR癌 基 因 酪 氨 酸蛋 白 激 酶 具 有 致 癌 性 的 肿 瘤 病 毒 有 两 种 类 型 ： 一 种 是DNA肿 瘤 病 毒 ， 另 一 种 是 RNA病 毒

4、 即 逆 转 录病 毒 。DNA肿 瘤 病 毒 的 基 因 组 的 早 期 功 能 基 因 编 码 转化 蛋 白 ， 如 病 毒 SV40的 A基 因 编 码 大 T抗 原 ，分 布 于 胞 核 ， 可 与 p53结 合 而 使 之 失 活 。RNA病 毒 基 因 组 中 可 含 有 致 癌 基 因 ， 并 表 达 相应 的 转 化 蛋 白 ， 感 染 动 物 后 即 可 诱 发 肿 瘤 。 逆 转 录 病 毒 与 宿 主 细 胞 基 因 组 的 整 合 过 程 因 此 ， 病 毒 癌 基 因 （ v-onc） 就 是 指 一 类 存 在于 肿 瘤 病 毒 中 ， 能 使 宿 主 细 胞 发

5、生 恶 性 转 化 的基 因 。 二 、 细 胞 癌 基 因 细 胞 癌 基 因 (c-onc)又 称 为 原 癌 基 因 （ proto-oncogene） ， 大 多 数 的 原 癌 基 因 属 于 调 控 细胞 生 长 分 化 的 正 常 基 因 ， 原 癌 基 因 的 蛋 白 产 物是 通 过 影 响 细 胞 生 长 分 化 中 的 控 制 系 统 而 起 作用 的 。 细 胞 癌 基 因 的 特 点 ：广 泛 存 在 于 生 物 界 中 ；基 因 序 列 高 度 保 守 ；作 用 通 过 其 产 物 蛋 白 质 来 体 现 ；被 激 活 后 ， 形 成 癌 性 的 细 胞 转 化 基

6、 因 。 目 前 发 现 的 细 胞 癌 基 因 已 超 过 100种 ， 根 据 这些 基 因 表 达 蛋 白 产 物 的 功 能 及 亚 细 胞 定 位 ， 可将 细 胞 癌 基 因 分 为 五 大 类 ：1 生 长 因 子 类 ： 如 c-sis家 族 癌 基 因 ， 编 码PDGF的 链 。2 信 号 转 导 受 体 类 ： 如 erbB癌 基 因 ， 编 码 EGF受 体 ； erbA癌 基 因 ， 编 码 甲 状 腺 激 素 受 体 。 3 G蛋 白 类 ： 如 ras家 族 ， 其 编 码 产 物 为 G蛋 白 ，能 传 递 生 长 信 号 。4 信 号 转 导 蛋 白 类 ：

7、如 src家 族 ， 其 编 码 产 物 为细 胞 内 的 生 长 信 号 传 递 蛋 白 ， 通 常 含 酪 氨 酸 蛋白 激 酶 活 性 。5 转 录 因 子 类 ： 如 myc家 族 和 myb家 族 ， 其 编码 产 物 为 存 在 于 细 胞 核 内 的 转 录 因 子 。 三 、 癌 基 因 的 激 活 机 制 指 来 源 于 病 毒 等 的 启 动 子 或 增 强 子 插 入 到 细 胞癌 基 因 的 附 近 或 内 部 而 使 其 开 放 并 异 常 转 录 。如 鸡 白 细 胞 增 生 病 毒 引 起 的 淋 巴 瘤 ， 就 是 由 于病 毒 的 DNA序 列 整 合 到 宿

8、 主 细 胞 c-myc基 因 附近 ， 成 为 该 基 因 的 强 启 动 子 ， 导 致 c-myc基 因过 强 表 达 。（ 一 ） 插 入 激 活 c-myc原 癌 基 因 的 插 入 激 活 由 于 染 色 体 重 排 而 导 致 细 胞 癌 基 因 从 正 常 位 置转 移 到 另 一 位 置 ， 常 常 是 插 入 一 启 动 子 后 而 使其 转 录 活 性 增 加 。如 c-abl原 癌 基 因 ， 经 重 排 后 插 入 到 另 一 称 为bcr基 因 的 启 动 子 之 后 ， 而 使 其 转 录 活 性 增 加 ，从 而 引 起 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 的

9、发 生 。 （ 二 ） 基 因 易 位 c-abl原 癌 基 因 的 易 位 激 活 即 基 因 数 量 或 拷 贝 数 目 明 显 增 加 。常 见 的 为 myc原 癌 基 因 ， 由 于 其 基 因 数 目 的 增多 而 使 其 表 达 的 蛋 白 产 物 增 多 。（ 三 ） 基 因 扩 增 原癌基因的扩增激活 常 见 的 为 ras原 癌 基 因 的 点 突 变 。ras原 癌 基 因 点 突 变 后 导 致 其 GTPase活 性 下 降 ，不 能 将 其 结 合 的 GTP迅 速 水 解 ， 从 而 使 其 持 续 保持 激 活 状 态 。 （ 四 ） 点 突 变 四 、 原 癌

10、 基 因 表 达 产 物 与 生 长 信 息 转 导 第 二 节 抑 癌 基 因Section 2 Anti-oncogene 抑 癌 基 因 又 称 为 抗 癌 基 因 （ anti-oncogene）或 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 是 指 存 在 于 正 常 细 胞 中 ， 其编 码 产 物 能 抑 制 细 胞 生 长 、 增 殖 的 一 组 结 构 基因 。 最 初 ， 通 过 细 胞 杂 交 实 验 ， 发 现 并 鉴 定 了 抑 癌基 因 。 一 、 抑 癌 基 因 的 基 本 概 念 细 胞 杂 交 试 验正 常 细 胞肿 瘤 细 胞 非 肿 瘤 型 杂 交 细 胞杂 交 融 合肿

11、 瘤 细 胞 1肿 瘤 细 胞 2 杂 交 融 合 非 肿 瘤 型 杂 交 细 胞正 常 细 胞 失 去 某 些 基 因 肿 瘤 细 胞 常 见 的 抑 癌 基 因 有 Rb基 因 ， p53基 因 ， p16基因 等 。其 中 ， Rb基 因 编 码 P105Rb转 录 因 子 ， p53基 因编 码 P53转 录 因 子 ， p16基 因 编 码 一 种 P16蛋 白 。二 、 常 见 的 抑 癌 基 因 三 、 抑 癌 基 因 的 作 用 机 制 Rb基 因 的 失 活 主 要 与 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 发 生 相关 。Rb基 因 的 表 达 产 物 为 P105Rb， 在 细

12、 胞 内 存 在 低磷 酸 化 型 （ 活 性 型 ） 和 高 磷 酸 化 型 （ 非 活 性 型 ）两 种 类 型 。不 同 类 型 的 P105 Rb对 转 录 因 子 E2F有 不 同 的 亲和 力 。（ 一 ） Rb基 因 的 作 用 机 制 低 磷 酸 化 型 的 P105Rb可 与 转 录 因 子 E2F结 合 形 成复 合 物 ， 从 而 阻 止 E2F启 动 某 些 在 细 胞 增 殖 过 程中 起 主 要 作 用 的 基 因 的 转 录 ， 如 c-myc基 因 等 。高 磷 酸 化 型 的 P105Rb则 可 促 使 其 与 E2F转 录 因 子分 离 ， 从 而 使 其

13、呈 现 活 性 ， 细 胞 即 由 G1期 进 入 S期 。Rb基 因 失 活 后 ， 其 表 达 产 物 不 能 与 E2F形 成 复合 物 ， E2F处 于 持 续 激 活 状 态 ， 导 致 细 胞 增 殖 。 p105Rb的 作 用 机 制 （ 演 示 ）G 0 G 1期 Rb蛋 白E-2FS期 E-2F DNADNARb蛋 白 mRNA p53基 因 的 表 达 产 物 是 分 子 量 为 53kD的 转 录 因子 P53。P53蛋 白 可 分 为 三 个 结 构 域 ： N端 的 酸 性 区 、中 段 疏 水 核 心 区 与 C端 的 碱 性 区 ， 分 子 中 有 一核 定 位

14、信 号 ， 所 以 它 一 般 都 位 于 核 内 。（ 二 ） p53基 因 的 作 用 机 制酸 性 区 核 心 区 碱 性 区P53蛋 白 P53蛋 白 可 与 特 异 的 DNA片 段 结 合 ， 其 酸 性 区域 具 有 许 多 转 录 因 子 的 共 同 特 征 ， 并 与 寡 聚 体的 形 成 有 关 。P53蛋 白 能 以 四 聚 体 的 形 式 与 DNA结 合 ， 调 节其 它 基 因 的 表 达 。 P53蛋 白 的 生 物 学 功 能 较 为 复 杂 ， 目 前 已 知 的功 能 有 ： 转 录 调 节 及 抑 制 细 胞 生 长 的 作 用 ：P53蛋 白 促 进 W

15、AF1/CIP1基 因 表 达 产 生 一 种分 子 量 为 21kD的 蛋 白 质 （ p21WAF1/CIP1） ，诱 导 细 胞 生 长 停 滞 于 G1期 。 抑 制 DNA复 制 ：P53蛋 白 可 与 复 制 蛋 白 A(RPA) 结 合 ， 而 RPA与 解 链 状 态 的 DNA单 链 的 结 合 可 能 是 DNA复制 的 起 始 步 骤 。P53蛋 白 与 RPA结 合 后 可 抑 制 RPA与 单 链 DNA的 结 合 ， 从 而 抑 制 了 RPA与 DNA复 制 起 始 点的 结 合 ， 阻 止 细 胞 进 入 S期 。P53蛋 白 还 可 通 过 抑 制 解 链 酶

16、 的 活 性 ， 以 抑 制DNA复 制 。 参 与 程 序 性 细 胞 凋 亡 ：P53 蛋 白 使 损 伤 细 胞 停 留 在 G1期 ， 以 便 使DNA损 伤 修 复 后 再 进 入 细 胞 周 期 。 若 损 伤不 能 修 复 ， 则 启 动 细 胞 进 入 程 序 性 凋 亡 （ 细胞 自 杀 ） 。 P53蛋 白 的 作 用 机 制 （ 演 示 ）P53蛋 白 解 链 酶复 制 因 子 AP21蛋 白细 胞 停 滞 于 G 1期 细 胞 自 杀 DNA损 伤P21基 因 P53蛋 白 抑 制P53蛋 白成 功 修 复修 复 失 败 第 三 节 生 长 因 子Section 3 G

17、rowth Factor 生 长 因 子 （ growth factor） 是 一 类 通 过 质 膜上 特 异 的 受 体 ， 将 信 息 传 递 至 细 胞 内 部 ， 调 节细 胞 生 长 与 增 殖 的 多 肽 或 蛋 白 质 类 信 息 物 质 。一 、 概 述 生 长 因 子 的 作 用 模 式 ：内 分 泌 (endocrine)旁 分 泌 (paracrine)自 分 泌 (autocrine) 二 、 生 长 因 子 的 作 用 机 制产 生 相 应 第 二 信 使胞 内 相 关 蛋 白质 被 磷 酸 化与 膜 受 体 结 合酪 氨 酸 激 酶 活 化 蛋 白 激 酶 活 化

18、 核 内 转 录 因 子 活 化 基 因 转 录 与 胞 内 受 体 结 合生 长 因 子 受 体 复 合 物 ，活 化 相 关 基 因 三 、 生 长 因 子 与 疾 病细 胞 凋 亡 （ apoptosis） 在 某 些 生 理 或 病 理 条下 ， 细 胞 接 受 到 某 种 信 号 所 触 发 的 并 按 一 定 程序 缓 慢 死 亡 的 过 程 。（ 一 ） 细 胞 凋 亡诱 导 因 素 ： 野 生 型 p53基 因抑 制 因 素 ： 突 变 型 p53基 因 神 经 生 长 因 子 (NGF) 1. 原 发 性 高 血 压myc、 fos的 激 活 促 平 滑 肌 细 胞 增 生 ；p53低 表 达 或 突 变 。2. 动 脉 粥 样 硬 化PDGF过 量 产 生 。3. 心 肌 肥 厚ras、 myb、 myc、 fos等 过 量 表 达 ；相 关 的 生 长 因 子 包 括 IGF、 TGF、 FGF等 。（ 二 ） 心 血 管 疾 病