0GMP条款初步解读确认与验证

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1、确认与验证（GMP条款解读）内容提要：内容提要：1、新版新版GMP 有关有关“确认与验证确认与验证”条条款的解读款的解读2、原料药附录中原料药附录中 有关有关“验证验证”条款条款的解读的解读新版新版GMP第七章第七章第一百三十八条第一百三十八条 企业应当企业应当确定确定需要进行的需要进行的确认或验证确认或验证工作工作，以，以证明证明有关操作的有关操作的关键关键要素要素能够能够得到有效控制得到有效控制。确认或验证的。确认或验证的范范围和程度围和程度应当经过应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。完善条款提出确认与验证的概念。增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。第一百三十九条第一百三

2、十九条 企业的厂房、设施、设备和检验企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持并保持持续的验证状态持续的验证状态。完善条款根据98版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。验证状态保持的主要手段主要手段有：一预防性维护保养（设备）一校验（设备）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一变更控制（质量保证）一产品年度回顾（质量保证）一再验证管理（质量保证、验证管理）第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与

3、验证的应当建立确认与验证的文件和记录文件和记录，并能以，并能以文件和记录文件和记录证明达到以下预定的目标证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作

4、正常操作方法和工艺条件下方法和工艺条件下能够持续符合标准；能够持续符合标准；（五）（五）工艺验证工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。完善条款在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期生命周期的概念与要求。第一百四十一条第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产规定的原辅料和设备条件下，

5、应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。出符合预定用途和注册要求的产品。新增条款强调前验证的发起的时机，一采用新的产品处方 一采用新生产工艺工艺并提出工艺验证的目标：生产的适用性。第一百四十二条第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如当影响产品质量的主要因素，如原辅料原辅料、与药品直接接触的包装材料与药品直接接触的包装材料、生产设备生产设备、生产环境（或生产环境（或厂房厂房）、）、生产工艺生产工艺、检验方法检验方法等发等发生生变更变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。当经药品监督管理部门批准。完善条款依据维护验证状态的

6、管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。第一百四十三条第一百四十三条 清洁方法应当经过验证清洁方法应当经过验证，证实其，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。灵敏度等因素。完善条款对清洁程序提出明确的验证要求；详细规定了清洁验证

7、的要点和技术要求。第一百四十四条第一百四十四条 确认和验证确认和验证不是一次性的不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况质量回顾分析情况进行再确认或再验证。进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当关键的生产工艺和操作规程应当定期进行定期进行再验证再验证，确保其能够达到预期结果。，确保其能够达到预期结果。完善条款根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行再验证。结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作为工艺再验证的发起时机。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。第一百四十五条第一百四十五条 企业应当

8、制定企业应当制定验证总计划验证总计划，以文件，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。形式说明确认与验证工作的关键信息。新增条款提出验证总计划的概念。总计划总计划是验证主计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况总体情况。其目的包括：保证验证方法的一致性和合理性。界定工艺、设备，使其处于受控状态。是制定验证程序、草案及报告的基础。为验证的有效实施提供保证。作为相关人员的培训工具。第一百四十六条第一百四十六条 验证总计划或其他相关文验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器

9、、生产工艺、操作规程和检备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。验方法等能够保持持续稳定。新增条款规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。第一百四十七条第一百四十七条 应当确认或验证的对象制定应当确认或验证的对象制定确认或确认或验证方案验证方案，并经审核、批准。确认或，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确责任。验证方案应当明确责任。完善条款 对98版规范第五十九条款的内容补充，在验证前增加审核批准的要求；强调规定各部门在验证工作中具体的职责。第一百四十八条第一百四十八条 确认或验

10、证应当按照预先确定和确认或验证应当按照预先确定和批准的方案批准的方案实施，并有实施，并有记录记录。确认或验证工作完。确认或验证工作完成后，应当写出成后，应当写出报告，并经审核、批准报告，并经审核、批准。确认或。确认或验证的验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。录并存档。完善条款对98版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应按照预先确定和批准的方案实施的控制要求。第一百四十九条第一百四十九条 应当根据验证的结果确认应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。工艺规程和操作规程。新增条款新增条款强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确确保工

11、艺验证的状态的保工艺验证的状态的有效控制有效控制。新版新版GMP原料药附录原料药附录“验证验证”条款的解读条款的解读原料药：附录原料药：附录第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。（来源）原料药：附录原料药：附录第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质纯度和杂质等）有重要影响的关键操作关键操作。第二十二条验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺

12、已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。原料药：附录原料药：附录（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外例外进行回顾性验证回顾性验证。该验证方法适用于适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。原料药：附录原料药：附录（三）回顾性验证的批次回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留

13、样检验获得的数据留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充回顾性验证的补充。第二十三条 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都杂质都在规定的限度内在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质工艺研发阶段确定的杂质限度限度或者关键的临床和毒理研究批次的

14、杂质数据相当相当。第二十四条 清洁验证（7条）（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物选择清洁参照物，而残留物残留物的限度的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。第二十四条 清洁验证（7条）（三）清洁验证方案清洁验证方案

15、应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备专用生产设备且产品质产品质量稳定量稳定的，可采用目检法目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。第二十四条 清洁验证（7条）（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（如：ATP、cAMP、CTP药品均有细菌内毒素的要求）（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性有效性。