新药安全性评价与实施GLP的思考

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1、袁伯俊袁伯俊 陆国才陆国才第二军医大学药物安全性评价中心第二军医大学药物安全性评价中心新药安全性评价与GLP一、安评与一、安评与GLP目标一致目标一致二、科学客观评价安评二、科学客观评价安评三、我国安评现状与存在问题三、我国安评现状与存在问题四、我国实施四、我国实施GLP的思考的思考五、结语五、结语一一、安安评评与与GLP目目标标一一致致人人 类类 健健 康康 需需 要要 安安 评评安安 评评 研研 究究 为为 了了 健健 康康新新 药药 安安 评评 需需 要要 G L P实实 施施 G L P为为 了了 安安 评评二二者者均均为为了了人人类类健健康康新药评价衍生新药评价衍生GLP新新 药药

2、评评 价价药学药学评价评价基础基础药效药效评价评价前提前提毒性毒性评价评价核心核心临床临床评价评价关键关键新药：安全新药：安全 有效有效 稳定稳定 可控可控研究资料研究资料 规范完整规范完整 可信可查可信可查安评结果安评结果 科学客观科学客观 真实可靠真实可靠严格实施严格实施GLP 上述要求有保障上述要求有保障G L P 的起因的起因安评质量无保障安评质量无保障G L P 的目的的目的保证安评质量保证安评质量G L P 的内容的内容围绕安评质量围绕安评质量G L P 的要求的要求确保安评质量确保安评质量G L P 的检验的检验安评结果的质量安评结果的质量总之实施总之实施GLP为了病人安全用药为

3、了病人安全用药英文英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，GLP直译直译 非临床研究非临床研究优良优良实验室规范实验室规范共识共识 药物非临床研究药物非临床研究质量管理质量管理规范规范 GLP就是对从事药物非临床实验就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定研究的规划、制定SOP、方案设计、方案设计、执行实施、管理监督、原始记录和总执行实施、管理监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的结报告等各项工作和有关条件提出的实验室实验室质量管理质量管理的法规性文件。的法规性文件。定定 义义 GLP是一种与非临

4、床健康和环境是一种与非临床健康和环境安全性研究的计划、实施、监督、记安全性研究的计划、实施、监督、记录、报告和建档有关的涉及组织过程录、报告和建档有关的涉及组织过程与条件的与条件的质量体系质量体系。O OE EC CD D的的定定义义受试物的质量控制受试物的质量控制 配制给药操作配制给药操作动动 物的质量保证物的质量保证 饲养管理饲养管理实验室的仪器实验室的仪器 动物房设施运转调控动物房设施运转调控实验剂量设计实验剂量设计 检测指标选择检测指标选择各级各类人员的学历、资历和经历要求各级各类人员的学历、资历和经历要求GLP人员的职业道德人员的职业道德 社会责任社会责任各种组织管理和各种组织管理和

5、SOP实施等实施等影响安评质量因素复杂影响安评质量因素复杂迫切需要全面质量管理迫切需要全面质量管理古代安评靠尝试古代安评靠尝试 经验积累成文章经验积累成文章近代安评讲科学近代安评讲科学 动物实验来评价动物实验来评价现代安评重质量现代安评重质量 法规指南引方向法规指南引方向case by case是根本是根本 全面管理有保障全面管理有保障二、科学客观评价安评二、科学客观评价安评不做安评上临床不做安评上临床 磺胺酏剂把命丧磺胺酏剂把命丧二硝基酚来减肥二硝基酚来减肥 青年女子白内障青年女子白内障敷衍了事做急毒敷衍了事做急毒 有机锡神经毒性无法防有机锡神经毒性无法防应付差事长毒做应付差事长毒做 氯碘喹

6、啉千人瘫盲氯碘喹啉千人瘫盲动物结果不重视动物结果不重视 黄体酮少女男性化黄体酮少女男性化致畸动物不恰当致畸动物不恰当 反应停惨案惊世界反应停惨案惊世界药政管理太软弱药政管理太软弱 严重药害事件不断严重药害事件不断历历史史教教训训切切莫莫忘忘记记 不谈上世纪后半叶的药害不谈上世纪后半叶的药害21世纪药害事件依然频频世纪药害事件依然频频盐酸苯丙醇胺（盐酸苯丙醇胺（PPA）中风）中风 罗非西布（万络）心梗罗非西布（万络）心梗西立伐他汀钠西立伐他汀钠 横纹肌溶解横纹肌溶解 那他株单抗那他株单抗 死人死人西沙必利西沙必利 心脏毒性心脏毒性 加替沙星加替沙星 血糖异常血糖异常曲格列酮曲格列酮 肝脏坏死肝脏

7、坏死 利巴韦林利巴韦林 溶血贫血溶血贫血阿洛司琼阿洛司琼 缺血性肠炎缺血性肠炎 阿昔洛韦阿昔洛韦 急性肾衰急性肾衰当当今今现现实实依依然然严严峻峻20072007年美国九大药品安全事件年美国九大药品安全事件多种抗抑郁药多种抗抑郁药 青少年服用自杀增加青少年服用自杀增加EPO 引起引起 心梗心梗 中风中风奥氮平奥氮平 引发引发 代谢障碍代谢障碍罗格列酮罗格列酮 产生产生 心脏疾病心脏疾病莫达菲尼莫达菲尼 产生产生 皮疹皮疹 超敏超敏艾塞那肽艾塞那肽 引发引发 胰腺炎胰腺炎泽马可泽马可 造成造成 心绞痛心绞痛奥马珠单抗奥马珠单抗 严重过敏严重过敏芬太尼透皮贴剂芬太尼透皮贴剂 过量死亡过量死亡中药严

8、重的毒副反应不能忽视中药严重的毒副反应不能忽视中药中药ADR报告中报告中 死亡人数占死亡人数占5%中草药注射剂过敏性休克死亡中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上例以上小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎含马兜铃酸的中药引起肾衰含马兜铃酸的中药引起肾衰双黄连注射剂过敏性休克死亡双黄连注射剂过敏性休克死亡鱼腥草注射液半年死亡鱼腥草注射液半年死亡20人人涉涉及及各各个个系系统统 各各种种制制剂剂 尤尤其其注注射射剂剂历历史史药药害害事事件件 原原因因种种种种有有 的的 不不 做做 安安 评评 就就 上上 临临 床床有有 的的 实实 验验 周周 期期 太太 短短有有 的的 观观 察察

9、 记记 录录 不不 详详 细细有有的的不不重重视视动动物物试试验验结结果果有有 的的 实实 验验 动动 物物 选选 择择 不不 当当现现代代药药害害事事件件问问题题不不同同主主 要要 是是 安安 评评 理理 念念 不不 对对仅仅 为为 申申 报报 新新 药药 而而 作作 安安 评评实实 验验 技技 术术 方方 法法 也也 有有 缺缺 陷陷研研究究人人员员社社会会责责任任性性需需加加强强药药 物物 全全 面面 监监 管管 强强 度度 不不 够够安安评评研研究究局局限限性性客客观观存存在在动动 物物 反反 应应 和和 人人 不不 完完 全全 相相 同同动动 物物 种种 属属 差差 异异 不不 可可

10、 避避 免免动动物物反反应应的的个个体体差差异异也也很很大大动动物物是是健健康康的的 人人 是是 病病 态态 的的安安评评研研究究的的局局限限性性动物的数量是有限的动物的数量是有限的 人群应用是大量的人群应用是大量的动物实验时间不长动物实验时间不长 人可能是终身应用人可能是终身应用动物多数是单一用药动物多数是单一用药 临床往往多药联用临床往往多药联用安评技术和方法还不够灵敏、准确安评技术和方法还不够灵敏、准确 人们的安评理念尚需提高人们的安评理念尚需提高 安安评评研研究究的的局局限限性性安安 评评 管管 理理 不不 断断 完完 善善安安 评评 队队 伍伍 不不 断断 壮壮 大大安安 评评 人人

11、 素素 质质 不不 断断 提提 高高安安 评评 技技 术术 不不 断断 更更 新新安安 评评 质质 量量 稳稳 步步 提提 高高三、我国安评现状和存在问题三、我国安评现状和存在问题现现状状离离ICH国际要求差距明显国际要求差距明显总体要求偏低总体要求偏低 对安全用药帮助不够对安全用药帮助不够强制实施强制实施 GLP力度不够力度不够安评监管不严安评监管不严 处罚依据不足处罚依据不足 安评理念理解不深不透安评理念理解不深不透无论是安评管、评、审人无论是安评管、评、审人往往是机械执行往往是机械执行“原则原则”有余有余灵活处置区别对待不足灵活处置区别对待不足问问题题哪里便宜哪里做哪里便宜哪里做 不去考

12、虑货比货不去考虑货比货60分和分和90分一样分一样 上了临床就算数上了临床就算数安评研究问题多安评研究问题多 重新回炉不稀奇重新回炉不稀奇供试品质量难保证供试品质量难保证 饲料垫料饮水差饲料垫料饮水差实验方案不严谨实验方案不严谨 剂量设计不科学剂量设计不科学问问题题检测指标常偏少检测指标常偏少 敏感指标多忽略敏感指标多忽略动物质差数量少动物质差数量少 给药周期尽量短给药周期尽量短给药途径图方便给药途径图方便 动态检测不注意动态检测不注意观察记录不规范观察记录不规范 不及时不及时 不准确不准确不全面不全面 不仔细不仔细 尤其是阳性症状尤其是阳性症状 问问题题病理报告简单粗糙病理报告简单粗糙 病检

13、组织器官偏少病检组织器官偏少无异常改变就完了无异常改变就完了 病理照片不提供病理照片不提供要分析动态变化要分析动态变化 前翻后对实在难找前翻后对实在难找原创一类化药原创一类化药 居然没有一点毒性居然没有一点毒性中毒靶器官更无法知道中毒靶器官更无法知道统计处理应用方法不准确统计处理应用方法不准确问问题题总结资料象化验报告总结资料象化验报告 没有科学分析没有科学分析 更无综合评价更无综合评价这样的安评总结报告这样的安评总结报告 对临床的参考价值多大对临床的参考价值多大天晓得天晓得 对病人的安全用药帮助多少对病人的安全用药帮助多少天知道天知道解决存在问题解决存在问题 只有严格实施只有严格实施GLP问

14、问题题国国 家家 法法 律律 明明 文文 规规 定定国国 际际 接接 轨轨 明明 确确 要要 求求提提 高高 学学 术术 水水 平平 需需 要要壮壮 大大 安安 评评 队队 伍伍 需需 要要进进 行行 国国 际际 交交 流流 需需 要要进进 入入 国国 际际 市市 场场 需需 要要四、我国实施四、我国实施GLP的思考的思考必要性必要性没有没有GLP时药害事件频频发生时药害事件频频发生实施实施GLP则药害事件明显减少则药害事件明显减少严重的药害事件几乎未再发生严重的药害事件几乎未再发生预预 测测 毒毒 性性 水水 平平 大大提高大大提高安安 评评 研研 究究 结结 果果 更加可靠更加可靠新新 药

15、药 进进 入入 临临 床床 安全放心安全放心新新 药药 安安 评评 研研 究究 质量提高质量提高事事实实通通 过过 论论 证证 的的G L P中中 心心3 1家家北北 京京6 上上 海海5 山山 东东4 四四 川川3广广东东 湖湖北北 辽辽宁宁 各各为为2浙浙江江 天天津津 云云南南 吉吉林林新新疆疆 山山西西 江江苏苏 各各为为1积积 极极 准准 备备 论论 证证 的的 有有 十十 几几 家家现现状状3 1家家 G L P中中 心心 的的 规规 模模：同同 时时 开开 展展 5个个 长长 毒毒 有有9 家家能能 同同 时时 开开 展展2-4个个 长长 毒毒 有有1 2家家 只只 能能 开开

16、展展1 个个 长长 毒毒 有有1 0家家2007年年全全国国创创新新药药安安评评122个个论论 证证 过过 的的GLP中中 心心 完完 成成110个个2007年年有有5个个中中心心未未承承担担一一个个长长毒毒有有 3家家 只只 承承 担担 了了 一一 个个 长长 毒毒根根 据据2 7个个 中中 心心 动动 物物 收收 容容 能能 力力能能 适适 应应 国国 内内 创创 新新 药药 安安 评评 需需 要要现现状状论论 证证 过过 的的G L P中中 心心硬硬 件件 基基 本本 建建 设设 可可 以以软软 件件 建建 设设 进进 步步 明明 显显仪仪 器器 设设 备备 新新 颖颖 先先 进进G L

17、 P意意 识识 提提 高高 明明 显显研研 究究 实实 施施 比比 较较 规规 范范安安 评评 质质 量量 明明 显显 提提 高高现现状状少少 数数 中心中心 规规 模模 太小太小硬件不达标硬件不达标 软件不完善软件不完善GLP意识差意识差 人才更缺乏人才更缺乏承接项目少承接项目少 安评质量差安评质量差吃饭成问题吃饭成问题 人心不稳定人心不稳定外企又进入外企又进入 竞争更激烈竞争更激烈问问题题 机构设置不合理机构设置不合理 仪器设备不到位仪器设备不到位 人员分工不明确人员分工不明确 各类培训实在少各类培训实在少 不经培训就上岗不经培训就上岗 FM GLP意识差意识差 QA检查走形式检查走形式

18、好好主义占多数好好主义占多数 SD不能负总责不能负总责 三历总是缺点啥三历总是缺点啥 具体实施具体实施GLPGLP问题多问题多问问题题动物饲养环境差动物饲养环境差 供试品质量无保证供试品质量无保证各种记录无复核各种记录无复核 记录修改自主行记录修改自主行仪器状态缺标识仪器状态缺标识 维修保养无依据维修保养无依据SOP涵盖面窄涵盖面窄 可操作性差可操作性差依从性差依从性差 太繁杂或太简单太繁杂或太简单方案机械照搬方案机械照搬 修改未作说明修改未作说明报告结果不明报告结果不明 毒性未做分析毒性未做分析安评质量不高安评质量不高 临床参考不大临床参考不大问问题题监监 督督 管管 理理“严严”字字 不不

19、 够够管管 理理 法法 规规 尚尚 需需 完完 善善部部 分分 评评 定定 标标 准准 有有 重重 复复少少 数数 条条 款款 欠欠 科科 学学 合合 理理检检查查队队伍伍执执法法观观念念需需强强化化评评 定定 标标 准准 认认 识识 需需 统统 一一不不能能一一松松都都OK 一一严严都都整整改改公公开开 公公正正 公公平平 未未真真正正到到位位问问题题宏观调控宏观调控GLP中心数量中心数量实行实行GLP中心动态管理中心动态管理建立专职专业建立专职专业GLP检查队伍检查队伍不断提高不断提高GLP认证评定标准认证评定标准强化日常强化日常 定期定期 有因检查制度有因检查制度制定制定GLP中心处罚制

20、度中心处罚制度全面实施全面实施GLP与注册挂钩与注册挂钩措措施施加强加强GLP意识法规培训意识法规培训尽快出版尽快出版GLP培训教材培训教材重点组织重点组织FM QA SD人员培训人员培训建立相关人员资质考核制度建立相关人员资质考核制度大力加强国际交流合作大力加强国际交流合作早日与早日与OECD实现数据互认实现数据互认使安评工作尽快和国际接轨使安评工作尽快和国际接轨早日参与国际市场竞争早日参与国际市场竞争措措施施人类健康需要新药人类健康需要新药新药需要全面评价新药需要全面评价安全评价则是核心安全评价则是核心安评必须实施安评必须实施GLPGLP就为安全用药就为安全用药新药评价不断发展新药评价不断发展GLP事业欣欣向荣事业欣欣向荣五、结语五、结语谢谢谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH